Sindrome di Kallman: che cos'è, sintomi, trattamento, prognosi

Cos'è la sindrome di Kallman?

Sindrome di Kallman (sindrome di Kalman, SK) è una forma congenita di ipogonadismo ipogonadotropo (HH), che si manifesta con iposmia (diminuzione dell'olfatto) o anosmia (perdita completa dell'olfatto). Questa diminuzione della funzione gonadica è dovuta a un fallimento nella differenziazione o migrazione dei neuroni che sorgono embriologicamente nella mucosa olfattiva, trasferito all'ipotalamo, agendo come neuroni dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRG). La carenza dell'ormone GnRH porta ad una diminuzione del livello di steroidi sessuali, che porta a una pubertà insufficiente e all'assenza di caratteristiche sessuali secondarie. La diagnosi tipica è quando la pubertà di un bambino è in ritardo. La malattia, descritta per la prima volta nel 1944, è una rara malattia genetica pediatrica che colpisce circa 1 persona su 48.000. Il trattamento comprende la terapia ormonale sostitutiva per tutta la vita. Tuttavia, il trattamento per i neonati di sesso maschile può includere una terapia ormonale precoce o un intervento chirurgico per correggere i testicoli ritenuti (

criptorchidismo). Sfortunatamente, questi pazienti hanno un rischio maggiore di sviluppare osteoporosi a causa della ridotta produzione di ormoni sessuali e spesso vengono prescritti integratori vitamina D e bifosfonati.

La sindrome di Kallman, come altre condizioni di ipogonadismo ipogonadotropo (HH), è caratterizzata da caratteristiche riproduttive focalizzate sulla pubertà insufficiente durante la pubertà periodo. Questi segni possono includere uno sviluppo testicolare insufficiente a causa del volume testicolare negli uomini e l'incapacità di iniziare le mestruazioni (amenorrea) tra le donne. Le caratteristiche sessuali secondarie mal definite possono includere la mancanza di peli pubici e seni sottosviluppati. micropene può essere presente anche in una piccola percentuale di maschi, mentre il criptorchidismo può essere presente alla nascita. Tutti questi tratti sono associati a bassi livelli di ormone luteinizzante (LH) e ormone che stimola i follicoli (FSH), che, di conseguenza, porta a un basso livello di testosterone negli uomini e di estrogeni e progesterone nelle donne.

Oltre ai deficit riproduttivi caratteristici dell'ipogonadismo ipogonadotropo, ci saranno anche sono presenti altri segni non riproduttivi, che spesso sono difetti dell'embriologia origine. La sindrome di Kallman è definita da un'ulteriore manifestazione di anosmia o iposmia. Circa il 60% dei pazienti con deficit di GnRH ha una compromissione del senso dell'olfatto e può essere identificato come affetto da KS. palatoschisi e labbroSono frequenti anche l'ipodonzia, le mani o i piedi lesi e l'agenesia renale unilaterale. Possono essere presenti anche disturbi cerebrali, inclusi disturbi uditivi centrali, movimenti speculari della mano (sincinesi) e atassia. Sono stati osservati anche daltonismo e difetti del vetro.

segni e sintomi

La maggior parte dei casi viene diagnosticata durante la pubertà a causa della mancanza di pubertà, ma è anche possibile sospetta sindrome di Kalman nell'infanzia negli uomini con criptorchidismo, micropene o correlati non riproduttivi segni. I principali segni clinici sono l'assenza di una pubertà spontanea completa e la compromissione parziale o completa dell'olfatto (anosmia) in entrambi i sessi. I maschi adulti non trattati hanno tipicamente una diminuzione della densità ossea e della massa muscolare, diminuzione del volume testicolare (<4 ml), disfunzione erettile, diminuzione della libido e infertilità. Le donne adulte non trattate quasi sempre sperimentano la primaria amenorrea con assenza, sviluppo del seno debole o normale. Le manifestazioni rare comprendono l'agenesia renale unilaterale (a volte bilaterale e fatale alla nascita), ipoacusia, labbro leporino o palatoschisi, sincinesi bimanuale, agenesia dei denti, persistenza dopo infanzia.

Cause e fattori di rischio

Infatti, la sindrome di Kalman è il risultato di un difetto nei neuroni ipotalamici GnRH o della loro differenziazione e migrazione nell'ipotalamo durante lo sviluppo embrionale. La causa di questa condizione è ereditaria, ma può essere il risultato di molte diverse mutazioni genetiche. È stato riportato che mutazioni in circa 40 geni diversi sono associate all'ipogonadismo ipogonadotropo (HH), inclusa la sindrome di Kalman, e hanno poche variazioni nei tratti secondari. I difetti più comuni associati alla CK sono nei geni ANOS1 e FGFR1, ma circa il 35-45% dei casi non è spiegato da anomalie genetiche attualmente identificate. I test genetici clinici possono essere utilizzati per identificare geni specifici coinvolti in un singolo paziente.

Di particolare interesse è il gene BACIO1, che codifica per la molecola di segnalazione kisspeptina. Kisspeptin è un potente iniziatore della produzione di gonadoliberina (GnRH) nell'ipotalamo e la sua produzione è nota per essere influenzata da fattori ambientali.

Epidemiologia

Uno studio sulla sindrome di Kallman in Finlandia ha stimato l'incidenza di KS in quel paese a 1 su 48.000. La condizione è ereditaria e ha un'eredità recessiva legata all'X, che porta ad un aumento della sua prevalenza negli uomini. Questa malattia colpisce circa 1 uomo su 30.000 e 1 donna su 125.000.

Fisiopatologia

Il gene KISS1 / Kiss1, che codifica per l'ormone kisspeptin, è un noto regolatore dell'ormone riproduttivo che agisce specificamente a monte del GnRH. Gli studi dimostrano che in alcuni casi di pazienti con HH hanno delezioni e mutazioni puntiformi in KISS1R. La rete neurale kisspeptin si trova rispettivamente nei nuclei preottico e infundibolare dell'ipotalamo. Questo elegante circuito neurale regola la pubertà umana e le funzioni riproduttive segnalando la secrezione di GnRH, controllando successivamente FSH e LH. Il nervo nullo (nervo 0, nervo terminale) è descritto in letteratura come una struttura neuroanatomica innocua, associato alla gonadoliberina e potenzialmente coinvolto nella regolazione delle funzioni e del comportamento riproduttivi persona. Forse gli assoni GnRH nulli del nervo non solo svolgono un ruolo critico nello sviluppo e nella differenziazione ipotalamo-ipofisi-surrene, ma può anche innescare risposte endocrinologiche concettualmente disturbanti indipendentemente o insieme al circuito neurale di kisspeptin.

Diagnostica

L'anamnesi e i test genetici spesso rivelano molte delle caratteristiche riproduttive sottostanti dell'ipogonadismo ipogonadotropo (HH). descritto sopra, insieme a caratteristiche non riproduttive che aiutano a differenziare le forme di HH, come la sindrome di Kallman con una caratteristica carenza odore.

Trattamento

Le forme standard di trattamento includono la terapia ormonale sostitutiva, che di solito è adattata alle esigenze cliniche dei pazienti. Di norma, dopo la diagnosi in entrambi i sessi, il trattamento mira a stimolare la pubertà e mantenere normali livelli ormonali. Successivamente, potrebbe essere necessario un trattamento per stimolare la fertilità al fine di ottenere una gravidanza.

Negli uomini, la pubertà di solito inizia con la terapia con testosterone e attualmente sono disponibili vari preparati di testosterone per questo scopo. I trattamenti più comunemente usati includono iniezioni di testosterone somministrate per via intramuscolare ogni 2 o 3 settimane a seconda della specifica iniezione) o preparati topici di testosterone (cerotti, gel, liquidi, ecc.) eccetera.). Dopo l'inizio della pubertà, la terapia con testosterone viene continuata per mantenere le caratteristiche sessuali secondarie e per normalizzare i livelli biochimici di testosterone nel sangue. Quando si desidera la fertilità, la terapia con gonadotropine (HCG e menopausa umana gonadotropina [hMG] o FSH ricombinante [rFSH]) per stimolare la crescita testicolare e avviare la produzione di sperma (spermatogenesi). Di solito, lo sperma si trova raramente nell'analisi dello sperma fino a quando il volume del testicolo non raggiunge almeno 8 ml. La maggior parte degli individui con deficit isolato dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) senza una storia di criptorchidismo testicoli), la funzione spermatica è solitamente normale e il concepimento può avvenire anche con un numero relativamente basso sperma.

Nelle donne, la terapia con estrogeni e progestinici viene utilizzata per indurre i caratteri sessuali secondari, mentre la terapia le gonadotropine o la gonadoliberina pulsatile possono essere utilizzate per stimolare la produzione di uova mature (follicologenesi). Se non si è verificata una gravidanza spontanea nonostante la normale follicologenesi, può essere presa in considerazione la possibilità di fecondazione in vitro, mentre il livello di concepimento è di circa il 30% per ovulatorio ciclo.

Oltre al trattamento ipogonadismoOccorre prestare attenzione al possibile deterioramento della salute delle ossa che potrebbe derivare da periodi di bassa circolazione degli ormoni sessuali. A seconda dell'anamnesi (tempo della pubertà, durata dell'ipogonadismo e altri fattori di rischio per l'osteoporosi (ad esempio, eccesso di glucocorticoidi, fumo) e la misurazione della densità minerale ossea, dovrebbe essere preso in considerazione un trattamento specifico per la perdita ossea. masse.

Infine, è davvero importante ricordare che dal ~ 10-15% dei pazienti di sesso maschile ha subito un cambiamento ipogonadismo, i pazienti con deficit isolato di GnRH dovrebbero essere valutati in sequenza per dimostrare reversibilità dello Stato. I segni che indicano la reversibilità includono: un aumento del volume testicolare nonostante la terapia con testosterone e una normalizzazione dei livelli di testosterone senza un'adeguata sostituzione ormonale.

Previsione

La stessa sindrome di Kallman non è associata a una ridotta aspettativa di vita, ma a un possibile collegamento con cardiopatia, osteoporosi e la diminuzione della fertilità può influenzare separatamente la salute e l'aspettativa di vita del paziente.

complicazioni

In un piccolo gruppo di pazienti con sindrome di Kallman, sono stati riportati vari difetti cardiaci congeniti insieme all'osteoporosi. È anche possibile una malformazione delle ossa, che si riscontra alla nascita, ad esempio, palatoschisi. La pelle secca è anche una potenziale complicazione di condizioni ipogonadiche come la sindrome di Kalman. L'insufficienza della corteccia surrenale si verifica anche nell'infanzia o nella fanciullezza.