Apoptosi: cos'è, meccanismo, patologia anatomica, significato clinico

Cos'è l'apoptosi?

apoptosi È una morte geneticamente programmata, ATP-dipendente, mediata da enzimi, di cellule che non sono più necessarie o rappresentano una minaccia per il corpo. L'apoptosi si verifica quando il citoscheletro (dalle proteasi) e il DNA (dalle endonucleasi) vengono distrutti. Entrambi sono mediati da caspasi.

Patologia anatomica

Le cellule morenti subiscono un restringimento a causa della distruzione del citoscheletro cellulare, principalmente causata dalle caspasi. Le cellule diventano profondamente eosinofile. Una cellula si allontana dai suoi vicini con perdita di contatto tra le cellule. Il nucleo di una cellula morente diventa profondamente basofilo.

Un segno distintivo dell'apoptosi è la picnosi, in cui la cromatina nucleare si condensa per formare una o più masse scure sullo sfondo dell'involucro nucleare. Si verifica la dissoluzione della membrana nucleare e l'endonucleasi taglia il DNA in brevi frammenti, uniformemente distribuiti nelle dimensioni (carioressi). Questo citoplasma e nucleo condensati si scompongono quindi in frammenti chiamati corpi apoptotici, che si staccano dalla cellula come foglie che cadono dagli alberi. I macrofagi quindi rimuovono questi corpi apoptotici in un processo chiamato eferocitosi. La membrana cellulare rimane intatta senza infiammazione, contrariamente alla necrosi, in cui il gonfiore e l'infiammazione delle cellule sono comuni. Le cellule apoptotiche vengono rapidamente rimosse dai macrofagi, mentre nei tessuti circostanti non c'è praticamente infiammazione.

Patologia biochimica e genetica

Come descritto sopra, quando una cellula riceve segnali di stress da altre cellule, entra in gioco un percorso esterno.

- VIA TNF.

Il TNF-alfa è una citochina prodotta dai macrofagi ed è un importante mediatore esterno dell'apoptosi. Il fattore di necrosi tumorale (TNF-alfa) si lega al suo recettore TNFR1, che porta all'attivazione delle caspasi.

- Fas PERCORSO.

Il recettore Fas è una proteina transmembrana della famiglia del TNF che si lega al ligando Fas (FasL). Questa interazione tra il recettore Fas e Fas L determina l'attivazione della caspasi.

Ad esempio, l'apoptosi rimuove i linfociti T attivati ​​dopo che l'infezione è stata eliminata. Le cellule T producono il recettore FAS di superficie. La produzione di FAS aumenta durante l'infezione e, dopo pochi giorni, i linfociti T attivati ​​iniziano a produrre il ligando FAS. Il legame di FAS al ligando FAS sulla stessa cellula o su cellule diverse innesca l'apoptosi attraverso l'attivazione delle caspasi.

- Regolazione genetica dell'apoptosi mitocondriale e ruolo del citocromo C.

Quando una cellula è stressata dall'interno, entra in gioco il ruolo delle proteine ​​della famiglia Bcl-2, che regolano la permeabilità mitocondriale in risposta ai segnali apoptotici.

- Famiglia di geni Bcl-2.

Situati sul cromosoma 18, questi geni sono anti-apoptotici perché producono la proteina Bcl-2. Bcl-2 si lega e inibisce APAF-1, prevenendo così il rilascio del citocromo c dai mitocondri. Il citocromo c è presente tra le membrane interne ed esterne dei mitocondri. Una volta rilasciato, si lega all'APAF-1 e attiva la procaspasi 9.

- Gene soppressore TP53.

Questo gene codifica per una proteina che regola il ciclo cellulare e provoca la soppressione del tumore. Se il DNA è danneggiato, ad esempio, da radiazioni ionizzanti, agenti chemioterapici o ipossia, TP53 ferma la cellula nella fase G1 del ciclo cellulare e impedisce la proliferazione di cellule con DNA danneggiato e Recupero del DNA. Ma se il danno al DNA è troppo grande, promuoverà l'apoptosi attivando i geni dell'apoptosi BAX. I prodotti del gene BAX inattivano il gene antiapoptotico BCL 2.

meccanismi

In tutti i tessuti normali degli organismi multicellulari, la proliferazione cellulare e la morte cellulare sono bilanciate. Questa normale morte cellulare, vitale per il normale sviluppo e la salute delle cellule, è chiamata apoptosi e coinvolge i seguenti percorsi. Tutti i percorsi comportano l'attivazione delle caspasi come strumento finale.

- Via interna (via mitocondriale).

Si attiva quando una cellula è stressata dall'interno verso l'esterno da una varietà di fattori, come danni al DNA da raggi X o radiazioni UV; agenti chemioterapici; ipossia; accumulo di proteine ​​mal ripiegate all'interno della cellula, come, ad esempio, in Il morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson o malattia di Huntington; e altro ancora. Quando una cellula è esposta allo stress, il citocromo c fuoriesce dallo spazio intermembrana dei mitocondri nel citosol, che porta all'attivazione delle caspasi 9. I geni delle famiglie Bcl-2 e TP53 regolano questa via.

- Percorso esterno.

Questo percorso viene attivato quando una cellula riceve segnali di morte da un'altra cellula (s). La via estrinseca è associata a un recettore e i ligandi di altre cellule si legano a questi recettori di morte sulla superficie cellulare, determinando l'attivazione dell'apoptosi. Ciò include i seguenti recettori della superficie cellulare e i corrispondenti ligandi, che alla fine portano all'attivazione della caspasi 8:

• Recettore Fas (CD95) attivato da FasL (ligando Fas);
• TNFR attivato dalla citochina TNF.

- Via citotossica CD8 + mediata da cellule T.

Le cellule CD8 + T secernono perforine, che creano buchi nelle cellule bersaglio. Le cellule CD8 + T secernono quindi i granzimi, che entrano nelle cellule bersaglio attraverso questi fori e attivano le caspasi.

- Caspa.

Le caspasi sono un gruppo di enzimi proteasi. Sono i principali effettori della risposta apoptotica. Si dividono nelle seguenti 2 tipologie:

Iniziatore di caspasi.

Le caspasi dell'iniziatore sono 2,8.9.10,11,12 e le caspasi dell'effettore sono — queste sono caspasi 3,6,7. Le caspasi esistono nella cellula in una forma inattiva e richiedono la scissione proteolitica in una forma attiva.

Caspasi effettori.

Le caspasi iniziatrici attivate provocano l'attivazione delle caspasi effettrici. Queste caspasi effettrici attive causano la scissione di diverse proteine ​​nella cellula, con conseguente morte cellulare e, infine, fagocitosi e rimozione di detriti cellulari.

Di tutte le caspasi, la più frequentemente attivata è la caspasi 3, che catalizza la scissione delle proteine ​​cellulari di base e la condensazione della cromatina. La caspasi attiva anche gli enzimi DNasi che causano la frammentazione del DNA seguita dalla frammentazione internucleosomiale.

Correlazioni cliniche e patologiche

- Durante l'embriogenesi (per lo sviluppo normale).

La formazione delle dita durante l'embriogenesi nel feto avviene per apoptosi dei tessuti interdigitali.

Perdita di strutture mulleriane in un feto maschio sotto l'influenza del fattore inibitorio di Müller sintetizzato dalle cellule di Sertoli.

- Durante il ciclo mestruale.

Distacco del rivestimento interno dell'utero (endometrio) dopo l'astinenza da estrogeni e progesterone ciclo mestruale.

— apoptosi necessario per distruggere le cellule pericolose (per il benessere del corpo).

• Cellule infettate dal virus: le cellule T citotossiche uccidono le cellule infettate da virus per apoptosi.
• Cellule con danni al DNA: le cellule il cui DNA è danneggiato dall'esposizione alle radiazioni o dagli agenti chemioterapici sono ritardate nella fase G1 del ciclo cellulare per riprendersi dall'attivazione di p53. P53 è un gene oncosoppressore. La mutazione P53 sopprime l'apoptosi, che porta alla sopravvivenza di cellule anormali e allo sviluppo di carcinomi.
• Cellule T autoreattive: Le cellule T autoreattive nel timo vengono uccise dall'apoptosi.

- L'apoptosi è essenziale per un sistema immunitario sano.

L'apoptosi è essenziale per lo sviluppo e il mantenimento di un sistema immunitario sano. Quando i linfociti B e T si formano per la prima volta, vengono testati per vedere se rispondono a uno qualsiasi dei componenti del corpo. Le cellule che rispondono muoiono a causa dell'apoptosi. Se queste cellule non vengono rimosse, le cellule autoreattive possono entrare nel corpo, attaccando i tessuti e causando condizioni autoimmuni.

L'apoptosi è necessaria per spegnere il sistema immunitario dopo che l'agente eziologico della malattia è stato eliminato dal corpo; ad esempio, la rimozione di cellule infiammatorie acute come i neutrofili dai siti di guarigione.

Inoltre, la distruzione dei linfociti B e T corticosteroidi avviene per apoptosi.

- Rimozione di proteine ​​mal ripiegate.

Ciò avviene attraverso l'apoptosi; per esempio, amiloide, proteine ​​nelle malattie legate ai prioni.

Significato clinico

Un'apoptosi insufficiente o eccessiva può avere gravi conseguenze cliniche, come le seguenti:

- Formazione del tumore.

Una diminuzione dell'apoptosi porta ad un aumento della sopravvivenza cellulare, che porta allo sviluppo del cancro.

1. In linfoma follicolare avviene la traslocazione genica BCL 2 dal cromosoma 18 al cromosoma 14. Questo porta a un'eccessiva trascrizione di livelli elevati BCL 2, che provoca un'eccessiva inibizione di APAF-1 e quindi l'inattivazione delle caspasi e l'apoptosi, portando al linfoma follicolare.
2. Una mutazione o delezione dei geni p53 aumenta notevolmente le possibilità di sviluppare un tumore poiché le cellule con DNA danneggiato continuano a dividersi in modo incontrollabile. Sostanze chimiche, radiazioni e virus possono danneggiare P53. I pazienti con sindrome di Li-Fraumeni hanno solo una copia funzionale di p53, quindi hanno maggiori probabilità di sviluppare un tumore nella prima età adulta.

— Malattie autoimmuni.

La diminuzione dell'apoptosi delle cellule immunitarie autoreattive può portare allo sviluppo di Malattie autoimmuni, come artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico (LES), sindrome linfoproliferativa autoimmune e altri.

- Malattie neurodegenerative.

La morte cellulare è anche implicata in molti disturbi neurodegenerativi. Sia la necrosi che l'apoptosi si verificano nelle malattie neurologiche acute come la sindrome ischemica acuta. Nelle malattie neurodegenerative croniche, la morte delle cellule neuronali dovuta principalmente all'apoptosi è associata a malattie come morbo di Parkinson, Il morbo di Alzheimer e malattia di Huntington.

- Infarto miocardico.

La necrosi è stata a lungo considerata l'unica causa infarto miocardicoma studi recenti hanno dimostrato che l'apoptosi si verifica anche principalmente durante la fase di riperfusione dopo infarto acuto, portando ad un ulteriore danno miocardico.