מחלת רפסום: מה זה, תסמינים, סיבות, טיפול, פרוגנוזה

מהי מחלת רפסום?

מחלת רפסום האם הפרעה מטבולית מתאפיינת בהצטברות שומנים (ליפידים) הנקראת חומצה פיטנית בפלזמה בדם וברקמות. אנשים הסובלים ממחלת רפסום הם בדרך כלל בריאים בלידתם, אך הסימפטומים מתחילים להתפתח בין הגילאים 10-20, החל מאובדן. ראיית לילה (רטיניטיס פיגמנטוזה) ובסופו של דבר כולל חולשה בזרועות וברגליים או חוסר יציבות (אטקסיה של המוח הקטן). תסמינים נפוצים אחרים המתרחשים לאורך שנים כוללים אובדן ריח (תַתרָנוּת), עור מחוספס וקשקשי (איכטיוזיס) וחירשות.

הטיפול במחלת רפסום מבוסס על הגבלת צריכת מזון עתיר חומצה פיטנית. גופנו אינו יכול לייצר חומצה פיטנית; הוא נמצא במזונות כגון מוצרי חלב, בקר, כבש וכמה פירות ים. מחלת הרפסום נגרמת על ידי שינוי (מוטציה) בגן היוצר אנזים האחראי לפירוק חומצה פיטנית, סוג מסוים של חומצת שומן המיוצר על ידי תסיסה חיידקית של צמחים ירוקים, או אַצוֹת. חוסר בתפקוד האנזים (phytanoyl-CoA hydroxylase) מוביל להצטברות חומצה פיטנית בפלזמה בדם וברקמות. המחלה מועברת באופן אוטוסומלי רצסיבי.

מחלת הרפסום היא בת למשפחה של מחלות גנטיות הידועות בשם לוקודיסטרופיות, המתרחשות עקב טעויות בחילוף החומרים של השומנים. שגיאה זו, המשפיעה על תהליך אחד, מונעת את מעטפת המיאלין, שכבה מבודדת המורכבת ממנה שומנים וחלבונים המקיפים את תאי העצב שלנו, כולל תאי העין שלנו, גדלים או מתפקדים כראוי דֶרֶך.

מחלת רפסום מכונה לעתים מחלת רפסום בוגרת או מחלת רפסום קלאסית. הוא תואר לראשונה על ידי ד"ר סיגוולד רפסום בשנת 1946. מצב זה שונה מהצורה האינפנטילית (ילדותית) של מחלת רפסום, שיש לה סיבה אחרת ושייכת לקבוצת מצבים הנקראים הפרעות בספקטרום תסמונת זלווגר (ראה להלן). הפרעות קשורות להלן) הנגרמות על ידי פגמים בהרכבת תת -רכיבי הסלולר הנקראים פרוקסיומים.

סימנים וסימפטומים

עם הלידה, אנשים הסובלים ממחלת רפסום נראים בדרך כלל תקינים, אם כי ייתכן שיש להם עצמות קצרות יותר בידיים וברגליים. תמונה). בין הגילאים 10 ל -20 אנשים עלולים לחוות את הסימפטומים הראשונים שלהם, הקשורים לרוב לאובדן ראיית לילה (רטיניטיס פיגמנטוזה). חלק מהאנשים עשויים שלא להראות סימפטומים עד גיל 50. רטיניטיס פיגמנטוזה מתרחשת כאשר התאים הרגישים לאור ברשתית, השכבה בחלק האחורי של העין, מתפרקים בהדרגה. האובדן הראשוני של ראיית הלילה מתרחש בדרך כלל במהלך הילדות, והתקדמות לאובדן ראייה היקפי ועיוורון מוחלט עלולה להתרחש עם השנים.

לאנשים הסובלים ממחלת רפסום יש לרוב רטיניטיס פיגמנטוזה ושילוב של תסמינים אחרים. בעיות עיניים אפשריות אחרות כוללות אישונים קטנים באופן חריג, תנועת עיניים לא רצונית מהירה (ניסטגמוס) ועכירות של העין, מה שעלול לגרום לאנשים לראות הילות בצורת כוכב סביב אובייקטים בהירים (קָטָרַקט). אנשים יכולים לאבד את חוש הריח והטעם (תַתרָנוּת), ולאחר שנים רבות תופיע חירשות.

אנשים מושפעים עלולים לחוות קהות, חולשה, עקצוצים או אובדן רפלקסים בידיים וברגליים (פולינוירופתיה היקפית) הקשורים בהליכה לא יציבה (אטקסיה של המוח הקטן), כמצבם הבריאות מתדרדרת. בנוסף, לאנשים הסובלים מהמצב עלולים להיות כתמי עור קשוחים וקשקשים (איכטיוזיס) וחולשה כללית בכל הגוף. קיצור עצמות הזרועות והרגליים ויצירת צלחת גדילה חריגה המשפיעה על הברכיים, הכתפיים והמרפקים (דיספלסיה שלדית) עלולה להתרחש. למרות שזה נדיר, אם רמות החומצה הפיטנית הופכות גבוהות מאוד בקרב אנשים הסובלים ממחלת רפסום, עלולות להתרחש הפרעות קצב (דופק לא סדיר) שעלולות לסכן חיים.

סוג ומספר התסמינים הקיימים אצל אנשים עם מחלת רפסום משתנים מאוד מאדם לאדם, וחומרתם תלויה ברמת החומצה הפיטנית בגוף. אם לאדם יש יותר חומצה פיטנית מצטברת, הם צפויים לקבל תסמינים חמורים יותר. מספר התסמינים וחומרתם יכולים גם לעלות עם הגיל.

גורם ל

רוב המקרים (90%) של מחלת Refsum הם תוצאה של שינוי (מוטציה) בגן PHYH. רוב המקרים הנותרים הם תוצאה של מוטציה בגן PEX7, המעביר את PHYH לתא החמצן של התא. מוטציות גנטיות PHYH ו PEX7 לגרום לשיבוש תפקודם של הפרוקסיומים, שהם מבנים המאפשרים פירוק חומצות שומן, כולל חומצה פיטנית. באופן מיוחד, PHYH מקודד לאנזים phytanoyl-CoA hydroxylase, המשמש בפרוקסיום לפירוק חומצה פיטנית. חומצה פיטנית מגיעה ממזון והיא נוצרת על ידי תסיסה חיידקית של צמחים ירוקים או אצות. הוא מצוי בדרך כלל במוצרי חלב, בקר, כבש ומזונות אחרים של הרעונים, כמו גם כמה פירות ים. תפקוד לקוי של הפרוקסיום והאנזימים הקשורים אליו פירושו שלא ניתן לפרק חומצה פיטנית ולהצטבר בתא. כרגע לא ברור כיצד הצטברות חומצה פיטנית רעילה ומשפיעה על הראייה, או כיצד היא גורמת לסימני מחלה אחרים.

מחלת רפסום היא הפרעה גנטית אוטוזומלית רצסיבית. הפרעות גנטיות רצסיביות מתרחשות כאשר אדם יורש גן שאינו עובד מכל הורה. אם אדם יקבל גן עובד אחד וגן אחד שאינו עובד למחלה, הם יהיו נשאים של המחלה, אך בדרך כלל אסימפטומטיים. הסיכון לשני הורים נשאים להעביר גן שאינו עובד ולכן ללדת ילד חולה הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת תינוק, כמו הורה, הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים עובדים משני ההורים היא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

אוכלוסיות מושפעות

מחלת רפסום מופיעה בכ -1 מכל 1,000,000 אנשים. גברים ונשים סובלים באותה מידה.

הפרעות קשורות

ניתן להעלות את רמות החומצה הפיטנית גם בתנאים אחרים.

• הפרעות ספקטרום של תסמונת זלווגר היא קבוצת הפרעות רב מערכתיות גנטיות נדירות שפעם נחשבו למחלות נפרדות. הפרעות אלה מסווגות כיום כביטויים (וריאנטים) שונים של אותו תהליך מחלה בשל הבסיס הביוכימי הנפוץ שלהן. יחד הם יוצרים קשת או רצף של מחלות. הצורה החמורה ביותר של הפרעות אלה נקראה בעבר תסמונת זלווגר, צורת הביניים נקראה ילודה אדרנולוקודיסטרופיה וצורות מתונות יותר כונו מחלת תינוקות refsum או תסמונת היימלר, בהתאם תמונה קלינית. הפרעות בספקטרום תסמונת זלווגר משפיעות על רוב האיברים בגוף. ליקויים נוירולוגיים, אובדן טונוס שרירים (לחץ דם), אובדן שמיעה, בעיות ראייה, תפקוד לקוי של הכבד וחריגות בכליות שכיחות. ההפרעה מביאה לעיתים קרובות לסיבוכים חמורים ומסכני חיים כבר בינקות מוקדמת. כמה אנשים עם צורות מתונות יותר שורדים עד לבגרות. המחלה עוברת בתורשה באופן אוטוסומלי רצסיבי.
• אַחֵר פגמים במסלול פירוק חומצה פיטניתכנראה חולקים קווי דמיון עם מחלת רפסום. תוארו פגמים באנזימים כגון אלפא-מתילציל-קו-אנזים A (AMACR) הקשורים עם תסמינים המשפיעים על עצבים ארוכים (עקצוצים, קהות), אך בתדירות נמוכה יותר עם מחלה קשה עַיִן. AMACR משפיע גם על התהליכים הקשורים לחומצות מרה ספציפיות מסוימות.
• תסמונת PHARC. מחלה נדירה מאוד עם התפרצות מוקדמת הנקראת פולינאורופתיה (קהות, עקצוצים) עם אובדן שמיעה, אטקסיה, רטיניטיס פיגמנטוזה וקטרקט (אנג. פולינוירופתיה-אובדן שמיעה-אטקסיה-רטיניטיס פיגמנטוזה-קטרקט, abbr. תסמונת PHARC), יש תכונות קליניות רבות במשותף למחלת Refsum, אך נגרמות על ידי פגם באנזים אחר הנקרא תחום abhydrolase המכיל 12-ליזופוספוליפאז (ABHD12), המעורב בפירוק הטבעי קנבינואידים.

אבחון

ניתן לאבחן מחלת רפסום על ידי איתור רמות חומצה פיטנית גבוהות בדגימת דם. הניתוח הבא הוא רמת החומצה הפסטטית, שהיא בדרך כלל נמוכה. לאחר מכן יש לאשר אבחנה ראשונית זו או על ידי בדיקה גנטית מולקולרית לאיתור מוטציות ב גנים של PHYH, אוֹ PEX7, או מבחן אנזים על ביופסיה של העור כדי לקבוע אם יש פעילות אנזים לא תקינה במסלול ההידרוקסילאז פיטאנויל-CoA.

טיפולים סטנדרטיים

הטיפול במחלת רפסום דורש למזער את צריכת הבקר, הכבש, כמה פירות ים ומוצרי חלב כאשר שמירה על צריכת פחמימות, המסייעת במניעת כניסה של חומצה פיטנית למחזור הדם ממאגרי שומן או ממאגרים כָּבֵד. הסרה והזרקה מחדש של דם (פלסמהפרזה או אפריס) עשויים להידרש גם אם רמות גבוהות מאוד או אם קיימים תסמינים כלליים כגון חולשה קשה. טיפולים אחרים מבוססים על סימפטומים ובדרך כלל תומכים. יש להימנע מצום וירידה מהירה במשקל בחולי Refsum שכן הדבר מעורר שחרור חומצה פיטנית מאוחסנת בגוף. על המטופלים להשתמש באיבופרופן מכיוון שהוא יכול להפריע למסלול ההתדרדרות של חומצה פיטנית.

המטופלים צריכים לפנות לייעוץ של דיאטנית ורופא מוסמך כיצד למזער הסיכונים לשחרור חומצה פיטנית חריפה וכיצד לעקוב אחר תזונה דלה בחומצה פיטנית חוּמצָה.

ייעוץ גנטי מומלץ למטופלים ובני משפחותיהם.

תַחֲזִית

לחולים שאינם מטופלים יש בדרך כלל פרוגנוזה גרועה. תפקוד לקוי של סיבי עצב מיאליניים ומערכת הולכת הלב מוביל לתסמינים נוירופתיים מרכזיים והיקפיים, ליקוי ראייה והפרעות קצב לב. האחרונים הם לעתים קרובות סיבת המוות. תוארה נוירופתיה וסטיבולרית הפיכה.

במקרים מאובחנים ומטופלים מוקדם, תכולת החומצה הפיטנית יורדת לאט, לאחר מכן ואחריו שיפור בקילוף העור ובדרגות שונות היעלמות הנוירולוגית האחרונה סימפטומים. דווח על שמירה על ראייה ושמיעה. הקלה בסימפטומים נוירולוגיים, עיניים ולבדים דורשת הקפדה מתמדת על תזונה מתאימה ופלסמאפרזה.