תסמונת מקל: מה זה גורם, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי תסמונת מקל?

תסמונת מקל הינה הפרעה תורשתית נדירה המתאפיינת בחריגות המשפיעות על מערכות גוף מרובות. חולים עם תסמונת מקל בדרך כלל חווים שלושה תסמינים קלאסיים: בליטה של ​​חלק מהמוח והקרומים הסובבים (קרום המוח) דרך פגם בחלק האחורי של הגולגולת (אנצפלוצלה), ציסטות מרובות בכליות (מחלת כליות ציסטית) ואצבעות ואצבעות נוספות (polydactyly). ילדים או עוברים מושפעים עלולים להיות בעלי הפרעות המשפיעות על הראש והפנים (גולגולת), הכבד, הריאות, הלב ודרכי השתן. מחסור במי שפיר המקיפים את העובר (אוליגוהידרמניוס) גורם להתפתחות ריאות לא שלמה (היפופלזיה ריאתית).

בגלל בעיות בריאות חמורות אלה, תינוקות שנולדים עם תסמונת מקל אינם חיים יותר מכמה ימים או שבועות. מרבית התינוקות המושפעים מתים כתוצאה מאי ספיקת כליות או ממחלות נשימה. לפעמים ההורים מחליטים להפסיק את ההריון כאשר העובר מאובחן כסובל מתסמונת מקל במהלך ההריון.

תסמונת מקל יורשת כמצב רצסיבי אוטוזומלי באמצעות שלושה עשר גנים: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 ו TMEM237.

הדו"ח הראשון על תסמונת מקל יצא לאור על ידי יוהאן פרידריך מקל בשנת 1822. בשנת 1934 ג.ב. גרובר פרסם דיווחים על אנשים הסובלים מתסמונת מקל וכינה את ההפרעה דיסנצפליה splanchnocystic. ההפרעה מכונה לעתים קרובות גם תסמונת מקל-גרובר.

סימנים וסימפטומים

התסמינים הספציפיים הקשורים לתסמונת מקל משתנים מאוד מאדם לאדם. ילדים מושפעים לא יקבלו את כל התסמינים המתוארים להלן. הפרעות במערכת העצבים המרכזית, הריאות או הכליות תמיד גורמות למוות בלידה.

החריגה השכיחה ביותר של מערכת העצבים המרכזית הקשורה לתסמונת מקל היא העורף אנצפלוצלה, מצב בו תינוק נולד עם קרע בגולגולת (כלומר, חלק מאחת או יותר מהצלחות המרכיבות את הגולגולת אינו אטום). הממברנות המכסות את המוח (קרום המוח) ורקמת המוח בולטות לעתים קרובות דרך הפער הזה. אנצפלוצלה עורפית יכולה לגרום להצטברות עודפי נוזל מוחי שדרה (CSF) בגולגולת, מה שגורם ללחץ על רקמת המוח (הידרוצפלוס). הפרעות נוספות במערכת העצבים המרכזית שיכולות להתרחש אצל ילדים הסובלים מתסמונת מקל כוללים היעדר רוב המוח, הגולגולת והקרקפת (אננספליה), היעדר קו האמצע של המוח האחורי (אגנזה של ורמיס המוח הקטן), ומצב המכונה מיקרוצפליה, בה היקף הראש קטן מהצפוי לגיל ולמין יֶלֶד.

ילדים מושפעים עשויים להיות בעלי תכונות פנים אופייניות, כולל:

• לסת קטנה באופן חריג (מיקרוגנתיה);
• אוזניים מוגדלות, נמוכות ומכוערות;
• חיך שסוע;
• שפה שסועה;
• מצח משופע;
• צוואר קצר.

ילדים מושפעים עלולים להיות בעלי הפרעות בעיניים, כולל עיניים קטנות באופן חריג (מיקרופטלמיה) ועצבי עיניים לא מפותחים (היפופלזיה של עצב הראייה או קולובומה). ציסטות מרובות בכליות (דיספלסיה של כליות מולסטיסטיות) הן הסימפטום השכיח ביותר הקשור לתסמונת מקל. המצב מתאפיין ברקמת כליות רגילה שמוחלפת בשקים מלאים בנוזל או ציסטות בגדלים שונים שגדלים (פי 10 עד 20 מהרגיל) ככל שהם מתקדמים מחלות. התסמינים הקשורים למחלת כליות ציסטית כוללים אובדן תפקוד הכליות, מה שמוביל לשלב הסופי כשל כלייתי.

לנפגעים עשויות להיות גם אצבעות ואצבעות נוספות (polydactyly). מומים נוספים שלד כוללים כיפוף העצמות הארוכות של הזרועות והרגליים, עקמומיות הבוהן החמישית (קלינודקטי), מיזוג של האצבעות / כפות הרגליים (סינדיקטיליות) וכף הרגל.

לחלק מהאנשים יש הפרעות בדרכי השתן, כולל חוסר יכולת של אחד האשכים או שניהם לרדת לתוך שק האשכים (קריפטורכידיזם), שלפוחית ​​השתן לא מפותחת והתפתחות לא מלאה של איברי המין.

לחלק מהילדים המושפעים עשויות להיות הפרעות המשפיעות על חלקים אחרים של הגוף, כולל כָּבֵד, ריאות או לב. רקמה סיבית עשויה להופיע בכבד (פיברוזיס בכבד) והגדלה (התרחבות) ומספר מוגזם של מעברים קטנים הנושאים מרה מהכבד אל המעי הדק (צינורות מרה). הריאות עשויות להיות לא מפותחות, והמבנה המכסה את הכניסה לגרון בבליעה עלול להיפתח (אפיגלוטיס שסוע). טְחוֹל עשוי להיעדר (אספליה) או להופיע כטחולים קטנים מרובים ולא כאחד (פוליספלניה).

הפרעות לב יכולות לכלול פגמים במחיצת פרוזדורים וחדרים (ASD ו- VSD) ופטנט ductus arteriosus או מומים מורכבים אחרים. ASD מאופיין בפתיחה לא תקינה במחיצה הסיבית המפרידה בין שני החדרים העליונים (אטריה) של הלב. VSD מאופיינים בפתיחה לא תקינה במחיצה המפרידה בין שני החדרים התחתונים של הלב (החדרים). גודלו, מיקומו ואופיו של פגם המחיצה וכל הפרעות הקשורות לו קובעים את חומרת התסמינים. פטנט ductus arteriosus הוא מצב בו תעלה (צינור) בין כלי דם, המוביל לריאות (עורק ריאתי) ולעורק הראשי של הגוף (אבי העורקים), אינו יכול להיסגר לאחר הוּלֶדֶת.

גורם ל

תסמונת מקל יכולה להיגרם משינויים (מוטציות) בשלושה עשר גנים: B9D1, B9D2, CC2D2A, CEP290, MKS1, RPGRIP1L, TCTN2, TCTN3, TMEM67, TMEM107, TMEM216, TMEM231 ו TMEM237. מוטציות ב -13 הגנים הללו מהוות 75 אחוז מכל המקרים; ל -25 האחוזים הנותרים יש סיבות גנטיות לא ידועות. רוב הגנים הללו אחראים גם להפרעה נוירולוגית הנקראת תסמונת ג'וברטהמוביל לתפיסה שתסמונת מקל היא הצורה הקטלנית הקיצונית של תסמונת ג'וברט.

ידוע כי החלבונים המיוצרים על ידי גנים אלה משפיעים על מבנים סלולריים או פונקציות הנקראות צילילות ראשונות. Cilia הן תחזיות מיקרוסקופיות הבולטות מעל פני התא ומסייעות בהעברת מידע לאורך מסלולי איתות. Cilia חשובים לתפקודי תאים רבים, בסוגים רבים של תאים, במיוחד בכליות, בכבד, בעיניים ובמוח. מוטציות בגנים אלו גורמות לבעיות בתפקוד הצילילות הראשוניות, וכתוצאה מכך פגמים שונים בהתאם לסוג התא. תפקוד ציליארי פגום מוקדם יכול להיות הגורם להפרעות התפתחותיות, במיוחד בכליות, במוח, בגפיים, בלב.

תסמונת מקל יורשת כהפרעה גנטית אוטוזומלית רצסיבית. הפרעות גנטיות רצסיביות מתרחשות כאשר אדם יורש את אותו הגן שהשתנה לתכונה אחת מכל הורה. אם אדם מקבל גן אחד וגן אחד שאינו עובד למחלה, אז האדם יהיה נשאי המחלה, אך בדרך כלל א-סימפטומטי. הסיכון ששני הורי הנשא יעבירו גן שאינו עובד ולכן ילדו ילד חולה הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת תינוק, כמו ההורים, הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים היא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

סבירות גבוהה יותר להורים שהם קרובי משפחה (אחים) מאשר הורים שאינם קשורים הורים בעלי אותו גן חריג, מה שמגדיל את הסיכון ללדת ילד עם גנטיקה רצסיבית הפרעה.

אוכלוסיות מושפעות

תסמונת מקל משפיעה על גברים ונשים במספרים שווים. יותר מ -200 מקרים דווחו בספרות הרפואית. השכיחות המשוערת של תסמונת מקל באזורים שונים בעולם נעה בין 1 ל -13,250 ל -1 מתוך 140,000 לידות חי. ההפרעה שכיחה יותר באוכלוסייה הפינית עקב אפקט המייסד, בתדירות של 1 ל -9000 ואחת ל -3000 ממוצא בלגי. עם זאת, אצל אנשים בגוג'ראטי שכיחות המחלה היא 1 מכל 1,300. ההפרעה מתרחשת לעתים קרובות יותר בהקשר של איגודי קרובי משפחה.

הפרעות סימפטומטיות

הסימפטומים של ההפרעות הבאות עשויים להיות דומים לאלה של תסמונת מקל. השוואות יכולות להיות שימושיות לאבחון דיפרנציאלי:

• תסמונת סמית-למלי-אופיץ (מחסור ב- 7-dehydrocholesterol reductase) היא הפרעה התפתחותית תורשתית נדירה המאופיינת בהפרעות מולדות מרובות. התסמינים עשויים לכלול תווי פנים אופייניים, מיקרוצפליה, קומה קצרה, פיגור שכלי, אצבעות נוספות או בהונות (polydactyly), אובדן ראייה, התפתחות לא מלאה של איברי המין הגבריים, אף קצר עם נחיריים עקורים והיצרות שׁוֹעֵר. לחלק מהחולים יש הפרעות במוח או בלב. התסמינים הספציפיים הקשורים לכל אדם משתנים מאוד. תסמונת סמית-למלי-אופיץ עוברת בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי.
• טריזומיה 13 (תסמונת פטאו) היא הפרעה כרומוזומלית שבה כל הכרומוזום 13 או חלקו כפול שלוש פעמים (טריזומיה), ולא פעמיים בתאי הגוף. בחלק מהאנשים המושפעים, רק אחוז מהתאים עשוי להכיל כרומוזום 13 נוסף (פסיפס), בעוד שתאים אחרים מכילים זוג כרומוזומים רגיל. אצל אנשים עם טריזומיה 13, טווח וחומרת הסימפטומים והסימנים הנלווים עשויים להיות תלויים המיקום הספציפי של החלק המשוכפל (הטריזומי) של כרומוזום 13, כמו גם אחוז התאים המכילים חריגות. עם זאת, אצל תינוקות וילדים מושפעים רבים, הפרעות אלו עשויות לכלול עיכובים התפתחותיים, פיגור שכלי עמוק, עיניים קטנות במיוחד (מיקרופטלמיה), דיכאון חריג בשפה העליונה (שפה שסועה), סגירה לא מלאה של גג הפה (חיך שסוע), אשכים בלתי יורדות (קריפטורכידיזם) אצל גברים ואצבעות ואצבעות נוספות (באופן רב פוליטי). יתכנו גם מומים נוספים של הגולגולת, כגון ראש קטן יחסית (מיקרוצפליה); אף שטוח ורחב; עיניים רחבות ידיים; קפלי עור אנכיים המכסים את העיניים; פינות פנימיות (קפלים אפיזנטליים); פגמים בקרקפת; ואוזניים מכוערות ושפלות. ילדים מושפעים עשויים גם להתפתחות לא שלמה של אזורים מסוימים במוח (למשל, המוח הקדמי); הפרעות בכליות; מומי לב מולדים. סיבוכים מסכני חיים יכולים להתפתח במהלך הינקות או הילדות המוקדמת.
• תסמונת הצלעות הקצרות — בצורה מרובה הם קבוצה של הפרעות שלד נדירות המאופיינות בפגמי גדילה המובילים קומה קצרה, חזה צר וצלעות קצרות באופן חריג, כמו גם אצבעות נוספות ו רגליים. קיימת חפיפה משמעותית בסימפטומים הקשורים לתסמונת הצלעות הקצרות, באופן רב -פוליטי. סימנים נוספים עשויים לכלול מחלת כליות פוליציסטית, תת -התפתחות (היפופלזיה) של הריאות, חריגות במערכת הגניטורינארית, חריגות של מערכת העצבים המרכזית, עיכובים התפתחותיים, שפה שסועה וחך שסוע. צורות חמורות של תסמונת הצלעות הקצרות-כוללות פולידקטיה את סלדינו-נונאן, מייבסקי, ורמה-נאומוב ותסמונת בימר-לנגר. הפרעות אלו עוברות בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי.

אבחון

האבחנה של תסמונת מקל נעשית לרוב על ידי אולטרסאונד במהלך ההריון או הלידה, תוך בדיקה קלינית מדוקדקת. ניתן להשתמש בבדיקות גנטיות מולקולריות לאישור האבחנה ולניהול ייעוץ גנטי. אבחון טרום לידתי זמין באמצעות אולטרסאונד כבר בשבוע 14 להריון, שיכול לזהות הפרעות מסוימות (למשל, אנצפלוצלה, polydactyly, נזק לכליות ציסטיות ואוליגוהידרמניוס). ניתן לבצע ניתוח כרומוזומלי כדי לשלול טריזומיה 13. כדי להוציא את תסמונת סמית למלי-אופיץ, ניתן לבצע מחקר ביוכימי.

טיפולים סטנדרטיים

כיום אין תרופה לתסמונת מקל. ההפרעה היא קטלנית לצמיתות בגלל כשל כלייתי והיפופלזיה של הריאות. הטיפול סימפטומטי ותומך. ייעוץ גנטי מומלץ למשפחות.

תַחֲזִית

ההפרעה היא קטלנית ברחם או בתקופה היילוד המוקדמת מאוד עם היפופלזיה ריאתית ואי ספיקת כליות כגורמים עיקריים למוות מוקדם.