ניוון שרירים בעמוד השדרה: מה זה, טיפול, תרופות, פרוגנוזה

מהי ניוון שרירים בעמוד השדרה?

ניוון שרירים בעמוד השדרה (SMA) היא קבוצה של מחלות תורשתיות המאופיינות באובדן של תאי עצב מסוימים בחוט השדרה הנקראים נוירונים מוטוריים או תאי קרן קדמיים. נוירונים מוטוריים (כלומר נוירונים מוטוריים) מקבלים דחפים עצביים המועברים מהמוח אל חוט השדרה (גזע המוח), ובתורו, להעביר דחפים לשריר דרך פריפריה עֲצַבִּים. אובדן נוירונים מוטוריים מוביל לחולשת שרירים מתקדמת ולבזבוז (אטרופיה) של השרירים הקרובים ביותר לגוף (השרירים הפרוקסימליים), כגון הכתפיים, הירכיים והגב. שרירים אלה חיוניים לזחילה, הליכה, ישיבה ושליטה בראש. סוגים חמורים יותר של SMA יכולים להשפיע על השרירים המעורבים בבליעה ובנשימה. SMA מחולק לתת -סוגים על בסיס גיל ההתחלה והמקסימום שהושג. סוגי SMA 0, 1, 2, 3 ו -4 עוברים בתורשה כהפרעות גנטיות אוטוזומליות רצסיביות וקשורות לחריגות (מוטציות) בגנים SMN1 ו SMA2הנמצאים בכרומוזום 5.

סימנים וסימפטומים

סוג SMA 0 - הצורה החמורה ביותר של המחלה, המאופיינת בירידה בניידות העובר, הפרעות במפרקים, קשיי בליעה ואי ספיקה נשימתית.

​סוג SMA 1 - הסוג הנפוץ ביותר של ניוון שרירים בעמוד השדרה, כמו גם צורה חמורה של המחלה. תינוקות הסובלים מסוג SMA חווים חולשה קשה לפני גיל 6 חודשים ואף פעם לא יושבים בכוחות עצמם. חולשת שרירים, חוסר התפתחות מוטורית וטון שרירים ירוד הם הביטויים הקליניים העיקריים של SMA מסוג 1. לתינוקות עם הפרוגנוזה החמורה ביותר יש בעיות ביניקה או בליעה. יש אנשים שחווים נשימה סרעפת (בטן) בחודשי החיים הראשונים. חולשת שרירים מתרחשת משני צידי הגוף; שרירי העין אינם מושפעים. עוויתות בלשון נפוצות. אינטליגנציה היא נורמלית. רוב הילדים החולים מתים לפני גיל שנתיים, אך ההישרדות עשויה להיות תלויה במידת התפקוד הנשימתי.

הופעת חולשה בחולים עם סוג 2 מסוג SMA בדרך כלל 6 עד 12 חודשים. ילדים חולים יכולים לשבת בכוחות עצמם בשלב מוקדם של ההתפתחות, אך אינם יכולים אפילו ללכת 3 מטרים בכוחות עצמם. רעד כמעט תמיד נצפה בסוג 2 מסוג SMA (רַעַד) אצבעות. לכ -70% מהנפגעים אין רפלקסים של גידים עמוקים. אנשים עם SMA מסוג 2 בדרך כלל לא יכולים לשבת בכוחות עצמם באמצע גיל העשרה או מאוחר יותר.

חולים עם סוג SMA 3 (תסמונת קוגלברג-וולנדר) לומדים ללכת, אך לרוב נופלים ומתקשים לטפס ולרדת במדרגות בגיל 2-3 שנים. הרגליים מושפעות יותר מזרועות. הפרוגנוזה לטווח ארוך תלויה במידת התפקוד המוטורי המושגת במהלך הילדות.

הופעת חולשת השרירים אצל אנשים עם סוג SMA 4 מגיע לאחר 10 שנים; מטופלים אלה נמצאים בדרך כלל בטיפול אשפוז עד 60 שנה.

סיבוכים של SMA כוללים:

• עַקמֶמֶת;
• חוזים משותפים;
• דלקת ריאות;
• הפרעות מטבוליות כגון חילוף חומרים חמור חמצת וחומצה דיקרבוקסילית.

גורם ל

ניוון שרירים בעמוד השדרה מכל הסוגים עוברים בתורשה כהפרעה גנטית אוטוזומלית רצסיבית ומזוהה עם הפרעות (מוטציות) בגנים SMN1 ו SMA2 על כרומוזום 5 במיקום הכרומוזומלי 5q11-q13. SMA1 נחשב לגן העיקרי הגורם למחלה. לכ- 95-98% מהחולים יש מחיקות גנים SMA1 ול 2-5% יש מוטציות ספציפיות בגן SMA1מה שמוביל לירידה בייצור חלבון SMN. כאשר קיימים גם שלושה עותקים או יותר של הגן SMA2, המחלה עשויה להיות קלה יותר.

מחלות גנטיות מוגדרות על ידי שילוב של גנים לתכונה ספציפית הנמצאים בכרומוזומים המתקבלים מהאב ומהאם.

הפרעות גנטיות רצסיביות מתרחשות כאשר אדם יורש את אותו הגן החריג לאותה תכונה מכל הורה. אם אדם יקבל גן אחד נורמלי וגן אחד למחלה, הם יהיו נשאים של המחלה, אך בדרך כלל אסימפטומטיים. הסיכון לשני הורים נשאים להעביר את הגן הפגום ולכן ללדת ילד חולה הוא 25% בכל הריון. הסיכון ללדת ילד שיהיה נשאי, כמו ההורים, הוא 50% בכל הריון. ההסתברות שילד יקבל גנים תקינים משני ההורים ויהיה תקין גנטית לתכונה זו היא 25%. הסיכון זהה לגברים ולנשים.

אוכלוסיות מושפעות

שכיחות SMA היא כ -1 מכל 10,000 לידות חי.

אבחון

חשד לאבחנה של SMA כאשר קיימים תסמינים והיא מאושרת על ידי בדיקה גנטית מולקולרית. בדיקה גנטית מולקולרית משמשת לקביעת קיומה של מוטציה בגן SMN1. סוגי SMA 0, 1, 2, 3 ו -4 נגרמים כתוצאה מאובדן חלקי או מלא של גן SMN1וכ -95% מהחולים המושפעים יראו מחיקה של שני העותקים של חלק מסוים (אקסון 7 או אקסון 8) של הגן. לכ -5% מהנפגעים תהיה מחיקה של אקסון 7 בהעתק אחד של הגן SMN1 ומוטציה נוספת בעותק אחר של הגן SMN1. ניתן להשתמש בבדיקות גנטיות מולקולריות גם לקביעת מספר ההעתקה של הגן SMN2.

לפני הופעת הבדיקות המולקולריות, נעשה שימוש במחקרים נוירופיזיולוגיים לאבחון ו ביופסיה של השרירים, אך בדיקות אלה אינן משמשות לעתים רחוקות כיום, אלא אם כן יש בעיות בגנטיקה מולקולרית בדיקה.

טיפולים סטנדרטיים

- נוסינרסן.

בדצמבר 2016, מנהל המזון והתרופות (FDA) מנהל המזון והתרופות (FDA) אישר את nusinersen (Spinraza), התרופה הראשונה שאושרה לטיפול בילדים (כולל תינוקות) ולמבוגרים עם ניוון שרירים בעמוד השדרה. Nusinersen הוא oligonucleotide antisense שפותח לטיפול ב- SMA הנגרמת על ידי מוטציות בכרומוזום 5q המובילות למחסור בחלבון ה- SMN. באמצעות מבחני מבחנה ומחקרים במודלים של בעלי חיים מהונדסים של SMA, הוכח כי נוסינרסן מגביר את שילוב אקסון 7 בתמלילי חומצה ריבונוקלאית SMN2 (mRNA) וייצור חלבון באורך מלא SMN.

האישור של נוסינרסן התבסס על מחקר ENDEAR. מחקר ENDEAR (n = 121) הוא אקראי, כפול סמיות, מבוקר דמה מחקר שלב 3 בחולים עם הופעה אינפנטילית (סביר להניח לפתח סוג 1) SMA. בניתוח ביניים מתוכנן, אחוז גדול יותר מהתינוקות שקיבלו נוסיינרסן השיג תגובה מוטורית בהשוואה לאלה שלא קיבלו טיפול (40% מול 0%; p <0.0001) על פי בדיקת נוירולוגית תינוקות של Hammersmith (HINE). בנוסף, אחוז קטן יותר מהחולים מת בקבוצת ה- nusinersen (23%) בהשוואה לחולים שאינם מטופלים (43%).

נתוני ביניים ממחקר שלב 3 אחר, CHERISH, כללו 126 חולים שאינם אמבולטוריים עם SMA מאוחר. (מתאים לסוג 2), כולל מטופלים עם הופעת סימנים ותסמינים> גיל 6 חודשים וגיל 2 עד 12 שנים סְרִיקָה. ניתוח ביניים מוגדר מראש הראה הבדל של 5.9 נקודות (p = 0.0000002) תוך 15 חודשים בין קבוצות הטיפול. (n = 84) ובדיקה מבוקרת (על = 42) כפי שנמדדה על ידי סולם המוטור הפונקציונאלי המורחב Hammersmith (HFMSE). החל מההתחלה ועד 15 חודשי טיפול, המטופלים בקבוצת nusinersen השיגו שיפור ממוצע של 4.0 נקודות על HFMSE, בעוד שחולים שלא קיבלו טיפול ירדו בממוצע ב -1.9 נקודות.

- היא לגמרי מפרידה.

Onsemnogen abeparvovec (Zolgensma) הוא טיפול גנטי רקומביננטי המבוסס על AAV9, נועד לספק העתק של גן המקודד לחלבון נוירון מוטורי הישרדות אנושי (אנג ' הישרדות של נוירון מוטורי [SMN]). הוא מיועד לטיפול החלפת גנים בילדים מגיל שנתיים ומטה עם ניוון שרירים מסוג 1 בעמוד השדרה. (נקראת גם מחלת ורדניג-הופמן) שיש להם מוטציה דו-אלאלית בגן הישרדות נוירון 1 מוטורי הישרדות. (SNM1).

האישור התבסס על מחקר שלב 3 המתמשך STR1VE ומחקר ה- START שלב 1 שהושלם. 15 מטופלים עם SMA סוג 1 קיבלו מנה אחת של וירוס הקשור לסרטיפ 9 תוך ורידי, הנושא DNA משלים SMN המקודד לחלבון ה- SMN החסר. בזמן חיתוך הנתונים, כל 15 החולים היו בחיים ונטולי סיבוכים בגיל 20 חודשים, לעומת שיעור הישרדות של 8% בקבוצת ההיסטוריה. בקבוצת המינון הגבוה, עלייה מהירה מהבסיס בציוני CHOP INTEND לאחר מסירת גנים עם עלייה של 9.8 נקודות לאחר חודש ו -15.4 נקודות לאחר 3 חודשים לעומת ירידה במדד זה בקבוצת ההיסטוריה. מתוך 12 החולים שקיבלו את המינון הגבוה, 11 ישבו ללא סיוע, 9 התהפכו, 11 אכלו ויכלו לדבר באופן עצמאי, ו -2 הלכו בכוחות עצמם.

ניתוח ביניים של נתוני הניסוי המתמשך בשלב 3 STR1VE הצביע על כך ש -21 מתוך 22 (95%) חולים היו חיים וללא סיבוכים. הגיל החציוני עמד על 9.5 חודשים, כאשר 6 מתוך 7 (86%) חולים בני 0.5 חודשים ומעלה שרדו ללא סיבוכים. תוצאות הביניים הראו גם שיפור קבוע באבני הדרך המוטוריות (למשל שמירה על ראש ישר, התהפכות, ישיבה ללא תמיכה).

- ריסדיפלאם.

Risdiplam (Eurydie) הוא משתנה mRNA נוירון מוטורי 2 (SMN2) הישרדותי שנועד לטפל במוטציות בכרומוזום 5q המוביל לחוסר בחלבון ה- SMN. הוא מיועד לניוון שרירים בעמוד השדרה, כולל סוגים 1, 2 ו -3, אצל מבוגרים וילדים מגיל חודשיים ומעלה. האישור אושר על ידי תוצאות מספר ניסויים שלב 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).

FIREFISH הוא ניסוי קליני מרכזי פתוח בעל שני חלקים בתינוקות בגילאי 2-7 חודשים עם SMA מסוג 1. התוצאות הראו כי 41% (7/17) מהתינוקות השיגו את היכולת לשבת ללא תמיכה במשך 5 שניות לפחות, ו -90% (19/21) נותרו בחיים ללא אוורור מתמיד לאחר 12 חודשים. לאחר טיפול מינימלי של 23 חודשים והגעה לגיל 28 חודשים ומעלה, 81% (17/21) מכלל החולים שרדו ללא אוורור מלאכותי מתמיד.

מחקר SUNFISH היה קליני בסיסי כפול סמיות, מבוקר פלסבו מחקר בן שני חלקים בקרב ילדים וצעירים (בגילאים 2 עד 25) עם SMA 2 או 3 סוגים. חל שיפור משמעותי מבחינה קלינית ומובהק סטטיסטית בתפקוד המוטורי בילדים ובמבוגרים, כפי שנמדד על ידי השינוי בציון ה- MFM-32 הכולל מתחילת המחקר. שיפור בתפקוד המוטורי של הגפיים העליונות מהבסיס, כפי שנמדד על ידי המודול העליון המתוקן קצוות (RULM), נקודת קצה עצמאית משנית של מחקר תפקוד מוטורי, הראו גם מובהקות סטטיסטית הַשׁבָּחָה.

JEWELFISH הוא מחקר בעל תווית פתוחה בחולים עם SMA מסוג 1, 2 או 3 בגילאי 6 חודשים עד 60 שנים שקיבלו בעבר טיפול ב- SMA, גנים או אולסוקסים. המחקר כלל 174 אנשים.

RAINBOWFISH הוא מחקר בעל שלב רב תכליתי רב-מרכזי המוקדש לחקר היעילות, הבטיחות, הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה. risdiplama בתינוקות (~ n = 25) מלידה עד גיל 6 שבועות (במינון ראשון) עם SMA שאובחן גנטית שעדיין אין להם סימפטומים. בזמן כתיבת שורות אלה, גיוס עדיין בעיצומו.

- טיפולים אחרים.

במחקרי מעבדה נמצא כי תרופות כגון חומצה ולפרואית, פנילבוטיראט, הידרוקסיאוריאה ו albuterol, הגביר את שעתוק ה- SMN, אך ניסויים קליניים לא הראו שיפור משמעותי בהתקדמות מחלות. מחקרי SMA CARNIVAL (חלקים 1 & 2) הראו כי חומצה valproic ו- L-carnitine אינם יעילים ב בכל הנוגע לשיפור הכוח או התפקוד לאחר 6 ו -12 חודשים הן באשפוז והן בכללי יְלָדִים. תופעות לוואי דווחו ב -85% מהחולים. Gabapentin, riluzole ו- olesoxim נחקרו בשל תכונותיהם הנוירו -הגנתיות המשוערות, אך ללא יתרונות קליניים משמעותיים. טיפול בקריאטין, פנילבוטיראט, gabapentin, הורמון משחרר תירוטרופין והידרוקסיאוריאה הוכח גם כיעיל.

מחקר אקראי, כפול סמיות, מבוקר פלסבו, בקרב גברים עם ניוון שרירים של spinobulbar (מחלת קנדי) עם dutasteride אוראלי (מעכב 5-אלפא רדוקטאז המוריד דיהידרוטסטוסטרון) לא הראה השפעות משמעותיות על חולשת השרירים והתפתחותם. כישלון מחקר זה בטיפול באטרופיה של שרירים בולבריים בעמוד השדרה עשוי לנבוע בין השאר מחוסר לימוד מספיק תקופה קצרה יחסית שבמהלכה ניתן למדוד במדויק את השפעת הטיפול בשל אופיו המתקדם לאט מחלות. תוצאות אלו מצביעות גם על כך שתפקידם של האנדרוגנים באטרופיה של שרירי השדרה השדרה הוא מורכב.

טיפול תומך צריך להיות מכוון לשיפור איכות חייהם של החולים ולצמצום הנכות, במיוחד בחולים עם התקדמות איטית. המטרות הן למקסם את עצמאות המטופל ולשפר את איכות החיים בכל שלב של המחלה.

הטיפול בחולים עם הופעת ניוון שרירים בעמוד השדרה במבוגרים דומה לטיפול טרשת לרוחב אמיוטרופית (ALS), אלא שהמהלך ומשך החיים עם ניוון שרירים בעמוד השדרה ארוכים בהרבה.

גישה בין -תחומית חשובה. לאחר האבחון, אוקסימטריה לילית, בדיקות תפקוד שרירי הנשימה, יעילות שיעול, יכולת חיונית מאולצת (עבור מטופלים מעל גיל 5), בדיקת בליעת וידאו, הערכת פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק, הערכת ציוד נלווה ורדיוגרפיה ירך / עמוד שדרה. זיהוי תפקוד לקוי של הלסת התחתונה כגון פתיחת פה מוגבלת הוא גורם חשוב במניעת שאיפה.

התערבויות כגון פיזיותרפיה בחזה, שיעול בסיוע, לילה (+/- יום) אוורור לא פולשני ופנופליקציה של ניסן לחולים שאינם יושבים. צינור גסטרוסטומי נעשה לעתים קרובות כאשר מאובחנים כסובלים מסוג SMA.

ניתן להתאים באופן אישי לכל מטופל את השימוש בסדים, בסדים ובאורתוזים בעמוד השדרה. השימוש בכסאות גלגלים צריך להיקבע לפי רמת העייפות של המטופל במהלך התנועה, כמו גם המהירות שבה הם נופלים.

לנשים בהריון עם ניוון שרירים בעמוד השדרה אין סיכון מוגבר להפלה או יתר לחץ דם. היו שיעורים גבוהים יותר של ניתוח קיסרי (42.5%) ולידה מוקדמת (29.4%). כשליש מהחולים דיווחו על החמרה בסימפטומים במהלך ההריון.

ייעוץ גנטי מומלץ למטופלים ובני משפחותיהם.

תַחֲזִית

בהיעדר טיפול תרופתי, מצבם של חולים עם ניוון שרירים בעמוד השדרה מחמיר עם הזמן. לאחרונה, ההישרדות גדלה בחולים עם SMA חמור עם תמיכה נשימתית ותזונתית פעילה וקבועה.

אם לא מטפלים בהם, רוב הילדים המאובחנים כסובלים מ- SMA מסוג 0 ו -1 אינם מגיעים לגיל 4, מכיוון שבעיות נשימה חוזרות הן הגורם המוביל למוות. עם טיפול הולם, מקרים מתונים יותר של SMA מסוג 1 (המהווים כ -10% מכלל המקרים של סוג 1 SMA) שורדים עד לבגרותם. הישרדות לטווח ארוך ב- SMA מסוג 1 לא הוכחה מספיק; אולם נראה כי ההתקדמות האחרונה בתמיכה נשימתית הפחיתה את התמותה.

בסוג 2 מסוג SMA שאינו מטופל המחלה מתקדמת לאט יותר ותוחלת החיים מצטמצמת מאשר באוכלוסייה הבריאה. המוות מתרחש לעתים קרובות לפני גיל 20, אם כי אנשים רבים עם SMA שורדים עד גיל הוריהם וסביהם. לתוחלת חיים מסוג 3 יש תוחלת חיים רגילה או כמעט תקינה אם מתקיימים תקני הטיפול. סוג 4 SMA במבוגרים בדרך כלל גורם לליקוי בניידות ואינו משפיע על תוחלת החיים.