Sindrome di Klinefelter: che cos'è, segni, trattamento, prognosi

Cos'è la sindrome di Klinefelter?

La sindrome di Klinefelter (SK) è una malattia che si verifica negli uomini quando hanno un cromosoma X in più. Alcuni uomini con il disturbo non hanno segni o sintomi evidenti, mentre altri possono avere vari gradi di deterioramento cognitivo, sociale, comportamentale e cognitivo. Anche gli adulti con la sindrome di Klinefelter possono avere una malattia primaria ipogonadismo (diminuzione della produzione di testosterone), testicoli piccoli e/o ritenuti (criptorchidismo), seno ingrossato (ginecomastia), crescita elevata e/o incapacità di avere figli (infertilità), nonché un'apertura anormale del pene (ipospadia) e pene piccolo (micropene). La sindrome di Klinefelter non è una malattia ereditaria, ma di solito si verifica come un evento accidentale durante la formazione cellule riproduttive (ovuli e sperma), che porta alla presenza in ogni cellula di una copia aggiuntiva del cromosoma X (47, XXY). Il trattamento per la condizione si basa sui segni e sui sintomi presenti in ciascun paziente. L'aspettativa di vita è generalmente normale e molte persone con la malattia hanno una vita normale. C'è pochissimo rischio di sviluppo 

tumore al seno e altre condizioni, come una condizione infiammatoria cronica chiamata lupus eritematoso sistemico.

In alcuni casi, ogni cellula ha più di un cromosoma X (ad esempio, 48, XXXY o 49, XXXXY). Queste condizioni, spesso definite "varianti della sindrome di Klinefelter", sono solitamente associate a condizioni più gravi problemi (ritardo mentale, problemi scheletrici e compromissione della coordinazione) rispetto alla classica sindrome di Klinefelter (47, XX).

segni e sintomi

I segni principali sono l'infertilità e testicoli piccoli e mal funzionanti (testicoli). I sintomi sono spesso sottili e molti malati non sono consapevoli della sindrome. A volte i sintomi sono più gravi (vedi. Foto) e possono includere diminuzione del tono muscolare, maggiore altezza, scarsa coordinazione, meno peli sul corpo, crescita del seno e minor interesse per il sesso. Spesso questi sintomi si notano solo durante la pubertà.

È stato stimato che il 60% dei bambini con la sindrome di Klinefelter finisce con un aborto spontaneo.

La presenza o l'assenza di sintomi visibili in un uomo con la sindrome di Klinefelter dipende da molti fattori, incluso quanto il testosterone è prodotto dal suo corpo, sia esso a mosaico (con le cellule XY e XXY) e la sua età quando questa condizione viene diagnosticata e viene trattato. Alcune persone hanno un rischio leggermente maggiore di sviluppare il cancro al seno, un raro tumore extragonadico delle cellule germinali, malattie polmonari, vene varicose e osteoporosicosì come alcuni Malattie autoimmuni, come lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide e sindrome di Sjogren.

Alcuni pazienti con sindrome di Klinefelter hanno più di un cromosoma X in più in ogni cellula (ad esempio, 48, XXXY o 49, XXXXY). In questi casi, noti come "varianti della sindrome di Klinefelter", i segni e i sintomi possono essere più gravi e possono includere:

• disabilità intellettuale;
• caratteristiche facciali distintive;
• anomalie scheletriche;
• scarso coordinamento;
• gravi problemi di linguaggio;
• problemi comportamentali;
• difetti cardiaci;
• problemi dentali.

Cause e fattori di rischio

La sindrome di Klinefelter non è ereditaria. I maschi hanno un cromosoma X in più a causa di un errore di non disgiunzione che si verifica casualmente durante la divisione dei cromosomi sessuali in un uovo o in uno spermatozoo.

Il cariotipo più comune della sindrome di Klinefelter è 47, XXY (più del 90%). Sono stati descritti cariotipi a mosaico come 46, XY / 47, XXY e altre aneuploidie come 48, XXXY e 49, XXXXY. L'acquisizione di un cromosoma X aggiuntivo è accidentale ed è solitamente associata a non disgiunzione meiotica o non disgiunzione postzigotica. La gravità complessiva del fenotipo sembra essere correlata con la quantità di materiale aggiuntivo del cromosoma X presente.

Epidemiologia

La sindrome di Klinefelter è la forma più comune di aneuploidia che si verifica quando una persona ha un numero anomalo di cromosomi in una cellula. La prevalenza stimata della malattia è compresa tra 1:500 e 1:1000 negli uomini. Il cariotipo 47 non viene sempre riconosciuto fino all'età adulta e può essere diagnosticato in seguito. Tuttavia, il riconoscimento e la diagnosi di un disturbo di solito avviene dopo che uno o più degli elementi elencati di seguito sono diventati oggetto di attenzione clinica.

• Per diagnosi prenatale o per anomalie genitali osservate alla nascita in un bambino con ipotensione.
• Avere un adolescente con difficoltà di apprendimento o comportamentali.
• Un adolescente valutato come alto, testicoli piccoli o pubertà incompleta.
• Negli uomini adulti sottoposti a screening per l'infertilità (il 3% di tutti gli uomini sottoposti a screening per l'infertilità ha la sindrome).

Tuttavia, fino a due terzi dei casi di sindrome di Klinefelter (KS) possono non essere rilevati. Studi comparativi mostrano che la malattia può essere più comune in condizioni di aumento dell'età dei genitori, errori, legate all'ambiente, nella meiosi I o una diminuzione dell'aborto selettivo nei casi diagnosticati prenatale. Anche la sottodiagnosi è probabilmente dovuta a un fenotipo variabile, con solo segni minori riscontrati in molti casi. Si stima che circa un quarto delle persone con il disturbo non mostri segni diagnostici all'anamnesi o all'esame. Con l'aumento dell'uso dei test prenatali non invasivi (NIPT), si prevede che la frequenza della diagnosi prenatale sarà aumenterà, consentendo agli operatori sanitari che si prendono cura dei bambini di diagnosticare precocemente fasi.

Fisiopatologia

I meccanismi molecolari alla base dell'insufficienza testicolare primaria e l'eterogeneità fenotipica delle caratteristiche fisiche e neurocognitive nella SC sono poco conosciuti. Sono in corso ricerche per determinare gli effetti del polimorfismo genetico, dell'inattivazione distorta dell'X, dell'origine parentale del cromosoma X in più e del dosaggio genico.

Il materiale extra del cromosoma X è responsabile della ialinizzazione testicolare e della fibrosi che portano all'insufficienza gonadica primaria, che spesso si sviluppa durante l'adolescenza e l'adolescenza. Se c'è una disfunzione precoce, il neonato affetto svilupperà microfalli, ipospadia, criptorchidismo e testicoli insolitamente piccoli. Successivamente, lo sviluppo di ipogonadismo porta a pubertà incompleta e ginecomastia. L'ipogonadismo e l'infertilità prolungati sono tipici.

Dose genica aggiuntiva SHOX nella regione pseudo-autosomica del cromosoma X porta ad una crescita elevata, arti lunghi e una diminuzione del rapporto tra i segmenti superiore e inferiore.

La fisiopatologia delle differenze neuropsicologiche osservate in KS è poco conosciuta.

Chiudi Disturbi

Sindrome di Kalman (Callman) è una rara malattia ereditaria che colpisce principalmente, ma non esclusivamente, gli uomini. Le caratteristiche principali della sindrome di Kallman sia negli uomini che nelle donne sono la mancanza di pubertà e la perdita completa o parziale dell'olfatto. La mancanza di pubertà si riflette squilibrio ormonalecausato dal fallimento di una parte del cervello nota come ipotalamo. I pazienti con sindrome di Kalman mostrano segni di piccoli genitali, gonadi sterili che non possono produrre cellule germinali (ipogonadismo) e perdita dell'olfatto (anosmia). L'interruzione della produzione di ormoni, così come di sperma e ovuli, causa pubertà ritardata, crescita e infertilità.

Diagnostica

La diagnosi di KS si basa solitamente sul cariotipo prenatale o postnatale e sull'analisi del microchip cromosomico. Il test prenatale non invasivo (NIPT) per il DNA extracellulare può rilevare le anomalie dei cromosomi sessuali. I valori predittivi positivi pubblicati per il rilevamento della sindrome di Klinefelter con NIPT sono del 67%. Ulteriori test prenatali o postpartum sono suggeriti per confermare qualsiasi caso sospetto.

Una valutazione iniziale del Regno Unito può includere test per ipogonadismo o infertilità. In KS, le gonadotropine sono solitamente elevate in presenza di ialinizzazione testicolare e fibrosi, sebbene ciò possa svilupparsi durante l'adolescenza. Il rilevamento di ipogonadismo ipergonadotropo indica un'insufficienza gonadica primaria. Sali di livello ormone che stimola i follicoli (FSH) di solito predomina sui livelli di ormone luteinizzante (LH), sebbene entrambi siano al di sopra della norma. Le concentrazioni di testosterone sono generalmente basse o al di sotto della norma sia negli adolescenti che negli adulti. Una minoranza di bambini può avere bassi livelli di inibina B ed elevati livelli di ormone anti-Mülleriano (AMH), che indica una disfunzione delle cellule di Sertoli, ma non è chiaro se l'identificazione di queste differenze sia un predittore di future gonadi fallimento.

Trattamento

La diagnosi precoce della sindrome di Klinefelter (spesso in utero) consente una valutazione dello sviluppo precoce e interventi per assistere lo sviluppo neuropsicologico. Ritardi nel linguaggio e nelle abilità motorie sono presenti nel 50-75% dei casi; pertanto, si raccomandano misure proattive per identificare e risolvere questi ritardi. I ritardi del linguaggio che non vengono risolti possono limitare l'espressione di sé, influenzare la tolleranza alla frustrazione e contribuire a problemi comportamentali. L'ipotensione con ipermobilità, piedi piatti e deformità in varo può influenzare lo sviluppo motorio, compresa la scrittura a mano e la cura personale; pertanto possono essere necessarie fisioterapia, terapia occupazionale e terapie adattive come plantari ortopedici.

Il trattamento supplementare con testosterone sotto la supervisione di un endocrinologo pediatrico può prevenire alcune delle manifestazioni fisiche del "fenotipo classico della sindrome di Klinefelter". L'ipogonadismo nella sindrome di Klinefelter può iniziare presto nel feto e svolge un ruolo nel sottosviluppo genitale. criptorchidismo, una diminuzione del numero di cellule germinali, una piccola dimensione dei testicoli e una "mini-pubertà" opaca in infanzia. Alcuni medici danno testosterone extra durante i primi mesi di vita per il trattamento micropenesebbene dati retrospettivi limitati suggeriscano possibili benefici cognitivi e comportamentali; sono in corso studi prospettici. Se presente criptorchidismo o ernia inguinale, il bambino deve essere indirizzato a un urologo pediatrico.

Durante l'adolescenza, la maggior parte dei ragazzi con KS progredisce normalmente alla pubertà e il testosterone endogeno di solito mantiene la virilizzazione con l'allargamento e lo sviluppo del pene peli pubici. Tuttavia, queste persone potrebbero non avere tanti peli sul viso o sul corpo come previsto. Il testosterone supplementare può aiutare a ridurre al minimo la ginecomastia, che spesso si sviluppa durante l'adolescenza. Altri trattamenti per la ginecomastia sono inefficaci (inibitori dell'aromatasi) e hanno dati pubblicati limitati con la sindrome di Klinefelter (tamoxifene), o sono invasivi (chirurgia) e sono a rischio ricaduta. Per acquisire una conoscenza adeguata di questi problemi, costruire rapporti e delineare piani per il futuro osservazione e trattamento, i genitori del ragazzo dovrebbero consultare un endocrinologo pediatrico durante i rapporti sessuali maturazione. L'età alla quale iniziare la terapia sostitutiva con androgeni non è standard e dovrebbe essere individualizzata. Può iniziare durante l'inizio della pubertà o ritardare fino alla comparsa della pubertà. chiara evidenza di ipogonadismo, che può essere la tarda adolescenza o la prima età adulta età. Le raccomandazioni per la terapia ormonale sostitutiva per gli uomini con ipogonadismo sono disponibili da un endocrinologo.

Tecnologie riproduttive avanzate come l'aspirazione microchirurgica dello sperma dell'epididimo (micro-TESE) ha dimostrato di avere successo e ha permesso a quasi la metà degli uomini con KS che erano ritenuti sterili di avere figlio biologico. Piccole sacche di tessuto gonadico che produce sperma possono essere identificate, rimosse e quindi iniettate mediante iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi nell'ovulo per la fecondazione.

A lungo termine, gli uomini con la sindrome di Klinefelter hanno maggiori probabilità di sviluppare disturbi associati a insulino-resistenza, come diabete di tipo 2, dislipidemia ed epatosi grassa (malattia del fegato grasso non alcolica), così come la malattia vascolare periferica e la malattia tromboembolica. Si raccomanda un esame approfondito e misure preventive aggressive. Anche la densità minerale ossea può essere compromessa, il che è probabilmente associato all'ipogonadismo, quindi è importante prestare attenzione alla salute delle ossa. Diversi studi hanno documentato una maggiore incidenza di malattie autoimmuni. Infine, aumenta il rischio di alcune neoplasie maligne. Questi includono il cancro al seno, i tumori delle cellule germinali extragonadici e linfoma non Hodgkin. Sebbene l'incidenza complessiva sia ancora molto bassa e non sia richiesto uno screening di routine, è necessario indagare sui sintomi sospetti.

Previsione

I neonati con la forma 47, XXY di Klinefelter differiscono poco dai bambini sani. I risultati di uno studio su bambini XXY senza mosaico di età inferiore a 2 anni hanno dimostrato che la maggior parte dei bambini XXY aveva genitali esterni e tratti del viso normali con altezza e peso all'interno norme.

I ragazzi con cariotipo 47,XXY possono incontrare difficoltà di apprendimento, varie frustrazioni e, in alcuni casi, gravi difficoltà emotive o comportamentali durante l'adolescenza. Tuttavia, la maggior parte di loro, entrando nell'età adulta, lotta per la completa indipendenza dalle proprie famiglie. Alcuni si sono diplomati e hanno un tenore di vita normale. La sindrome di Klinefelter non influisce sull'aspettativa di vita.