Sindrome di Bloom: cos'è, cause, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la sindrome di Bloom?

Sindrome di Bloom, chiamato anche Sindrome di Bloom-Torre-Macheikik o eritema teleangectasico congenito, è una rara genodermatosi caratterizzata da instabilità del genoma e predisposizione allo sviluppo di vari tipi di cancro. La sindrome di Bloom è causata da mutazioni in un gene BLM, che induce la formazione di una proteina DNA elicasi anormale. I segni più notevoli includono il fallimento della crescita prenatale, lieve immunodeficienza, eccessiva fotosensibilità con lesioni cutanee simili al lupus sul viso, diabete mellito di tipo 2 e ipogonadismo. L'aumento del rischio di neoplasie maligne nella sindrome di Bloom porta ad una riduzione dell'aspettativa di vita e ad un aumento delle lesioni patologiche nei pazienti.

segni e sintomi

Il segno clinico più consistente della sindrome di Bloom, osservato in tutte le fasi della vita, è la scarsa crescita, che colpisce altezza, peso e circonferenza cranica. Questo deficit di crescita inizia prima della nascita e il feto affetto è solitamente inferiore al normale per l'età gestazionale. Il peso medio alla nascita dei ragazzi malati è 1760 g (intervallo 900-3189 g) e per le ragazze - 1754 g (intervallo 700-2892 g). Tuttavia, le proporzioni del corpo sono normali. L'altezza media dei pazienti adulti di sesso maschile e femminile è rispettivamente di 149 cm (range 128-164 cm) e 138 cm (range 115-160 cm).

Sebbene l'aspetto delle persone con il disturbo vari e possa essere indistinguibile da persone sane della stessa età e statura, i neonati e gli adulti con sindrome di Bloom di solito hanno una testa e un viso nettamente stretti, ma sono di proporzioni normali corpo. Il grasso sottocutaneo assottigliato può far sporgere il naso e/o le orecchie. Nonostante la circonferenza della testa molto piccola, la maggior parte dei pazienti ha normali capacità intellettuali.

Maggiori dettagli sui sintomi sono scritti di seguito nella sezione "Storia e fisica"..

cause

La sindrome di Bloom è una rara malattia autosomica recessiva dell'instabilità cromosomica. Il disturbo è dovuto a mutazioni in un gene BLMsituato in 15q26.1. Gene BLM codifica per BLM elicasi, che forma un complesso con altre due proteine, DNA topoisomerasi IIIα e RMI. mutazioni genetiche BLM causare errori durante la replicazione del DNA e portare a più numerosi riarrangiamenti e rotture cromosomiche. A causa dell'alto grado di instabilità del genoma, le persone con sindrome di Bloom sono a maggior rischio di sviluppare neoplasie maligne.

Epidemiologia

La sindrome di Bloom è estremamente rara nella maggior parte delle popolazioni, con solo 281 pazienti nel registro della sindrome di Bloom a partire dal 2018. È stato più spesso descritto tra la popolazione ebraica ashkenazita. Rappresentano il 25% delle persone colpite in tutto il mondo (circa l'1% degli ebrei ashkenaziti porta la mutazione BLMAsh). Ci sono circa 170 casi segnalati negli Stati Uniti d'America. Il disturbo è più comune nei bambini i cui genitori sono consanguinei rispetto alla popolazione generale. C'è una leggera predominanza degli uomini.

Fisiopatologia

Gene BLM codifica per l'elicasi RecQ, RECQL3, altrimenti nota come proteina della sindrome di Bloom. Le elicasi svolgono DNA o RNA a doppio e multifilamento durante la replicazione e la trascrizione. In particolare, la famiglia delle elicasi RECQ agisce come custode del genoma, mantenendo la stabilità del DNA in risposta allo stress replicativo, trascrizionale e telomerico. Questa famiglia di elicasi è altamente conservata in tutte le specie; ci sono cinque elicasi RECQ-like (RECQL) nei mammiferi. Delle cinque elicasi RECQL, tre erano associate a malattie progeroidi e/o cancerogene nell'uomo. Questi includono la sindrome di Bloom, La sindrome di Werner e sindrome di Rothmund-Thomson con mutazioni in BLM, WRN e RECQL4 rispettivamente. Le elicasi RECQL mutate hanno effetti genomici dannosi a causa della disregolazione dello svolgimento del DNA. In particolare, nei pazienti con sindrome di Bloom, il tasso di scambi di cromatidi fratelli aumenta di dieci volte. Inoltre, la predominanza di rotture e riarrangiamenti cromosomici nella sindrome di Bloom enfatizza ulteriormente l'importante funzione delle elicasi RECQL nella regolazione del genoma.

istopatologia

L'istopatologia della sindrome di Bloom spesso imita lupus eritematoso. C'è un bordo vacuolare pronunciato con degenerazione della liquefazione basale, cancellazione delle creste reticolari e blocco dei follicoli. Un ispessimento della membrana basale può essere notato o meno. Nel derma c'è una moderata infiltrazione superficiale di linfociti, principalmente linfociti T. La dilatazione capillare è presente anche nel derma papillare. L'immunofluorescenza diretta mostra depositi di IgM non specifici lungo l'area della membrana basale della pelle interessata.

Diagnostica

- Storia e fisica.

Gli individui con sindrome di Bloom hanno un grave ritardo della crescita prenatale e postpartum, microcefalia e tratti caratteristici del viso (forma a carena, ipoplasia dell'osso zigomatico, nasi sporgenti e orecchie). Spesso sono presenti anche una voce acuta e l'assenza degli incisivi laterali superiori. I genitori di bambini con la sindrome di Bloom spesso cercano aiuto medico a causa della piccola statura del bambino con una dimensione corporea proporzionale. Pertanto, a questi bambini viene spesso erroneamente diagnosticato il nanismo.

Le caratteristiche della pelle includono la fotosensibilità e una caratteristica eruzione cutanea simile al lupus sugli zigomi. Lesioni eritematose causate dalle radiazioni UV possono verificarsi in modo simile in altre aree esposte alla luce solare, come gli avambracci e il dorso delle mani. Le teleangectasie e la poichilodermia si manifestano all'inizio del primo o del secondo anno di vita in risposta all'esposizione al sole. Piccoli ammassi di teleangectasie compaiono spesso all'interno dell'eruzione cutanea e della sclera degli occhi. Altri segni cutanei includono crepe nella bocca, macchie lattiginose e focolai di discromia ben definiti (ipo e iperpigmentazione).

Altre anomalie includono ipogonadismo, infertilità maschile, menopausa precoce nelle donne, ritardo mentale e non insulino-dipendenti diabete con un inizio in ritardo. I pazienti sono lievemente immunocompromessi, con conseguente media ricorrente otite media e infezioni sinopolmonari nell'infanzia. Ciò è dovuto a livelli ridotti di immunoglobuline plasmatiche, comprese IgA, IgM e talvolta IgG. Nell'infanzia a causa del vomito, diarrea e il reflusso gastroesofageo può essere grave disidratazione. L'aspirazione di reflusso può aumentare la morbilità polmonite e lo sviluppo di malattie polmonari croniche in questi pazienti. Insufficienza polmonare È la seconda causa di morte in questa popolazione.

I pazienti con sindrome di Bloom hanno un'elevata predisposizione a varie neoplasie maligne. Quasi il 50% dei pazienti con sindrome di Bloom verrà diagnosticato un cancro ad un certo punto della loro vita. Lo sviluppo del tumore avviene in media in età più precoce rispetto alla popolazione generale. I pazienti possono avere tumori primari multipli e indipendenti di vari tipi e sedi. L'età media alla diagnosi del cancro è di 23 anni e la morte di solito avviene prima dei 30 anni. leucemie (mieloide o linfoide) e linfomi non-Khodkin sono il tipo più comune di cancro nei primi due decenni di vita (età media 20 anni). I linfomi si verificano 150-300 volte più spesso che in una popolazione sana. Sfortunatamente, il 10% dei pazienti svilupperà una seconda neoplasia maligna. Questi possono includere cancro ai polmoni, tratto gastrointestinale (soprattutto cancro del colon-retto), seno, fegato, pelle (Carcinoma delle cellule basali e carcinoma a cellule squamose), osteosarcoma, retinoblastoma e tumori cerebrali. Le complicanze delle neoplasie maligne sono la principale causa di morte.

- Analisi.

In caso di sospetto clinico, la diagnosi di sindrome di Bloom è confermata dall'analisi citogenetica che mostra un aumento del numero di scambi di cromatidi fratelli o configurazioni quadriradiali nei linfociti, o fibroblasti. È inoltre possibile eseguire un'analisi mutazionale mirata. I test genetici e prenatali sono raccomandati per le popolazioni di portatori ad alto rischio.

Gli esami di laboratorio includono un esame emocromocitometrico completo con un conteggio differenziale dei linfociti normali bassi. Questi pazienti hanno spesso cellule T effettori di memoria più elevate ma cellule B di memoria inferiori. I livelli plasmatici di IgM, IgA e talvolta IgG sono ridotti.

Trattamento

Un approccio multidisciplinare è particolarmente importante nella gestione di questi pazienti. A causa della rarità di questa condizione e della sua complessità, non c'è consenso sulla gestione o sul trattamento. Durante il periodo neonatale, l'assunzione di liquidi deve essere rigorosamente controllata per prevenire la disidratazione pericolosa per la vita. L'integrazione del sondino gastrostomico può essere utile per prevenire la disidratazione e la malnutrizione, ma non sembra migliorare la crescita lineare. La somministrazione dell'ormone della crescita sembra essere inefficace nell'aumentare il tasso di crescita o la crescita di un adulto. Inoltre, può aumentare il rischio di sviluppare un tumore. Antibiotici appropriati sono usati per trattare le infezioni. La terapia sostitutiva con immunoglobuline può essere utilizzata in pazienti con immunodeficienza significativa. Per il trattamento del diabete mellito è necessaria la stretta supervisione di un endocrinologo.

Secondo uno studio, lo screening ematologico per le neoplasie maligne nei bambini dovrebbe essere evitato a causa della mancanza di benefici prognostici nella diagnosi precoce. Tuttavia, la rimozione chirurgica precoce dei carcinomi è vantaggiosa per gli adulti, quindi si consiglia di sottoporsi a screening annuali per i tumori della mammella, del collo dell'utero e del colon. A causa dell'elevato rischio di rottura cromosomica, l'esposizione alle radiazioni dovrebbe essere ridotta al minimo. Per lo screening e la diagnosi del cancro, la risonanza magnetica e gli ultrasuoni dovrebbero essere utilizzati al posto della tomografia computerizzata e della radiografia. A causa del rischio di aumento della tossicità, gli agenti chemioterapici possono richiedere un aggiustamento della dose. In particolare, è stato dimostrato che il 5-fluorouracile induce livelli più elevati di frammentazione del DNA. La radioterapia dovrebbe essere evitata. La radioterapia protonica ha dimostrato di essere un'alternativa più sicura alla radioterapia.

Previsione

Molti pazienti con sindrome di Bloom sopravvivono fino all'età adulta. L'età media della morte è di 26 anni, il più delle volte per complicazioni di una neoplasia maligna. La seconda causa di morte più comune è cronica malattie polmonari.

complicazioni

I pazienti spesso sviluppano grave depressione e tossicità del midollo osseo anche con dosi ridotte di chemioterapia e radiazioni. Di conseguenza, le neoplasie maligne sono molto difficili da trattare; sebbene la radioterapia protonica abbia avuto un certo successo. Tuttavia, anche i pazienti in remissione del cancro spesso muoiono per complicazioni causate da polmonite, malattie polmonari croniche, malattia del fegato o sepsi.