אנמיה של פנקוני: מה זה גורם, סימפטומים, טיפול

מהי אנמיה של פנקוני?

אנמיה של פנקוני (abbr. AF) האם מחלה גנטית נדירה בקטגוריה של תסמונות כשל מוח עצבי תורשתיות. מחצית מהחולים מאובחנים לפני גיל 10, וכ -10% מהמחלה מאובחנים כבר בבגרותם.

מטופלים מושפעים סובלים ממומים מולדים כגון קומה קצרה, אגודל לא תקין ו / או רדיאלי עצמות, פיגמנטציה של העור, ראש קטן, עיניים קטנות, מבנים לא תקינים של הכליות וחריגות של הלב ו שֶׁלֶד.

ההפרעה קשורה לעיתים קרובות במחסור פרוגרסיבי בכל ייצור מח העצם של תאי הדם - אריתרוציטים, לויקוציטים וטסיות. לאנשים מושפעים יש סיכון מוגבר לפתח סרטן של התאים היוצרים דם במח העצם, הנקרא לוקמיה מיאלואידית חריפה (AML), או גידולים בראש, בצוואר, בעור, במערכת העיכול או באברי המין דרכים.

אנמיה של פנקוני מופיעה באופן שווה אצל גברים ונשים, ובכל הקבוצות האתניות. בדרך כלל היא עוברת בתורשה כהפרעה גנטית אוטוזומלית רצסיבית, אך דווח גם על ירושה מקושרת X.

ישנם מספר תת -סוגים של AF, שהם תוצאה של תורשה של שתי מוטציות גנטיות בכל אחד לפחות מ -18 גנים שונים. לרוב תת הסוגים יש סימפטומים וסימנים אופייניים. אנמיה של פנקוני אינה זהה לתסמונת פנקוני, הפרעת כליות נדירה.

סימנים וסימפטומים

התסמינים של אנמיה פנקוני משתנים מאדם לאדם. התסמינים שזוהו כוללים מגוון הפרעות פיזיות, אי ספיקת מח עצם וסיכון מוגבר לפתח גידולים ממאירים. הפרעות פיזיות בדרך כלל מתבטאות בילדות המוקדמת, אך לעיתים רחוקות נעשות אבחנות בבגרותן. בעיות בייצור הדם מתפתחות לרוב בין הגילאים 6-8.

ברוב המקרים, מח העצם המושפע מתרחש ברוב החולים, אם כי ההתקדמות וגיל ההתחלה שונים. חולים החיים בבגרות יכולים לפתח סרטן ראש וצוואר, סרטן גינקולוגי ו / או מערכת העיכול. בגיל הרבה יותר מוקדם מהאוכלוסייה הכללית, בלי קשר אם היו לה בעיות דם מוקדמות או לא.

- הפרעות פיזיות.

לפחות 60% מהאנשים עם AF נולדים עם לפחות חריגה פיזית אחת. החריגה יכולה לכלול כל אחד מהבאים:

• נמוך קומה;
• חריגות אגודל ויד: אצבעות נוספות, עיוות או היעדר אגודלים, או אחת מהעצמות באמה לא שלמה או חסרה;
• חריגות בשלד הירכיים, עמוד השדרה או הצלעות;
• בעיות בכליות מבניות;
• פיגמנטציה של העור;
• ראש קטן;
• עיניים קטנות, צלובות או רחבות;
• משקל לידה נמוך;
• בעיות במערכת העיכול;
• איברי רבייה קטנים אצל גברים;
• פגמים ברקמות המפרידות בין תאי הלב.

אנשים עם אֲנֵמִי עשוי לחוות:

• עייפות;
• צורך מוגבר בשינה;
• חוּלשָׁה;
• סְחַרחוֹרֶת;
• נִרגָנוּת;
• כאבי ראש;
• צבע עור חיוור;
• נשימה מאומצת;
• תסמיני לב.

ייתכנו חבלות מוגזמות לאחר טראומה מינימלית ודימום ספונטני מהריריות, במיוחד החניכיים והאף.

- אי ספיקת מוח העצם.

מח עצם הוא חומר ספוגי המצוי במרכז העצמות הארוכות של הגוף. מח העצם מייצר תאים מיוחדים (תאי גזע המטופויאטיים) הגדלים פנימה בסופו של דבר מתפתחים לאריתרוציטים (תאי דם אדומים), לויקוציטים (תאי דם לבנים) וכן טסיות דם. תאים נכנסים למחזור הדם כדי לנסוע בכל הגוף כדי לבצע את תפקידם הספציפי. תאי דם אדומים נושאים חמצן לגוף, תאי דם לבנים עוזרים להילחם בזיהומים, וטסיות דם מאפשרות לגוף ליצור קרישי דם, לעצור את הדימום.

אי ספיקת מח עצם מתקדמת מופיעה בדרך כלל עד גיל 10 ומלווה בדרך כלל בספירות טסיות נמוכות או בכמות נמוכה של תאי דם לבנים. עד גיל 40-50, השכיחות המשוערת של אי ספיקת מוח עצם כאירוע החמור הראשון היא מעל 50%.

אלה שנפגעים מפתחים רמות נמוכות של כל האלמנטים הסלולריים במח העצם - תאי דם אדומים ולבנים וטסיות הדם, מה שעלול להוביל לדברים הבאים:

• רמה נמוכה של כדוריות דם אדומות במחזור - אֲנֶמִיָה;
• ספירת לויקוציטים נמוכה - לוקופניה;
• רמה נמוכה של נויטרופילים (סוג של כדוריות דם לבנות) - נויטרופניה;
• ספירת טסיות נמוכה - טרומבוציטופניה;

- סיכון מוגבר לפתח גידולים ממאירים.

לאנשים עם AF יש סיכון גבוה יותר לפתח סוגים מסוימים של סרטן, כולל לוקמיה מיאלואידית חריפה וגידולים מוצקים ספציפיים, בהשוואה לכלל האוכלוסייה.

לאנשים מושפעים יש סיכון גבוה במיוחד לפתח סרטן המשפיע על אזור הראש והצוואר, מערכת העיכול, הוושט או אזורים גינקולוגיים. רוב אלה הם סוג ספציפי של סרטן המכונה קרצינומה של תאי קשקש. חולי AF שבהם אי ספיקת מח עצם מטופלת בהורמונים גבריים (הנקראים "אנדרוגנים") נמצאים בסיכון מוגבר להתפתחות סרטן הכבד.

בכ -30 אחוז מהמקרים הקשורים לסרטן, התפתחות של גידול ממאיר קודמת לאבחון AF.

גורמים לאנמיה של פאנקוני

כרומוזומים בתאים של אנשים הסובלים מאנמיה של פאנקוני אינם מסוגלים לתקן נזקים חומצה deoxyribonucleic (DNA) ובכך להרוס בקלות ולסדר מחדש (חוסר יציבות כרומוזומים). DNA הוא נושא הקוד הגנטי, ופגיעה ב- DNA היא תופעה יומיומית שכיחה. עבור רוב האנשים, נזק ל- DNA מתוקן. עם זאת, אצל אנשים עם AF, שברים והתאמות מתרחשים בתדירות גבוהה יותר, וגופם איטי או אינו מסוגל לתקן נזקים.

מוטציות של לפחות 18 גנים עלולות לגרום ל- AF. החלבונים המקודדים על ידי גנים אלה פועלים יחד במסלול משותף הנקרא על ידי FAאשר נכנס לפעולה כאשר מתרחש נזק ל- DNA. מסלול ה- FA מפנה חלבונים ספציפיים לאתר הפגיעה כך ש- DNA יוכל לתקן את עצמו ולהמשיך להעתיק אותו (לשכפל). שמונה חלבונים יוצרים קומפלקס המכונה מתחם הליבה של FA, המפעיל שני גנים ליצירת חלבונים הנקראים FANCD2 ו FANCI. הפעלת שני החלבונים הללו מביאה חלבוני תיקון DNA לאזור הנזק ל- DNA.

80-90% ממקרי המחלה מתרחשים עקב מוטציות באחד משלושת הגנים, FANCA, FANCC ו FANCG. גנים אלה מספקים הוראות להשגת מרכיבי מכלול גרעין ה- FA. מוטציות בכל אחד מהגנים הרבים הקשורים למכלול ה- FA העיקרי יהפכו את המתחם לקוי ומתפקד כל מסלול ה- FA. הפרעה במסלול זה מובילה להצטברות של נזקי DNA שיכולים לגרום למוות תאים לא תקין או לצמיחה לא תקינה. מוות תאים מוביל לירידה במספר תאי הדם והפרעות גופניות הקשורות לאנמיה של פנקוני. גידול תאים בלתי מבוקר יכול להוביל להתפתחות לוקמיה מיאלואידית חריפה או סרטן אחר.

רוב מקרי ה- AF עוברים בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי. הפרעות גנטיות רצסיביות מתרחשות כאשר אדם יורש שני עותקים של גן לא תקין לאותה תכונה, אחד מכל הורה. אם אדם יורש גן אחד נורמלי וגן אחד למחלה, האדם יישא את המחלה אך בדרך כלל לא יראה סימפטומים. הסיכון לשני הורים נשאים אשר שניהם מעבירים את הגן שהשתנה ומדביקים את התינוק הוא 25% בכל הריון. הסיכון להרות ילד שהוא נשאי כהורה הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים היא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

סביר יותר להורים שהם קרובי משפחה קרובים (אח ואחות) מאשר לא קשורים הורים בעלי אותו גן חריג, מה שמגדיל את הסיכון ללדת ילדים עם גנטיקה רצסיבית הפרעה.

מוטציות בגנים הבאים גורמות גם ל- AF והן עוברות בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 ו UBE2T.

גֵן FANCB ממוקם בכרומוזום X וגורם לפחות מ -1% מכלל מקרי ה- AF. הגן הזה עובר בירושה כתכונה רצסיבית מקושרת X.

הפרעות גנטיות קשורות ל- X הן מצבים הנגרמים על ידי גן לא תקין בכרומוזום ה- X ומופיעים בעיקר אצל גברים. נשים עם גן שונה באחד מכרומוזומי ה- X שלהן הן נשאי ההפרעה. נשים נשאיות בדרך כלל לא מראות סימפטומים מכיוון שלנשים יש שני כרומוזומי X ורק אחת נושאת את הגן שהשתנה. לגברים יש כרומוזום X אחד, שעובר בירושה מאמם, ואם גבר יורש כרומוזום X המכיל את הגן שהשתנה, הוא יפתח את המחלה. לנשים עם הפרעה הקשורה ל- X יש 25% סיכוי ללדת בת נשאה דומה בכל הריון, 25% סיכוי ללדת בת שאינה נשאית, 25% סיכוי ללדת בן שנפגע מהמחלה ו -25% סיכוי ללדת ללא פגיעה בֵּן. אם אדם בעל הפרעה מקושרת X מסוגל להתרבות, הוא יעביר את הגן שהשתנה לכל בנותיו שיהיו נשאות. גבר אינו יכול להעביר את הגן הצמוד X שלו לבניו, שכן גברים תמיד מעבירים את כרומוזום ה- Y שלהם במקום כרומוזום ה- X שלהם לצאצאים זכרים.

מוטציות גנטיות RAD51 לגרום ל- AF אוטוזומלי דומיננטי. הפרעות גנטיות דומיננטיות מתרחשות כאשר יש צורך רק בעותק אחד של גן לא תקין כדי לגרום להפרעה ספציפית. הגן החריג יכול לעבור בירושה משני ההורים, או שהוא יכול להיות תוצאה של מוטציה חדשה (שינוי גנים) באדם המושפע. הסיכון להעביר את הגן החריג מההורה הפגוע לצאצאים הוא 50% לכל הריון. הסיכון זהה לגברים ולנשים. עד כה, כל החולים עם AF עקב מוטציה גנטית RAD51 יש ספונטני (דה נובו) מוטציה גנטית המתרחשת בביצית או בזרע. במצבים כאלה ההפרעה אינה עוברת בירושה מההורים.

אוכלוסיות מושפעות

השכיחות המשוערת של אנמיה של פאנקוני היא כ -1 מכל 136,000 לידות. המחלה שכיחה יותר בקרב יהודים אשכנזים, רומאים בספרד ודרום אפריקאים שחורים.

אבחון

האבחנה של AF מבוססת על הערכה קלינית מדוקדקת, היסטוריה מפורטת של המטופל, זיהוי מאפיינים אופייניים ובדיקות מיוחדות שונות.

הבדיקה הסופית ל- AF היא כיום בדיקת קרע הכרומוזומים: חלק מתאי הדם של המטופל מטופלים במבחנה בעזרת חומר כימי שחובר DNA. תאים רגילים מסוגלים לתקן את רוב הנזקים ואינם מושפעים קשות, ואילו עם מחלה, התאים מראים הרס כרומוזום ניכר. שני כימיקלים משמשים בדרך כלל לבדיקה זו: DEB (diepoxybutane) ו- MMC (mitomycin C). בדיקות אלו ניתנות לביצוע טרום לידתי על תאים מהוילי הכוריוני או ממי השפיר.

ניתן לבצע בדיקות דם כדי לקבוע את רמות תאי הדם האדומים והלבנים וטסיות הדם. בדיקת רנטגן יכולה לחשוף את נוכחותם והיקפם של מומים בשלד וחריגות מבניות פנימיות.

מקרים רבים של אנמיה של פאנקוני אינם מאובחנים כלל או אינם מאובחנים בזמן. יש לחשוד ב- AF ולבדוק את נוכחותו של כל ילד שנולד עם החריגות באגודל וביד שתוארו קודם לכן. כל מי שמפתח אנמיה אפלסטית בכל גיל צריך לעבור בדיקת AF, גם אם אין פגמים אחרים. כל מטופל המתפתח בגיל צעיר קרצינומה של תאי קשקש של הראש והצוואר, מערכת העיכול יש לבדוק אם מערכת גינקולוגית או עם או בלי שימוש בטבק או אלכוהול AF. חולי AF רבים אינם מראים חריגות אחרות. יש לבצע בדיקת AF לפני שבוחנים השתלת תאי גזע לאנמיה אפלסטית או טיפול בסרטן מכיוון שפרוטוקולי כימותרפיה והקרנות סטנדרטיים עלולים להיות רעילים לחולים עם מַחֲלָה.

בדיקות גנטיות מולקולריות זמינות לכל 18 הגנים הקשורים ל- AF. בדיקות השלמה בדרך כלל נעשות תחילה כדי לקבוע איזה גן מוטה. לאחר מכן תוכל לנתח את רצף הגן המתאים כדי לקבוע את המוטציה הספציפית בגן זה. אם לא זוהתה מוטציה, ניתוח מחיקת / שכפול גנים זמין קלינית.

ניתוח מוטציות ממוקד זמין עבור מוטציה יהודית אשכנזית נפוצה FANCC.

- מחקר קליני.

כדי לקבוע את היקף המחלה אצל אדם המאובחן עם AF, מומלץ לבצע את הבדיקות הבאות, במידת הצורך:

• בדיקת אולטרסאונד של הכליות ודרכי השתן.
• בדיקת שמיעה רשמית.
• הערכת התפתחות (חשובה במיוחד לפעוטות ולתלמידי בית ספר).
• פנייה לרופא עיניים, אף אוזן גרון, אנדוקרינולוג, מנתח יד, רופא נשים (כפי שצוין), גסטרואנטרולוג, אורולוג, רופא עור, מנתח אף אוזן גרון, יועץ גנטי.
• הערכה של המטולוג, כולל ספירת דם מלאה, המוגלובין עוברי ושאיפת מח עצם למורפולוגיה של תאים ומחקרי כרומוזומים (ציטוגנטיקה), כמו גם ביופסיה לקביעת התאיות.
• הקלדת HLA של אנשים, אחים והורים לשקול השתלת תאי גזע המטופויטית.
• הקלדת דם מלאה.
• כימיה בדם (הערכת מצב הכבד, הכליות, בלוטת התריס, השומנים והברזל).

טיפול באנמיה בפנקוני

הטיפול באנמיה של פאנקוני מתמקד בסימפטומים הספציפיים שכל אדם חווה. הטיפול עשוי לדרוש מאמצים מתואמים של צוות מומחים. רופאי ילדים, מנתחים, קרדיולוגים, מומחים בכליות (נפרולוגים), אורולוגים, גסטרואנטרולוגים, מומחים המעריכים ומטפלים בבעיות שמיעה (אודיולוגים ורופאים אף אוזן גרון), מומחי עיניים ואנשי מקצוע בתחום הבריאות עשויים להזדקק לתכנון טיפול שיטתי ומקיף. קורבן.

המלצות הטיפול הוסכמו בכנס קונצנזוס 2014 ( https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• מתן אנדרוגנים (הורמון גברי): אנדרוגנים משפרים את ספירת הדם בכ -50% מהאנשים עם AF. התגובה המוקדמת ביותר היא בכדוריות הדם האדומות, כאשר עלייה בהמוגלובין מתרחשת בדרך כלל במהלך החודש -חודשיים הראשונים של הטיפול. התגובות לספירת התאים הלבנים ולספירת הטסיות משתנות. תגובות הטסיות בדרך כלל אינן שלמות וייתכן שלא ניתן להבחין בהן לאחר מספר חודשי טיפול. השיפור הוא בדרך כלל הגדול ביותר עבור ספירת תאי הדם האדומים. עמידות לטיפול יכולה להתפתח עם הזמן.
• גורמי גדילה המטופויאטיים: גורם מגרה מושבה גרנולוציטים (G-CSF) עשוי לשפר את ספירת הנויטרופילים אצל אנשים מסוימים. משמש בדרך כלל רק לתמיכה במחלות ביניים.
• השתלת תאי גזע המטופויטית (HSCT): הטיפול הטיפולי היחיד לביטויים המטולוגיים של AF. ניתן להשיג תאי גזע של תורמים ממח עצם, דם היקפי או דם טבורי.
• טיפול בסרטן: הטיפול בנאופלזמות ממאירות מאתגר בשל הרעילות המוגברת הקשורה לכימותרפיה והקרנות באנמיה של פנקוני. יש לנקוט משנה זהירות במרכזים בעלי ניסיון בטיפול בחולי AF.

ייתכן שיהיה צורך בניתוח כדי לתקן מומים בשלד כגון אגודלים ו עצמות האמה, מומים בלב והפרעות במערכת העיכול כגון פיסטולה קנה -טרח -ושט או אטרזיה בוושט ואנאלי אטרסיה.

כימיקלים מסוימים יכולים להגביר את הסיכון לחריגות כרומוזומליות אצל אנשים עם AF ויש להימנע מהם בכל הזדמנות אפשרית. כימיקלים אלה כוללים עשן טבק, פורמלדהיד, קוטלי עשבים וממסים אורגניים כגון בנזין או מדלל צבע.

ייעוץ גנטי מומלץ לאנשים מושפעים ומשפחותיהם.