תסמונת קלמן: מה זה, תסמינים, טיפול, פרוגנוזה

מהי תסמונת קלמן?

תסמונת קלמן (תסמונת קלמן, SK) היא צורה מולדת של היפוגונאדיזם היפוגונאדוטרופי (HH), המתבטאת בהיפוסמיה (ירידה בחוש הריח) או תַתרָנוּת (אובדן ריח מוחלט). ירידה זו בתפקוד הגונדאלי נובעת מכשל בהבחנה או נדידה של נוירונים המתעוררים באופן אמבריולוגי. ברירית הריח, מועבר להיפותלמוס, מתפקד כנוירונים של הורמון משחרר גונדוטרופין (GnRG). מחסור בהורמון GnRH מוביל לירידה ברמת הסטרואידים המין, מה שמוביל להתבגרות לא מספקת ולהעדר מאפיינים מיניים משניים. האבחנה האופיינית היא כאשר גיל ההתבגרות של הילד מתעכב. המחלה, שתוארה לראשונה בשנת 1944, הינה הפרעה גנטית נדירה של ילדים הפוגעת בכ -1 מכל 48,000 איש. הטיפול כולל החלפת הורמונים לכל החיים. עם זאת, טיפול בתינוקות זכרים עשוי לכלול טיפול הורמונלי מוקדם או ניתוח לתיקון אשכים בלתי יורדות (קריפטורכידיזם). לרוע המזל, לחולים אלה יש סיכון מוגבר להתפתחות אוסטאופורוזיס עקב ירידה בייצור של הורמוני מין ולעתים קרובות נקבעים תוספי תזונה ויטמין די וביספוספונטים.

תסמונת קלמן, בדומה למצבים אחרים של היפוגונאדיזם היפוגונאדוטרופי (HH), מתאפיינת מאפייני הרבייה התמקדו בהתבגרות לא מספקת במהלך ההתבגרות פרק זמן. סימנים אלה עשויים לכלול התפתחות מספיקה של האשכים עקב נפח האשכים אצל גברים וחוסר יכולת להתחיל מחזור (הֶעְדֵר וֶסֶת) בקרב נשים. מאפייני מין משניים מוגדרים היטב יכולים לכלול היעדר שיער ערווה ושדיים לא מפותחים. מיקרופניס עשוי להיות קיים גם בחלק קטן מהזכרים, ואילו קריפטורכידיזם עשוי להיות קיים בלידה. כל התכונות הללו קשורות לרמות הורמון luteinizing נמוך (LH) ו הורמון מגרה זקיקים (FSH), אשר כתוצאה מכך מוביל לטסטוסטרון נמוך בקרב גברים ולאסטרוגן ופרוגסטרון אצל נשים.

בנוסף לליקויי הרבייה האופייניים להיפוגונאדיזם היפוגונאדוטרופי, יהיו גם קיימים סימנים אחרים שאינם רבייה, שהם לעתים קרובות פגמים באמברולוגיה מָקוֹר. תסמונת קלמן מוגדרת על ידי ביטוי נוסף של אנוסמיה או היפוסמיה. כ- 60% מהחולים עם מחסור ב- GnRH סובלים מליקוי של ריח וניתן לזהות אותם כבעלי KS. חיך ושפה שסועים, היפודונטיה וידיים או רגליים שסועות, ותסמונת כליות חד צדדית נפוצה גם היא. הפרעות מוחיות עשויות להיות גם נוכחות, כולל הפרעות שמיעה מרכזיות, תנועות ידיים במראה (סינקינזה) וכן אטקסיה. עיוורון צבעים ופגמים בזכוכית העין נצפו גם כן.

סימנים וסימפטומים

רוב המקרים מאובחנים במהלך ההתבגרות עקב חוסר התבגרות, אך זה גם אפשרי חשוד בתסמונת קלמן בינקות אצל גברים עם קריפטורכידיזם, מיקרופני או שאינם קשורים ברבייה שלטים. הסימנים הקליניים העיקריים הם היעדר התבגרות ספונטנית מלאה ופגיעה חלקית או מלאה בחוש הריח (אנוסמיה) משני המינים. לגברים מבוגרים שאינם מטופלים יש בדרך כלל ירידה בצפיפות העצם ובמסת השריר, ירידה בנפח האשכים (<4 מ"ל), תפקוד זיקפה, ירידה בחשק המיני ואי פוריות. נשים בוגרות שאינן מטופלות חוות כמעט תמיד ניסיון ראשוני הֶעְדֵר וֶסֶת עם היעדרות, התפתחות שד חלשה או תקינה. התבטאויות נדירות כוללות מחלת כליות חד צדדית (לפעמים דו צדדית וקטלנית בלידה), לקות שמיעה, שפה או חיך שסוע, סינקינזה דו -שנתית, אגנזה של השיניים, התמשכות לאחר יַלדוּת.

סיבות וגורמי סיכון

למעשה, תסמונת קלמן היא תוצאה של פגם בתאי העצב GnRH ההיפותלמיים או בידול והגירה שלהם להיפותלמוס במהלך ההתפתחות העוברית. הסיבה למצב זה היא תורשתית, אך יכולה להיות תוצאה של מוטציות גנטיות רבות ושונות. דווח כי מוטציות בכ -40 גנים שונים קשורות להיפוגונאדיזם היפוגונאדוטרופי (HH), כולל תסמונת קלמן, ויש להן מעט שינויים בתכונות המשניות. הפגמים השכיחים ביותר הקשורים ל- CK הם בגנים ANOS1 ו FGFR1, אך כ- 35 עד 45% מהמקרים אינם מוסברים על ידי הפרעות גנטיות המזוהות כיום. ניתן להשתמש בבדיקות גנטיות קליניות לזיהוי גנים ספציפיים המעורבים בחולה בודד.

מעניין במיוחד הגן KISS1, קידוד מולקולת האיתות של kisspeptin. קיספפטין הוא יוזם רב עוצמה של ייצור הגונדוליברין (GnRH) בהיפותלמוס, וידוע כי ייצורו מושפע מגורמים סביבתיים.

אֶפִּידֶמִיוֹלוֹגִיָה

מחקר אחד על תסמונת קלמן בפינלנד העריך את שכיחות ה- KS במדינה זו ל -1 מכל 48,000. המצב הוא תורשתי ויש לו ירושה רצסיבית צמודה ל- X, מה שמוביל לעלייה בשכיחותו בקרב גברים. מחלה זו פוגעת בכ -1 מכל 30,000 גברים ואחת מכל 125,000 נשים.

פתופיזיולוגיה

הגן KISS1 / Kiss1, המקודד את ההורמון קיספפטין, הוא מווסת הורמוני רבייה ידוע הפועל במיוחד במעלה הזרם של GnRH. מחקרים מראים שבמקרים מסוימים של חולי HH יש מחיקות ומוטציות נקודתיות ב- KISS1R. הרשת העצבית של kisspeptin ממוקמת בגרעינים הפריפטיים והאינפונדיבולריים של ההיפותלמוס, בהתאמה. מעגל עצבי אלגנטי זה מסדיר את ההתבגרות האנושית ואת תפקודי הרבייה על ידי איתות להפרשת GnRH, ולאחר מכן שליטה על FSH ו- LH. עצב האפס (עצב 0, עצב סופני) מתואר בספרות כמבנה נוירו -אנטומי לא מזיק, קשור לגונדוליברין ועשוי להיות מעורב בוויסות תפקודי הרבייה והתנהגותו אדם. אולי אקסונים GnRH עצביים עצביים לא רק ממלאים תפקיד קריטי בהתפתחות ובידול ציר ההיפותלמוס-יותרת המוח-יותרת הכליה, אך יכול גם לעורר תגובות אנדוקרינולוגיות מטרידות מבחינה רעיונית באופן עצמאי או יחד עם המעגל העצבי של קיספפטין.

אבחון

ההיסטוריה הרפואית ובדיקות גנטיות חושפות לעתים קרובות רבות ממאפייני הרבייה הבסיסיים של היפוגונאדיזם היפוגונאדוטרופי (HH). שתואר לעיל, יחד עם תכונות לא רבייה המסייעות להבדיל צורות של HH, כגון תסמונת קלמן עם חסר אופייני. רֵיחַ.

יַחַס

צורות הטיפול הסטנדרטיות כוללות טיפול תחליפי הורמונים, המותאם בדרך כלל לצרכים הקליניים של המטופלים. ככלל, לאחר אבחון בשני המינים, הטיפול מכוון לעורר את ההתבגרות ולשמור על רמות הורמונליות תקינות. לאחר מכן, ייתכן שיהיה צורך בטיפול כדי לעורר פוריות בכדי להגיע להריון.

אצל גברים, ההתבגרות מתחילה בדרך כלל בטיפול בטסטוסטרון, וכרגע זמינים תכשירים שונים לטסטוסטרון למטרה זו. הטיפולים הנפוצים ביותר כוללים זריקות טסטוסטרון הניתנות תוך שריר כל שבועיים או שלושה בהתאם לזריקה הספציפית) או תכשירי טסטוסטרון אקטואליים (טלאים, ג'לים, נוזלים וכו ') וכו.). לאחר תחילת ההתבגרות, הטיפול בטסטוסטרון נמשך כדי לשמור על מאפיינים מיניים משניים, כמו גם לנרמל את הרמות הביוכימיות של הטסטוסטרון בדם. כאשר רצוי פוריות, טיפול בגונדוטרופין (HCG וגיל המעבר האנושי גונדוטרופין [hMG] או רקומביננטי FSH [rFSH]) כדי לעורר צמיחת אשכים וליזום ייצור זרע (זרע זרע). בדרך כלל, זרע נמצא לעתים רחוקות בניתוח זרע עד שנפח האשכים מגיע ל -8 מ"ל לפחות. רוב האנשים עם מחסור בהורמון משחרר גונדוטרופין (GnRH) ללא היסטוריה של קריפטורכידיזם האשכים), תפקוד הזרע בדרך כלל תקין והתעברות יכולה להתרחש אפילו במספר נמוך יחסית זֶרַע.

אצל נשים, טיפול באסטרוגן ופרוגסטין משמש להשראת מאפיינים מיניים משניים, תוך טיפול ניתן להשתמש בגונדוטרופינים או בגונדוליברין פועם כדי לעורר ייצור של ביצים בוגרות (folliculogenesis). אם הריון ספונטני לא התרחש למרות folliculogenesis תקין, ניתן לשקול האפשרות להפריה חוץ גופית, בעוד ששיעור ההתעברות הוא כ -30% לכל ביוץ מחזור.

חוץ מטיפול היפוגונאדיזםיש לשים לב להידרדרות אפשרית בבריאות העצם העלולה לנבוע מתקופות של הורמוני מין במחזור נמוך. בהתאם להיסטוריה (זמן ההתבגרות, משך ההיפוגונאדיזם וגורמי סיכון אחרים לאוסטיאופורוזיס (למשל עודף גלוקוקורטיקואידים, עישון) ומדידות צפיפות מינרלים בעצמות, יש לשקול טיפול ספציפי לאובדן עצם. המונים.

לבסוף, חשוב לזכור שמאחר ש- 10-15% מהחולים הגברים חל שינוי היפוגונאדיזם, יש לבחון חולים עם מחסור ב- GnRH מבודד ברצף כדי להוכיח הפיכות של המדינה. סימנים המעידים על הפיכות כוללים: עלייה בנפח האשכים למרות טיפול בטסטוסטרון, ונורמליזציה של רמות הטסטוסטרון ללא החלפת הורמונים מתאימה.

תַחֲזִית

תסמונת קלמן כשלעצמה אינה קשורה לירידה בתוחלת החיים, אלא לקשר אפשרי עם מחלת לב, אוסטאופורוזיס וירידה בפוריות יכולה להשפיע בנפרד על בריאותו ותוחלת החיים של המטופל.

סיבוכים

בקבוצה קטנה של חולים הסובלים מתסמונת קלמן, דווח על מומים לביים מולדים שונים יחד עם אוסטאופורוזיס. יתכן גם מום של העצמות, המצוי בלידה, למשל, חיך שסוע. עור יבש הוא גם סיבוך פוטנציאלי של מצבים היפוגונאדאליים כגון תסמונת קלמן. אי ספיקה של קליפת האדרנל מתרחשת גם בינקות או בילדות.