מחלת מקארדל: מה זה גורם, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי מחלת מקארדל?

מחלת מקארדל (גליקוגנוזה מסוג V) היא ההפרעה השכיחה ביותר של חילוף החומרים של פחמימות שרירי השלד ואחת המיופטיות הגנטיות הנפוצות ביותר (שכיחות ~ 1: 100,000). תוארו חמישה עשר סוגים שונים של גליקוגנוזה הנובעים מפגמים בסינתזת ופירוק הגליקוגן, בעיקר בשרירים ובכבד, אם כי רקמות אחרות עלולות להיפגע.

גליקוגנוזה מסוג V נגרמת על ידי מחסור באנזים גליקוגן פוספורילאז (מיופוספורליאז) בשרירים. למרות שתסמינים בדרך כלל מתחילים בעשר השנים הראשונות לחיים, הגיל באבחון יכול להשתנות במידה ניכרת. התסמינים האופייניים למחלת מקארדל הם אי סבילות לפעילות גופנית, מיאלגיה (כאבי שרירים), נוקשות שרירים והתכווצויות, עייפות מהירה, כמו גם היפרקמיה ומיוגלובינוריה (כלומר שתן בורדו בשל הימצאותו של מיוגלובין, חלבון הנמצא בלב ו שרירים). תסמינים אלה נגרמים בדרך כלל כתוצאה מפעילות אירובית איזומטרית או מתמשכת.

כיום אין תרופה למחלת מקארדל. כדי להתמודד עם המחלה, נותני שירותי הבריאות מציעים לקורבנות להימנע מפעילות גופנית אינטנסיבית להדגיש ולנהל אורח חיים לא פעיל במיוחד, אך במקביל לעסוק בעקביות ומתונה אֶרוֹבִיקָה.

סימנים וסימפטומים

מחלת מקארדל מאופיינת בחוסר סובלנות לפעילות גופנית. זה בדרך כלל מורכב ממשברים חריפים של עייפות מוקדמת וקשיחות ושרירים והתכווצויות, במיוחד בתחילת התרגיל, שלרוב שוכך לאחר הפסקת התרגיל. התסמינים מופיעים בדרך כלל במהלך עשר שנות החיים הראשונות, אך יש מגוון רחב של ביטויים וחומרה קליניים. לחולים מסוימים עם המחלה יש תסמינים קלים, בעוד שאחרים עשויים להראות סימפטומים זמן קצר לאחר הלידה ולהתקדם במהירות. בהדרגה, חולשת השרירים אצל אנשים מסוימים מופיעה רק בגילאי 60 עד 70.

שרירי החולים המושפעים מתפקדים בדרך כלל כרגיל בזמן מנוחה או מאמץ בינוני. רק במהלך פעילות גופנית אינטנסיבית מתרחשות התכווצויות שרירים קשות. פעילות גופנית עם כאבים עזים מובילה לפגיעה בשרירים (רבדומיוליזה) ומיוגלובינוריה בכ -50% מהנפגעים. חלבון מיוגלובין יכול גם לפגוע בכליות ולהוביל להתפתחות של סכנת חיים כשל כלייתיאלא אם כן ננקטו פעולה דחופה.

תכונה ייחודית של המחלה היא מה שמכונה התופעה של "נשימה שנייה", שרוב החולים קוראים לה היכולת לחדש פעילות גופנית דינאמית, גדולה אם היא נחה מעט כאשר עייפות מוקדמת מופיעה בהתחלה תרגיל. התופעה של "נשימה שנייה" מופיעה בכ -90% מהאנשים הסובלים ממחלת מקארדל.

סולם חומרה פותח לתיאור וריאציות בסימנים קליניים:

• הקלד 0 = מחלה אסימפטומטית או כמעט אסימפטומטית (אי סבילות לפעילות גופנית קלה, אך לא מגבלה תפקודית בכל פעילות בחיי היום יום).
• סוג 1 = אי סבילות לפעילות גופנית, התכווצויות, מיאלגיה והגבלת הפעילות הגופנית ולעתים מגבלות בחיי היומיום; אין מיוגלובינוריה, אובדן מסת שריר או חולשה.
• סוג 2 = אותם סימנים כמו בסוג הראשון, כמו גם מיוגלובינוריה חוזרת ונשנית במאמץ, הגבלה מתונה בפעילות גופנית והגבלת הפעילות היומיומית.
• סוג 3 = אותם סימפטומים כמו בסוג המחלה השני, כמו גם חולשת שרירים קבועה והגבלות חמורות על פעילות גופנית ורוב הפעילויות היומיומיות.

גורם ל

מחלת מקארדל נגרמת על ידי מוטציות בגן PYGM (גליקוגן שריר פוספורליאז), המקודד לאנזים myophosphorylase. גֵן PYGM ממוקם בכרומוזום 11 בשעה 11q13.

הכרומוזומים, הנמצאים בגרעין התאים האנושיים, נושאים את המידע הגנטי של כל אדם. לתאי גוף האדם יש בדרך כלל 46 כרומוזומים. זוגות הכרומוזומים האנושיים ממוספרים 1 עד 22, ולכרומוזומי המין מסומנים X ו- Y. לגברים יש כרומוזום X אחד ואחד Y, בעוד שלנשים שני כרומוזומי X. לכל כרומוזום יש זרוע קצרה, שכותרתה "p", וזרוע ארוכה, שכותרתה "q". הכרומוזומים מחולקים עוד יותר להקות ממוספרות רבות. לדוגמה, "כרומוזום 11q13" מתייחס לנתיב 13 בזרוע הארוכה של כרומוזום 11. הפסים הממוספרים מציינים את מיקומם של אלפי הגנים הקיימים בכל כרומוזום.

מחלות גנטיות מוגדרות על ידי שילוב של גנים לתכונה ספציפית הנמצאים בכרומוזומים המתקבלים מאביו ואמו של אדם.

מחלת מקארדל היא הפרעה גנטית אוטוזומלית רצסיבית. הפרעות גנטיות רצסיביות אוטוזומליות מתרחשות כאשר אדם יורש את אותו הגן החריג לתכונה אחת מכל הורה. אם אדם מקבל גן אחד נורמלי וגן אחד למחלה, האדם יהיה נשאי המחלה, אך בדרך כלל א -סימפטומטי. הסיכון לשני הורים נשאים להעביר את שני הגנים הפגומים ועל כן ללדת ילד חולה הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת ילד שיהיה נשאי, כמו ההורים, הוא 50% בכל הריון. הסיכוי שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים ויהיה נורמלי מבחינה גנטית לתכונה מסוימת זו הוא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

כל בני האדם נושאים 4-5 גנים חריגים. סביר יותר להורים שהם קרובי משפחה קרובים (אח ואחות) מאשר לא קשורים הורים בעלי אותו גן חריג, מה שמגדיל את הסיכון ללדת ילדים עם גנטיקה רצסיבית הפרעה.

אוכלוסיות מושפעות

מחלת מקארדל נדירה מאוד, ורק כמה מאות מקרים דווחו בספרות הרפואית. כמה חוקרים מאמינים שזה כנראה לא מאובחן בגלל תסמינים קלים. צורות יילודים, מוקדמות ומאוחרות מאוד נדירות אף יותר.

הפרעות סימפטומטיות

הסימפטומים של ההפרעות הבאות עשויים להיות דומים לאלה של מחלת מקארדל. השוואות יכולות להיות שימושיות לאבחון דיפרנציאלי:

• מחלת פומפה (סוג גליקוגוזיס II) היא הפרעה גנטית רב-מערכתית נדירה המאופיינת בהיעדר או מחסור באנזים הליזוזומלי אלפא-גלוקוסידאז (GAA). הצורה האינפנטילית מתאפיינת בחולשת שרירים קשה וירידה חריגה בטונוס השרירים (לחץ דם) ללא בזבוז שרירים ומופיעה בדרך כלל במהלך חודשי החיים הראשונים. הפרעות נוספות עשויות לכלול הגדלת הלב (קרדיומגליה), הכבד (הפטומגליה) ו / או שפה (macroglossia). ללא טיפול, מתקדם אִי סְפִיקַת הַלֵב בדרך כלל גורם לסיבוכים מסכני חיים בין גיל 12 ל -18 חודשים. מחלת פומפה יכולה להתרחש גם בילדות, בגיל ההתבגרות או בבגרות, המכונה ביחד מחלת פומפה המאוחרת. חומרת הנזק לאיברים עשויה להשתנות בקרב אנשים מושפעים; עם זאת, חולשת שרירי השלד קיימת בדרך כלל עם מעורבות מינימלית של הלב. הסימפטומים הראשוניים של מחלת פומפה המאוחרת עשויים להיות עדינים ועשויים להיות בלתי מוכרים במשך שנים. מחלת פומפה עוברת בתורשה כתכונה אוטוזומלית רצסיבית.
• מחלת פורבס (מחלת חצבת, סוג III גליקוגנוזיס) היא מחלת אחסון נוספת של גליקוגן עם תורשה אוטוזומלית רצסיבית. התסמינים נגרמים על ידי חוסר באנזים amylo-α-1-6-glucosidase. מחסור באנזים זה גורם להצטברות כמויות עודפות של גליקוגן שמקורן פחמימות, v כָּבֵד, שרירים ולב. עצבים בחלק האחורי של הרגליים ובצידי העקב והרגל נוטים גם לאחסן עודף גליקוגן. במקרים מסוימים הלב עשוי להיות מעורב.
• מחלת טרויה (סוג VII גליקוגנוזה) הוא סוג אחר של גליקוגנוזה עם תורשה אוטוזומלית רצסיבית. תסמינים של הפרעה מטבולית גנטית זו נגרמים על ידי מחסור מולד של האנזים פוספרוקטוקינאז בשרירים ומחסור חלקי של אנזים זה בכדוריות הדם האדומות. מחסור מונע פירוק גלוקוז לאנרגיה. מחלת טרוי מאופיינת בכאבים ובעוויתות שרירים במהלך לחץ שרירים, אך לרוב במידה פחותה מאשר עם גליקוגנוזה מסוג V.

מחלות דומות אחרות לגליקוגנוזה מסוג V כוללות:

• מיופתיה מיטוכונדריאלית;
• מחסור מסוג myodenylate deaminase;
• מחסור בקרניטין palmitoyltransferase II;
• גליקוגנוזה מסוג X;
• גליקוגנוזה סוג XI;
• חסר פוספורילאז קינאז ב;
• פוספוקינאז קריאטין מוגבר;
• חוסר באסיל-קואה דהידרוגנאז של חומצות שומן עם שרשרת פחמן ארוכה מאוד;
• מחסור בחלבון הטריפונקציונלי המיטוכונדריאלי.

אבחון

באופן מסורתי, האבחון הסתמך על חוסר יכולתו של המטופל לייצר לקטט במהלך בדיקת מאמץ. זרוע, חוסר בפוספורילאז גליקוגן שריר על ביופסיה של השרירים, כמו גם על מחקרי DNA עבור מוטציות ב- גֵן PYGM. בנוסף, מדידת רמות הפלסמה של קריאטין קינאז בפלזמה, כמו גם קביעת תופעת "נשימה שנייה" מסייעים לבצע את האבחנה הנכונה.

נכון לעכשיו, אבחנת המחלה מבוססת בעיקר על ניתוח מולקולרי של DNA המתקבל מדגימות דם. זוהי טכניקה פולשנית מינימלית, ובהתחשב בידע המצטבר של הגנטיקה של מחלה זו באוכלוסיות שונות, ניתן למקד אותה. רצף גנים לאחר הגברה PCR היא השיטה הנפוצה ביותר לחקר מוטציות שונות. PYGM.

טיפולים סטנדרטיים

כיום אין תרופה למחלת מקארדל, אך נעשה שימוש במספר גישות טיפוליות שונות.

- תוספי מזון / תרופות.

בחולים עם המחלה המקבלים חומצות אמינו מסועפות, מחסן גלוקגון, נתרן דנטרולן, verapamil, ויטמין ב6 או מינונים גבוהים של ריבוז אוראלי, לא דווח על השפעות מועילות משמעותיות. תוצאות סותרות יותר נמצאו עבור תוספי קריאטין; תוספת במינון נמוך (60 מ"ג / ק"ג / יום למשך 4 שבועות) הפחיתה תלונות שרירים ב -5 מתוך 9 שנבדקו חולים, אך מינונים גבוהים יותר (150 מ"ג / ק"ג / יום) למעשה הגבירו את המיאלגיה הנגרמת על ידי הגוף לִטעוֹן.

עם זאת, התערבות שימושית להקלת הסימפטומים ולהגנה על השרירים מפני רבדומיוליזה היא כדי לספק למטופל אספקה ​​קבועה של מספיק גלוקוז לדם במהלך יְוֹם. ניתן להשיג זאת על ידי אימוץ דיאטה עתירת אחוזים (65%) של פחמימות מורכבות (כמו אלה המצויים בירקות, פירות, דגנים, פסטה ואורז) ודלי שומן (20%). אסטרטגיה נוספת עשויה להיות לצרוך פחמימות פשוטות לפני האימון (75 גרם סוכרוז 30-40 דקות לפני האימון).

- תרגילים.

חולים עם מחלת מקארד מסתגלים לטובה לפעילות גופנית סדירה עם עלייה משמעותית בשיא VO2 (צריכת חמצן מרבית) לאחר אירובי מבוקר תרגיל. למעשה, הוכח כי לחולים פעילים פיזית יש סיכוי גבוה יותר לשפר את הקורס הקליני שלהם על פני תקופה של ארבע שנים בהשוואה לעמיתיהם הלא פעילים.

תַחֲזִית

המצב כרוני. הפרוגנוזה טובה אם נמנעים מרבדומיוליזה חמורה. עם זאת, מיוגלובינוריה יכולה להוביל לאי ספיקת כליות שעלולה לסכן חיים.