Sindrome carcinoide: che cos'è, segni, trattamento, prognosi

Cos'è la sindrome carcinoide?

Sindrome carcinoide si riferisce a un gruppo di sintomi causati dal rilascio sistemico di vari tipi di fattori umorali, come come polipeptidi, ammine biogene e prostaglandine, principalmente da cellule neuroendocrine ben differenziate tumori. In precedenza, i tumori neuroendocrini ben differenziati erano noti come tumori carcinoidi. I tumori neuroendocrini originano da cellule enterocromaffini che sono onnipresenti nel nostro corpo. È stato riferito che solo il 10% circa dei tumori neuroendocrini provoca la sindrome carcinoide.

segni e sintomi

La sindrome carcinoide si verifica in circa il 10% dei tumori carcinoidi e si verifica quando le sostanze vasoattive dei tumori entrano nella circolazione sistemica, evitando la distruzione da parte del fegato. Se il tumore primitivo proviene dal tratto gastrointestinale (da cui il rilascio di serotonina nella circolazione portale epatica), sindrome carcinoide di solito non si verifica finché la malattia non si è sviluppata abbastanza da sopprimere la capacità del fegato di metabolizzare la serotonina rilasciata.

• Arrossamento: il segno clinico più importante è l'arrossamento della pelle, di solito della testa e della parte superiore del torace.
• Diarrea: Può essere associato a crampi addominali. Questo sintomo è associato all'azione della serotonina, dell'istamina e della gastrina.
• Dolore addominale: nasce da epatomegalia, ostruzione dell'intestino tenue o mancanza di ossigeno nell'intestino tenue.
• Broncospasmo, che può essere causato da istamina o serotonina, colpisce circa il 15% dei pazienti con sindrome carcinoide ed è spesso accompagnato da arrossamento della pelle, starnuti e fiato corto.
• Cardiopatia carcinoide: dal 19% al 60% dei pazienti con sindrome carcinoide sviluppa cardiopatia carcinoide. La serotonina provoca la fibrosi delle valvole cardiache destre, in particolare la valvola tricuspide.

cause

La sindrome carcinoide è più comunemente causata da tumori neuroendocrini dell'intestino medio che metastatizzano al fegato. Anche i tumori neuroendocrini del colon anteriore e posteriore raramente causano la sindrome carcinoide. I tumori neuroendocrini si verificano più spesso nel tratto gastrointestinale (circa il 70%) e quindi nel tratto respiratorio (circa il 25%). I tumori neuroendocrini si verificano raramente in altre aree come le ovaie, i testicoli e i reni.

Epidemiologia

I tumori neuroendocrini sono tumori relativamente rari. Come accennato in precedenza, solo il 10% circa dei tumori neuroendocrini provoca la sindrome carcinoide. SEER (il Programma di sorveglianza, epidemiologia e risultati del National Cancer Institute è la fonte di informazioni epidemiologiche su incidenza e sopravvivenza del cancro negli Stati Uniti), l'incidenza dei tumori neuroendocrini nella zona non pancreatica, aggiustata per età, è di 4,7 per 100 000. L'incidenza dei tumori neuroendocrini è in aumento. L'incidenza di tumori neuroendocrini, compresi quelli non pancreatici e pancreas, aumentato da 1,09 a 5,25 per 100.000 tra il 1973 e il 2004 (secondo SEER). Questo aumento della morbilità negli ultimi decenni è probabilmente dovuto ad un aumento del numero di studi endoscopici e radiografici. L'incidenza dipende dal sesso e dalla razza. Dati recenti mostrano che l'incidenza dei tumori neuroendocrini è maggiore negli uomini di colore rispetto agli europei (6,46 contro 4,6 per 100.000). Il rapporto tra l'incidenza dei tumori negli uomini e nelle donne è quasi lo stesso, negli uomini è leggermente più alto. L'età media alla diagnosi dei tumori neuroendocrini va dai 55 ai 60 anni.

Fisiopatologia

La fisiopatologia della sindrome carcinoide si basa sul fatto che ammine e peptidi biologicamente attivi entrano nella circolazione sistemica e sfuggono al metabolismo di primo passaggio nel fegato. Di solito, questi prodotti biologicamente attivi vengono inattivati ​​nel fegato. Tuttavia, nei casi di tumori neuroendocrini con metastasi epatiche, questi prodotti biologicamente attivi entrano direttamente nella circolazione sistemica o non vengono inattivati ​​a causa della disfunzione epatica.

Meno comunemente, la sindrome carcinoide può verificarsi senza metastasi epatiche in condizioni come un tumore intestinale primitivo con diffusione metastasi nei linfonodi retroperitoneali, tumore ovarico o carcinoide bronchiale, che rilasciano ammine bioattive direttamente nel sistema sistemico flusso sanguigno.

I tumori neuroendocrini secernono circa 40 tipi di ammine e peptidi biologicamente attivi. I più comuni sono serotonina, istamina, tachichinine, callicreina e prostaglandine. La maggior parte delle manifestazioni cliniche sono associate alla serotonina, che è un prodotto finale del metabolismo del triptofano.

Di solito solo l'1% del triptofano viene convertito in serotonina. Tuttavia, nel caso dei tumori neuroendocrini, fino al 70% del triptofano viene metabolizzato a serotonina. La serotonina subisce reazioni ossidative che portano alla formazione di acido 5-idrossiindoleacetico (5-HIAA) tramite aldeide deidrogenasi, che viene poi escreto nelle urine.

La serotonina provoca un aumento delle capacità motorie e un'eccessiva secrezione del tratto gastrointestinale, che porta alla diarrea. Poiché la maggior parte del triptofano è diretta alla via della serotonina dai tumori neuroendocrini, ciò porta a una carenza di triptofano, necessaria per la sintesi della niacina. Quindi, la carenza di niacina si traduce in pellagra, che si manifesta con la triade dermatite, demenza e diarrea. Le prostaglandine sono anche coinvolte nell'aumento della motilità intestinale e nella secrezione di liquidi nel tratto gastrointestinale, causando diarrea.

I tumori carcinoidi dell'intestino anteriore e dei polmoni mancano dell'enzima aromatico L-aminoacido decarbossilasi, che metabolizza il 5-idrossitriptofano in serotonina. Pertanto, i tumori carcinoidi dei polmoni e dell'intestino anteriore non producono serotonina. D'altra parte, i tumori neuroendocrini dell'intestino posteriore di solito non producono ormoni bioattivi.

I tumori carcinoidi polmonari producono principalmente istamina, che può causare rossore e prurito atipici. Anche le tachichinine (sostanza p, neurochinina A, neuropeptide k) sono responsabili dell'eritema per la loro azione vasodilatatrice.

Diagnostica

Per un certo grado di sospetto clinico, il test iniziale più utile è determinazione del livello di acido 5-idrossiindoleacetico, prodotto finale del metabolismo della serotonina, in urina quotidiana. I pazienti con sindrome carcinoide in genere espellono più di 25 mg di 5-HIAA al giorno.

- Studi di visualizzazione.

Per la localizzazione sia delle lesioni primarie che delle metastasi, il metodo di imaging iniziale è l'octreoscan, dove l'etichetta gli analoghi della somatostatina indio-111 (octreotide) sono utilizzati nella scintigrafia per rilevare i tumori che esprimono recettori somatostatina. Il tasso di rilevamento mediano con octreoscan è di circa l'89%, in contrasto con altre tecniche di imaging come la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica, con un tasso di rilevamento di circa l'80%. Gli analoghi della somatostatina marcati con gallio-68 come 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) eseguiti su uno scanner PET/TC sono superiori all'octreoscan convenzionale.

In genere, le scansioni TC mostrano cambiamenti aracnoidei / simili a granchi nel mesentere a causa della fibrosi causata dal rilascio di serotonina. La PET/TC con 18F-FDG, che misura l'aumento del metabolismo del glucosio, può anche aiutare a localizzare le lesioni carcinoidi oa valutare le metastasi. La cromogranina A e la serotonina piastrinica sono elevate.

L'ecocardiogramma transtoracico mostra ispessimento valvolare e ridotta mobilità valvolare. La risonanza magnetica cardiaca è utile per mostrare l'anatomia e la funzione dei ventricoli.

- Localizzazione del tumore.

La localizzazione del tumore può essere estremamente complessa. La deglutizione del bario e il successivo esame dell'intestino possono talvolta mostrare gonfiore. Recentemente, la videoendoscopia con capsula è stata utilizzata per localizzare il tumore. La laparotomia è spesso il modo definitivo per localizzare il tumore. L'octreoscan è un'altra forma di localizzazione del tumore. L'indio-111 viene iniettato in una vena dove i tumori assorbono il radionuclide indio-111 e diventano visibili sullo scanner. Solo i tumori assorbono la sostanza somatostatina indio-111, che rende efficace la scansione.

Trattamento

Esistono vari trattamenti per la sindrome carcinoide, che comprendono gli analoghi della somatostatina, la terapia terapeutica mirata a fegato, rimozione chirurgica nelle prime fasi dei tumori neuroendocrini di basso grado e chemioterapia per il trattamento di tumori neuroendocrini scarsamente differenziati o refrattari sindrome carcinoide.

La chirurgia svolge un ruolo fondamentale nel trattamento della sindrome carcinoide con o senza metastasi. Se possibile, considerare sempre la resezione chirurgica del tumore primitivo e delle metastasi linfonodali ed epatiche per ridurre il carico tumorale.

- Gestione medica.

Per il trattamento medico sono disponibili due analoghi della somatostatina: octreotide e lanreotide. La somatostatina è un peptide amminoacidico che è un ormone inibitorio sintetizzato dalle cellule paracrine presenti in tutto il tratto gastrointestinale. Inibisce il rilascio della maggior parte degli ormoni endocrini dal tratto gastrointestinale. Circa l'80% dei tumori neuroendocrini ha recettori per la somatostatina. L'uso di un analogo della somatostatina inibisce il rilascio di ammine biogene, con conseguente controllo di sintomi come vampate di calore e diarrea.

L'octreotide è disponibile come iniezione sottocutanea a breve durata d'azione, nonché come deposito per iniezione intramuscolare (Sandostatin® LAR), che può essere somministrato mensilmente. I pazienti devono iniziare con 20-30 mg IM ogni quattro settimane e potrebbe essere necessario aumentare gradualmente la dose. L'octreotide a breve durata d'azione può essere utilizzato in pazienti con sintomi gravi o refrattari.

Il lanreotide è un farmaco a lunga durata d'azione (somatulina di deposito) che viene somministrato a una dose da 60 a 120 mg ogni quattro settimane. Ha la stessa potenza dell'octreotide.

Entrambi gli analoghi della somatostatina forniscono sollievo dai sintomi nel 50-70% dei pazienti e risposte biochimiche nel 40-60% dei pazienti. Molti studi hanno dimostrato che l'octreotide e il lanreotide inibiscono anche la proliferazione delle cellule tumorali.

Gli effetti collaterali più comuni associati agli analoghi della somatostatina sono nausea, gonfiore e steatorrea causata da malassorbimento pancreatico. Gli integratori di enzimi pancreatici di solito aiutano ad alleviare i sintomi avversi. A causa della diminuzione delle capacità motorie e della contrazione cistifellea a causa dell'effetto inibitorio della somatostatina, i pazienti sono a rischio di sviluppare sedimenti biliari e calcoli biliari.

- Chirurgia.

Nei pazienti con tumori neuroendocrini dei bronchi con sindrome carcinoide diagnosticata in fase precoce, la resezione chirurgica del tumore porta alla completa guarigione della sindrome carcinoide. Nei pazienti con metastasi epatiche resecabili chirurgicamente, resezione chirurgica o epatectomia parziale, i sintomi migliorano. È stato riportato che in pazienti con grave massa tumorale e malattia ampiamente metastatica chirurgia citoriduttiva palliativa o chirurgia per rimuovere il tumore migliora i sintomi, la morbilità e mortalità. La colecistectomia selettiva può anche essere suggerita durante l'intervento chirurgico per prevenire la formazione depositi delle vie biliari e formazione di calcoli biliari, che possono verificarsi con la terapia analogica somatostatina. La resezione endoscopica dei tumori neuroendocrini precoci dello stomaco e del retto (meno di 1 cm) può portare al completo recupero dalla sindrome carcinoide.

Nei pazienti con tumori cardiaci neuroendocrini con grave insufficienza tricuspidale, la sostituzione della valvola tricuspide può ridurre la mortalità.

Un paziente che non è un candidato per un intervento chirurgico ma ha una maggiore massa tumorale, specialmente con metastasi epatiche, transarteriose chemioembolizzazione.

- Sintomi refrattari.

Le seguenti opzioni terapeutiche sono disponibili per un paziente con sintomi refrattari:

1. Dosi aggiuntive di octreotide a breve durata d'azione o dosi deposito più frequenti di octreotide o lanreotide (ogni tre settimane anziché ogni quattro settimane).
2. Telotristat: un inibitore orale della triptofano idrossilasi recentemente approvato per il trattamento della sindrome carcinoide, per l'uso in combinazione con analoghi della somatostatina per controllare la diarrea. È prescritto in una dose di 250 mg 3 volte al giorno durante i pasti.
3. Interferone: l'interferone alfa può essere utilizzato in un paziente che non risponde a un analogo della somatostatina. L'interferone agisce bloccando il ciclo cellulare nelle cellule tumorali, stimolando le cellule T e inibendo l'angiogenesi delle cellule tumorali, con conseguente necrosi tumorale.
4. Antidiarroici come loperamide, lomotil, colestiramina (soprattutto per coloro che hanno subito un intervento chirurgico all'intestino).
5. Terapia sistemica. La chemioterapia citotossica più comune utilizzata per la sindrome carcinoide è everolimus, che è un inibitore di mTOR. È stato dimostrato che Everolimus migliora i sintomi aumentando la clearance del 5-HIAA, ma gli studi non hanno mostrato alcun miglioramento nella sopravvivenza libera da malattia.
6. Terapia con radioligando con recettori peptidici per la somministrazione di radiazioni mirate a tumori che esprimono il recettore della somatostatina.

- Prevenzione e trattamento della crisi carcinoide.

Crisi carcinoide: I pazienti con sindrome carcinoide possono manifestare una grave instabilità emodinamica a causa di gravi attacchi acuti di iperemia persistente con broncospasmo e ipotensione. I fattori che possono scatenare una crisi carcinoide sono sedativi, anestetici, catecolamine, interventi chirurgici e necrosi tumorale. Ciò è dovuto al rilascio improvviso della quantità schiacciante di composti vasoattivi.

In tutti i pazienti con metastasi, devono essere determinati i livelli urinari giornalieri di 5-HIAA. Con un aumento, l'octreotide deve essere prescritto a scopo profilattico. Nei pazienti con tumori funzionanti o con metastasi epatiche, è obbligatoria la somministrazione preoperatoria di octreotide da 300 a 500 μg IM/per prevenire la crisi carcinoide. Potrebbe essere necessario un dosaggio aggiuntivo durante l'intervento chirurgico. Dovrebbero essere evitati gli agenti adrenergici per il controllo della pressione sanguigna, che possono avere un effetto paradossale.

Se si verifica una crisi carcinoide, l'octreotide 500-1000 mcg per via endovenosa deve essere somministrato in bolo seguito da un'infusione continua alla dose di 50-200 mcg/ora. In caso di ipotensione intraoperatoria dovrebbero essere evitati calcio e catecolamine, in quanto compromettono il rilascio dei mediatori dal tumore.

- Raccomandazioni ecocardiografiche.

Pazienti con un aumento significativo (più di cinque volte il limite superiore del normale) di serotonina sierica / 5-HIAA nelle urine, segni e sintomi di cardiopatia carcinoide, o se è previsto un intervento chirurgico maggiore, dovrebbe essere eseguito ecocardiogramma.

Previsione

La prognosi varia da paziente a paziente. Si va dal 95% di sopravvivenza a 5 anni per la malattia localizzata all'80% di sopravvivenza a 5 anni per i pazienti con metastasi epatiche. Il tempo di sopravvivenza mediano dall'inizio del trattamento con octreotide è aumentato a circa 12 anni.