היפוגמגלובולינמיה: מה זה גורם, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי היפוגמגלובולינמיה?

היפוגמגלובולינמיה האם מחלה נגרמת על ידי רמות נמוכות של אימונוגלובולין בסרום או נוגדנים. אימונוגלובולינים הם המרכיבים העיקריים של מערכת החיסון ההומורלית והם מסוגלים לזהות אנטיגנים, לעורר תגובה ביולוגית ולחסל את מקור הזיהום. היפוגמגלובולינמיה היא הפרעת החוסר החיסונית העיקרית הנפוצה ביותר המשפיעה על מרבית החולים הפגועים. ניתן לאבחן את ההפרעה במהלך הילדות או הבגרות. ההתחלה מתרחשת בדרך כלל בעשור השני או השלישי לחיים; עם זאת, סימנים קליניים של היפוגמגלובולינמיה ראשונית יכולים להתרחש בכל גיל. ביטויים קליניים הם נדירים, אך דווחו בחולים מעל גיל 50.

המצב מניע ילדים ומבוגרים לזיהומים חוזרים, אלרגיות, ניאופלזמות ו מחלות אוטואימוניות. עדויות קליניות קודמות הצביעו על כך שהפרעות אלו מתפתחות במהלך הילדות, אך כיום הן נראות יותר ויותר אצל מבוגרים. ליקוי חיסוני משתנה (CVID) הוא לעתים קרובות הגורם להיפוגמגלובולינמיה בקרב מבוגרים, וקישור ל- X agammaglobulinemia (CSA) הוא הנפוץ ביותר באוכלוסיית ילדים.

סימפטומים וסימנים

היפוגמגלובולינמיה מאופיינת בדרך כלל בהיסטוריה של זיהומים חוזרים, כרוניים או לא טיפוסיים. זיהומים אלה כוללים, אך אינם מוגבלים ל: בְּרוֹנכִיטִיס, דלקות אוזניים (דַלֶקֶת אָזנַיִם), דַלֶקֶת קְרוֹם הַמוֹחַ, דלקת ריאות, זיהומים בסינוסים (דַלֶקֶת הַגַת) ודלקות עור. זיהומים כאלה עלולים לפגוע באיברים, ולהוביל לסיבוכים רציניים. תסמינים אחרים של היפוגמגלובולינמיה כוללים שלשולים כרוניים וסיבוכים לאחר קבלת חיסונים חיים. חלק מהתסמינים של נזק כרוני עשויים להיות קשורים לזיהום חוזר. לדוגמה, קוֹצֶר נְשִׁימָה, שיעול כרוני וייצור כיח עשויים להצביע על נוכחות של ברונכיאקטזיס. כאבי סינוסים, הפרשות מהאף והפרשות לאחר הלידה עשויים להצביע על נוכחות של סינוסיטיס כרונית. שִׁלשׁוּל ו- steatorrhea עשויים להצביע על ספיגה לקויה.

אצל תינוקות עם היפוגמגלובולינמיה חולפת (THN), הסימפטומים בדרך כלל מתבטאים דרך 6-12 חודשים לאחר הלידה, עם תסמינים בדרך כלל כולל דלקות אוזניים תכופות, דלקות בסינוסים וכן ריאות. תסמינים אחרים כוללים דלקות בדרכי הנשימה, אלרגיות למזון, דַלֶקֶת הָעוֹר, דלקות בדרכי השתן וזיהומים במערכת העיכול.

סיבות וגורמי סיכון

היפוגמגלובולינמיה יכולה להיות ראשונית או משנית. ליקויים חיסוניים ראשוניים נובעים מהפרעות גנטיות ו / או הפרעות כרומוזומליות במהלך התפתחות המערכת החיסונית. סיבות משניות נגרמות בדרך כלל על ידי גורם חיצוני או נרכש, כגון נטילה סטרואידים או דיכוי חיסוני, הפרעות תזונתיות, זיהומים, כימותרפיה, גידולים ממאירים, תסמונת נפרוטית, מחלות מטבוליות אחרות ותנאי סביבה מסוכנים. חשוב להבחין בין גורמים ראשוניים למשניים להיפוגמגלובולינמיה על מנת להבטיח טיפול מתאים.

קטגוריות של ליקויים חיסוניים הומורליים כוללים אגרמגלובולינמיה מקושרת X, OVID, תסמונת היפר IgM, חסר סלקטיבי / מבודד של אימונוגלובולין (Ig) והיפוגמגלובולינמיה חולפת מוקדם גיל.

- אגמגלובולינמיה מקושרת X (CSA) או אגמגלובולינמיה של ברוטון.

זוהי מחלת החיסרון העיקרית הראשונה עם גורם גנטי מזוהה. המוטציה שצוינה בגן ברוטון טירוזין קינאז (TKB) היא מרכיב חשוב בהבשלה של תאים לפני B. זה מוביל למחסור בתאי פלזמה עם רמות Ig נמוכות, ולכן לחוסר תגובה הומורלית. ירושה ראשונית agammaglobulinemia הוא מקושר X, כאשר רוב המוטציות הן משפחתיות עם מספר צורות רצסיביות אוטוזומליות.

- חוסר חיסון משתנה נפוץ (OVID), פאן היפוגמגלובולינמיה משתנה).

OVID מוגדר על ידי תפקוד לקוי של מערכת החיסון של תאי B, תאי T ותאים דנדריטים עקב פגיעה ביכולת התאים B להתמיין לתאי פלזמה, מה שמפחית את הפרשת האימונוגלובולינים. לכ- 25 עד 50% מהחולים עם AVID יש פגם בגן אחד, מה שעלול להוביל למולקולרית ליקויים, שינויים אפיגנטיים המשפיעים על ביטוי הגנים, הפרעות בתאי החיסון כגון לְהַשִׂיג אפופטוזיס תאי B ושיבוש בייצור הנוגדנים. פגמים גנטיים כוללים מוטציות בגרעין, בציטופלסמה או במשטח התא ויכולים להיות אוטוזומליים דומיננטיים או רצסיביים. פגם פנימי בתאי B עשוי למלא תפקיד על ידי מעורבות של מוטציות ב- CD19 בשעה 16p11.2, וכתוצאה מכך חסר CD19. גן מזוהה נוסף הוא מפעיל טרנסממברני, אפנן סידן ואינטראקטור ליגנד של ציקלופילין המשפיע על התבגרות תאי B. OVID חסר בליגנד האינטראקטור של ציקלופילין כולל הגן TACI בשעה 17p11.2, היא מוטציה נוספת ידועה. פגמים בגן הקולטן של גורם נמק הגידול (TNF / TNF) נחקרו והם גם מעורבים. פגמים אחרים בתאי T עם מוטציות ב ICOS, 2q33 (OVID חסר ICOS), SH2DIA (אחראי לתסמונות לימפופרוליפרטיביות הקשורות ל- X), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (גורם ההפעלה של תאי B ממשפחת הקולטנים לגורם נמק הגידול) ושני גנים המקודדים מתיל-טרנספראז DNA (DNMT3B ו ZBTB24). לחולים עם מחסור ב- OVID ו- IgA יש בסיס גנטי משותף. OVID שכיח בחולים עם קרוב משפחה חסר IgA מדרגה ראשונה, וחלק מחולי IgA עלולים לפתח מאוחר יותר panhypogammaglobulinemia.

- היפוגמגלובולינמיה חולפת של תינוקות (TGN).

ההפרעה מאופיינת בהיפוגמגלובולינמיה עם תגובה נוגדנית נאותה. הוא נצפה במהלך שלוש עד שישה חודשי החיים הראשונים בשל התארכות הרמה הפיזיולוגית הנמוכה יותר של אימונוגלובולינים. רמות ה- Ig חוזרות לנורמלי בגיל 3 אצל רוב הילדים (טווח גילאים 2-6 שנים). הסיבה לא ידועה, אך הוצעו מספר תיאוריות, כולל חוסר היכולת של תאי T לעורר סינתזה של תאי B ו נוגדנים, דיכוי ייצור IgG IgG אימהי, רמות נמוכות של ציטוקינים קריטיים וגנטיקה תורשתית מוטציות.

- מחסור סלקטיבי של אימונוגלובולין A (IgA).

ירידה ברמות או היעדר מוחלט של IgA הן בסרום והן בצורת הפרשה (IgA <10 מ"ג / ד"ל). תאי B תקינים מבחינה פנוטיפית. לחסר סלקטיבי של IgA יש ירושה אוטוזומלית דומיננטית עם ביטוי משתנה. דווח כי הפרעות ומוטציות כרומוזומליות ב JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 הם גורם פוטנציאלי לחוסר IgA סלקטיבי. בחולים שקיבלו תרופות כגון פניטואין, D-penicillamine, שפיתחו OVID, נמצא חוסר IgA משני. הוא נראה גם במצבים כגון אטקסיה-טלנגיאקטזיה. זיהומים כגון זיהום ציטומגלו, וירוס אפשטיין בר, אַדֶמֶת ו טוקסופלזמהיכול גם לגרום לחוסר IgA חולף.

- תסמונת hyper-IgM.

מדובר בהפרעה חיסונית ראשונית נדירה המאופיינת ברמות IgM תקינות או גבוהות עם ירידה ברמות IgG, IgA ו IgE, הנגרמת על ידי מוטציות בגנים בכרומוזום X ובכרומוזומים האוטוזומליים האחראים על העברת המחלקה של תאי B מ- IgM למחלקות אחרות נוגדנים. בכרומוזום X, הגנים של ליגנד CD40 (תסמונת Hyper-IgM מסוג 1) ו- NEMO (המאפנן הראשי של NF-κB, חסר היפר IgM מקושר X עם דיספלסיה חוץ רחמית) ממלאים תפקיד פעיל. נזק כרומוזומלי אוטוזומלי נצפה עם 3 גנים, כולל הגן המושרה על ידי cytidine deaminase (AID, hyper-IgM 2 סוג) על כרומוזום 12, הגן uracil-DNA glycosylase (UNG, סוג 5 hyper-IgM) בכרומוזום 12 וגן CD40 (סוג 3 hyper-IgM) בכרומוזום 20.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

שכיחות האגמגלובולינמיה המקושרת ל- X היא כ -1 מכל 379,000 לידות חי (1 מכל 190,000 תינוקות) שנרשמו במרשם בארצות הברית. אין נתונים לגבי רוסיה.

מבין ליקויים חיסוניים ראשוניים, השכיח ביותר לאחר מחסור סלקטיבי ב- IgA הוא המשתנה הנפוץ חוסר חיסון, שצוין כי שכיחותו הגבוהה היא 1 מכל 10,000-50,000 לידות חי. OVID משפיע על 1 מתוך 25,000 אנשים, עם עדויות מסוימות לשכיחות גבוהה יותר בצפון אירופה. OVID בקבוצות הגיל של ילדים מתבטא בעיקר לאחר גיל ההתבגרות, אך בכל החולים עם OVID, כ -25% סובלים מהמחלה בילדות או בגיל ההתבגרות עם גיל שיא של 8 שנים. היחס בין זכר לנקבה הוא כ -5: 3.

היפוגמגלובולינמיה חולפת בדרך כלל מאובחנת בדיעבד ושולטת בגברים עם יחס בין זכר לנקבה של 2: 1. הסיבה אינה ידועה.

פתופיזיולוגיה

למערכת החיסון יש פוטנציאל לייצר מספר סוגים של נוגדנים להסרת אנטיגנים רבים ושונים. אימונוגלובולינים (Ig / Ig) הם גליקופרוטאינים המיוצרים על ידי תאי פלזמה, המכונים נוגדנים, הנמצאים בנוזל החוץ -תאי ובסרום. ישנם סוגים שונים של Ig כגון IgG עם תת סוגים 1-4, אימונוגלובולין A (IgA) עם תת סוגים 1-2, IgM, IgD ו- IgE. התפקודים ותוחלת החיים של תת -המעמדות משתנים, חלקם חיים במשך שבועות ואחרים במשך שעות. חסינות אנטי-זיהומית מוסדרת בעיקר על ידי IgG, IgA ו- IgM.

מיתוג מחלקות שרשרת כבדה Ig מתרחש במהירות לאחר הפעלת תאי B נאיביים בוגרים. זה מוביל למעבר מביטוי IgM ו- IgD ל- IgG, IgA או IgE. החלפה זו של איזוטיפ הנוגדן משפרת את התגובה החיסונית על ידי הסרה מספקת של הפתוגן שגרם במקור לתגובה ההומורלית. ישנם מנגנונים שונים של חסינות אנטי-זיהומית, כגון נטרול אנטיגן, הפעלה מסלול משלים קלאסי בעל השפעה חיידקית, ציטוטוקסיות סלולרית תלויית נוגדנים ואופסוניזציה עם פגוציטוזיס. במהלך אלקטרופורזה של חלבונים בסרום, Ig נע בעיקר באזור הגאמא גולבולינים, וערכים תקינים נקבעים על פי גיל האדם. הקטגוריות השונות והפתופיזיולוגיה שלהן מתוארות להלן.

- אגמגלובולינמיה מקושרת X (CSA) או מחלת ברוטון.

הגן ברוטון טירוזין קינאז (גן TKB / Btk) נדרש להתפתחות תאי B בוגרים. מוטציות בגן גורמות לרמות נמוכות של תאי פלזמה ואימונוגלובולינים, וכתוצאה מכך תגובה מוומורית מועטה או לא. זה יכול לגרום למחסור באימונוגלובולינים (היפוגמגלובולינמיה) או להיעדר מוחלט של אימונוגלובולינים (agammaglobulinemia).

- חוסר חיסון משתנה כללי (OVID).

תאי B פגומים גורמים לרמות תאי פלזמה נמוכות ולכן לרמות אימונוגלובולין נמוכות. קיימים פגמים בתאי T ובתאים דנדריטים הגורמים לפגיעה הומורלית ותאי תיווך בתגובה החיסונית. OVID נקבע על בסיס רמות הקשורות לגיל של IG בסרום, תגובה לחיסון (לקוי או חסר), היעדר פגיעה חיסונית עמוקה בתאי T וכל תנאי אחר חוסר חיסון.

- היפוגמגלובולינמיה חולפת של תינוקות (TGN).

מתרחש לאחר 3-6 חודשי חיים עם רמות נמוכות של אימונוגלובולינים בשל הימצאות נוגדנים אימהיים החוצים את השליה. זה גורם בעקיפין לדיכוי חיסוני אצל התינוק. בנוסף ל- IgG, ניתן לדכא IgM ו- IgA בשלב זה. ברוב הילדים, רמות ה- Ig חוזרות לנורמליות עד גיל 3. לחולים עם TGN עשויים להיות זיהומים חוזרים או שאין להם תסמינים. האבחנה יכולה להיות מקרית, ואילו גורמים אחרים מאובחנים.

- מחסור סלקטיבי של אימונוגלובולין A (IgA).

הפגם העיקרי הוא החלפת סוג האימונוגלובולינים. לא ניתן להמיר לימפוציטים B הנושאי IgA לתאי פלזמה המפרישים IgA. ליקויי תאי T עוזרים, איתות תאי B לקוי וחריגות ציטוקינים עשויים לשחק תפקיד בייצור נוגדנים פגומים. אטיולוגיה זיהומית וחוסר סמים, בין היתר, הם סיבות משניות.

- תסמונת hyper-IgM.

מדובר בהפרעה חיסונית ראשונית נדירה עם אימונוגלובולינים תקינים או גבוהים של M וירידה באימונוגלובולינים G, A ו- E.

אבחון

קריטריוני האבחון להיפוגמגלובולינמיה שנקבעו על ידי החברה האירופית לחקר פגמים חיסוניים דורשים ירידה משמעותית בריכוז ה- IgG, שקבעה לפחות שתי סטיות תקן מתחת לממוצע לגיל קבוצות. הטווח למבוגרים בריאים הוא 8 עד 12 גרם / ל '. בקבוצה זו מאובחנת היפוגמגלובולינמיה 2 סטיות תקן מתחת לממוצע עם רמות נמוכות מ -5 גרם / ל '.

לעתים קרובות נראים ירידות של IgA ו- IgM עם רמות IgG נמוכות. IgM הוא האימונוגלובולין העיקרי, הנמצא בשפע במהלך התגובה החיסונית העיקרית, אך הוא כלול בתא תוך -כלי הדם. IgG שכיח ביותר הן באזורים כלי הדם והן מחוץ לאזור כלי הדם ומתקשר עם שברי Fc שונים על תאי החיסון כדי להפעיל את מסלול המשלים. מדידת IgG היא המפתח לאבחון היפוגמגלובולינמיה.

יַחַס

הטיפול כולל:

1. ​הימנעות מזיהומים תרגול היגיינת ידיים על ידי שתיית מים מטוהרים ומתן הגנה נאותה נאותה.
2. אימונוגלובולינים תוך ורידי(IVIG). לטיפול תחליפי באימונוגלובולין תוך ורידי יש מגבלות, שכן הוא מחליף רק IgG, אך לא IgM או IgA. יש לעקוב אחר רמות האימונוגלובולין כל 6 חודשים ולהתאים את המינון בהתאם לייצור IgG ומשקל המטופל. טיפול אימונוגלובולין אינו מצוין ל- THN או למצבים עם תאי B רגילים, אלא עם הפרעות בנוגדנים ספציפיים. ניתן לעקוב מקרוב אחר מטופלים עם רמות גבוהות של IgG ותגובת חיסון לקויה קלות. תופעות הלוואי של מתן IVIG יכולות לנוע בין תגובות דלקתיות לנדירות אנפילקסיס. אתה עלול גם לחוות כאב ראש, אי ספיקת כליות חריפה, אנמיה המוליטית ו נויטרופניה. יש לבדוק את המטופלים המקבלים IVIG כדי לאתר נוגדנים מסוג IgA תגובות אנפילקטיות הנגרמות על ידי נוגדני IgE של המטופל ל- IgA בהכנת IVIG בחולים עם AVID או מחסור ב- IgA. חולים עם מחסור ב- IgA מפתחים נוגדנים מסוג IgG בדרך כלל ולכן אינם זקוקים ל- IVIG עם> 99% IgG. מתן IVIG לחולים עם מחסור ב- IgA יכול לגרום לאנפילקסיס.
3. אַנְטִיבִּיוֹטִיקָה לזיהומים פעילים או מניעה וניטור של כרונית מחלות ריאהנגרמת כתוצאה מדלקת ריאות חוזרת.
4. גלוקוקורטיקואידים מערכתיים ניתן להשתמש בציטופניה, גם מינונים גבוהים של IVIG וריטוקסימאב כתוסף עזר חוסך סטרואידים הוכחו כמועילים.
5. השתלת תאי גזע המטופויאטייםk ניתן לבצע גם כאשר מעריכים את העלות והזמינות של IVIG. אם אין תגובה לטיפול לעיל, ניתן לשקול כריתת טחול.
6. המלצות לחיסון: חיסון עונתי לשפעת לחולים בסיכון גבוה. ההמלצות משתנות בהתאם למידת המחסור בנוגדן. לליקויים חמורים, חיסונים חיים מוחלשים אינם מומלצים, אך חיסון שגרתי בחיסונים לא פעילים כגון שַׁפַעַת, HPV, גַחֶלֶת ו רבנים. לוח החיסונים של חיסונים לא פעילים או יחידת משנה זהה לאוכלוסייה הכללית עם אנשים קלים מחסור בנוגדנים, אך חשוב לשקול את היתרונות והפגיעה האפשרית מהכנסת חיסונים מוחלשים חיים של זה אוּכְלוֹסִיָה.
7. ילדים עם תסמינים סינופולריים מתמשכים צריכים בדיקת אלרגיה. הם עשויים להזדקק לבדיקת אלרגיה כדי לשלול זאת אַסְתְמָה או גורמים אלרגיים התורמים לתסמינים אלה.
8. דלקות אוזניים חוזרות ונשנות עלולות לגרום לאובדן שמיעה חושי ודורש סקר אודיולוגי בעיות שמיעה או ביצועים ירודים בבית הספר.

תַחֲזִית

הפרוגנוזה נקבעת בעיקר על ידי סיבוכים ריאתיים ו neoplasms ממאירים. שימוש באנטיביוטיקה וטיפול ב- IVIG הפחיתו את התמותה כתוצאה מזיהומים חיידקיים. התערבות מוקדמת יכולה לעכב או למנוע סיבוכים, אך טווח החלפת IgG למניעת סיבוכים אינו ברור.

נמצא כי חולי THN עם רמות IgM ו- IgA נמוכות התאוששו לאט, בעוד ילדים שהונקו לתקופה ארוכה יותר החלימו מהר יותר. בחולים עם תסמונת Hyper-IgM, התמותה משנית לזיהומים אופורטוניסטיים, גידולים ממאירים וכן מחלות כבד/ דרכי המרה.

סיבוכים

סיבוכים ריאתיים יכולים להוביל לירידה בתוחלת החיים גם עם גילוי מוקדם של היפוגמגלובולינמיה. הסיבוך העיקרי הוא התפתחות ברונכיאקטזיס, המתרחשת בכ -20% מהחולים עם היסטוריה של זיהומים חוזרים. זה יכול לגרום להחמרת תסמיני הנשימה עם עלייה בברונכוספזם, המתבטאת במחלת ריאות חסימתית ו / או מגבילה.

מומלץ לבצע טומוגרפיה ממוחשבת תקופתית ברזולוציה גבוהה כדי לפקח על בריאות הריאות. סיבוך נוסף לטווח הארוך הוא ניאופלזמה ממאירה, המתרחשת בדרך כלל בעשור הרביעי עד החמישי לחיים, שאליה מומלץ להתבונן מקרוב. מתן מינונים גבוהים של אימונוגלובולינים תוך ורידי בשלב מוקדם של המחלה עשוי לקדם תוצאה בריאה יותר ולהפחית סיבוכים ריאתיים.