Fanconi anemija: kas tai yra, priežastys, simptomai, gydymas

Kas yra Fanconi anemija?

Fanconi anemija (abr. AF) Ar reta genetinė liga paveldimų kaulų čiulpų nepakankamumo sindromų kategorijoje. Pusė pacientų diagnozuojama nesulaukus 10 metų, o apie 10% ligos diagnozuojama jau suaugus.

Pažeisti pacientai kenčia nuo apsigimimų, tokių kaip žemo ūgio, nenormalūs nykščiai ir (arba) radialiniai kaulai, odos pigmentacija, maža galva, mažos akys, nenormalios inkstų struktūros ir širdies bei skeletas.

Šis sutrikimas dažnai būna susijęs su progresuojančiu visų kraujo ląstelių - eritrocitų, leukocitų ir trombocitų - gamybos kaulų čiulpuose trūkumu. Pažeisti žmonės turi didesnę riziką susirgti kaulų čiulpų kraujodaros ląstelių vėžiu, vadinamu ūminė mieloleukemija (AML) arba galvos, kaklo, odos, virškinimo trakto ar lytinių organų navikai būdai.

Fanconi anemija pasireiškia vienodai vyrams ir moterims bei visoms etninėms grupėms. Paprastai jis paveldimas kaip autosominis recesyvinis genetinis sutrikimas, tačiau taip pat buvo pranešta apie su X susijusį paveldėjimą.

Yra keletas AF potipių, kurie yra paveldėti dviejų genų mutacijų kiekviename iš mažiausiai 18 skirtingų genų. Dauguma potipių turi būdingų simptomų ir požymių. Fanconi anemija nėra tas pats, kas Fanconi sindromas, retas inkstų sutrikimas.

ženklai ir simptomai

Fanconi anemijos simptomai kiekvienam žmogui skiriasi. Nustatyti simptomai yra įvairūs fiziniai sutrikimai, kaulų čiulpų nepakankamumas ir padidėjusi piktybinių navikų rizika. Fiziniai sutrikimai dažniausiai pasireiškia ankstyvoje vaikystėje, tačiau retai diagnozuojama suaugus. Kraujo gamybos problemos dažnai išsivysto 6-8 metų amžiaus.

Daugeliu atvejų pažeisti kaulų čiulpai atsiranda daugumai pacientų, nors progresavimas ir pradžios amžius skiriasi. Pagyvenusiems pacientams gali išsivystyti galvos ir kaklo vėžys, ginekologinis ir (arba) virškinimo trakto vėžys daug ankstyvesniame amžiuje nei visi gyventojai, nepriklausomai nuo to, ar jie anksčiau turėjo kraujo problemų.

- Fiziniai sutrikimai.

Bent 60% žmonių, sergančių AF, gimsta turėdami bent vieną fizinį sutrikimą. Anomalija gali apimti bet kurį iš šių dalykų:

• žemo ūgio;
• nykščio ir rankos anomalijos: papildomi pirštai, deformacija ar nykščių nebuvimas arba neišsamus arba trūksta vieno iš dilbio kaulų;
• klubų, stuburo ar šonkaulių skeleto anomalijos;
• struktūrinės inkstų problemos;
• odos pigmentacija;
• maža galva;
• mažos, sukryžiuotos ar plačiai išdėstytos akys;
• mažas gimimo svoris;
• virškinimo trakto problemos;
• maži vyrų reprodukciniai organai;
• audinių, skiriančių širdies kameras, defektai.

Žmonės su anemiškas gali patirti:

• nuovargis;
• padidėjęs miego poreikis;
• silpnumas;
• galvos svaigimas;
• dirglumas;
• galvos skausmas;
• blyški odos spalva;
• sunkus kvėpavimas;
• širdies simptomai.

Po minimalios traumos ir spontaniško kraujavimo iš gleivinės, ypač dantenų ir nosies, gali atsirasti per daug mėlynių.

- Kaulų čiulpų nepakankamumas.

Kaulų čiulpai yra kempinė medžiaga, esanti ilgų kūno kaulų centre. Kaulų čiulpai gamina specializuotas ląsteles (kraujodaros kamienines ląsteles), kurios auga ilgainiui išsivysto į eritrocitus (raudonuosius kraujo kūnelius), leukocitus (baltųjų kraujo kūnelių) ir trombocitų. Ląstelės patenka į kraują, kad galėtų keliauti po visą kūną, kad atliktų savo specifines funkcijas. Raudonieji kraujo kūneliai perneša deguonį į kūną, baltieji kraujo kūneliai padeda kovoti su infekcijomis, o trombocitai leidžia organizmui susidaryti krešuliams, stabdo kraujavimą.

Progresuojantis kaulų čiulpų nepakankamumas paprastai pasireiškia sulaukus 10 metų ir paprastai lydi mažas trombocitų skaičius arba mažas baltųjų kraujo kūnelių skaičius. Sulaukus 40–50 metų, kaulų čiulpų nepakankamumas, kaip pirmasis rimtas reiškinys, yra daugiau nei 50%.

Nukentėjusiesiems kaulų čiulpuose susidaro mažas visų ląstelių elementų - raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų - kiekis, todėl gali atsirasti:

• mažas cirkuliuojančių raudonųjų kraujo kūnelių kiekis - anemija;
• mažas leukocitų skaičius - leukopenija;
• mažas neutrofilų (baltųjų kraujo kūnelių) kiekis; neutropenija;
• mažas trombocitų skaičius - trombocitopenija;

- Padidėjusi piktybinių navikų išsivystymo rizika.

Žmonėms, sergantiems AF, yra didesnė rizika susirgti tam tikromis vėžio formomis, įskaitant ūminę mieloidinę leukemiją ir specifinius kietus navikus, nei bendra populiacija.

Sergantiems žmonėms gali būti labai didelė rizika susirgti vėžiu, pažeidžiančiu galvos ir kaklo sritį, virškinimo traktą, stemplę ar ginekologines sritis. Dauguma jų yra specifinė vėžio forma, žinoma kaip plokščiųjų ląstelių karcinoma. AF sergantiems pacientams, kuriems kaulų čiulpų nepakankamumas gydomas vyriškais hormonais (vadinamais „androgenais“), padidėja išsivystymo rizika kepenų vėžys.

Maždaug 30 procentų su vėžiu susijusių atvejų prieš AF diagnozę atsiranda piktybinis navikas.

Fanconi anemijos priežastys

Asmenų, sergančių Fanconi anemija, ląstelėse esančios chromosomos negali atstatyti žalos dezoksiribonukleino rūgšties (DNR), todėl lengvai sunaikinamos ir pertvarkomos (chromosomų nestabilumas). DNR yra genetinio kodo nešėja, o DNR pažeidimas yra įprastas kasdienis reiškinys. Daugumai žmonių DNR pažeidimai yra ištaisomi. Tačiau žmonėms, sergantiems AF, lūžiai ir pertvarkymai įvyksta dažniau, o jų kūnas yra lėtas arba negali atstatyti žalos.

Bent 18 genų mutacijos gali sukelti AF. Šių genų koduojami baltymai veikia kartu bendru keliu, vadinamu pateikė FAkuris įsigalioja, kai įvyksta DNR pažeidimas. FA kelias nukreipia specifinius baltymus į sužalojimo vietą, kad DNR galėtų pataisyti save ir toliau daugintis. Aštuoni baltymai sudaro kompleksą, žinomą kaip FA pagrindinis kompleksas, kuris suaktyvina du genus, kad susidarytų baltymai, vadinami FANCD2 ir FANCI. Suaktyvinus šiuos du baltymus, DNR pažeidimo zonoje yra DNR atstatantys baltymai.

80–90% ligos atvejų atsiranda dėl vieno iš trijų genų mutacijų, FANCA, FANCC ir FANCG. Šie genai pateikia instrukcijas, kaip gauti FA branduolio komplekso komponentus. Mutacijos bet kuriame iš daugelio genų, susijusių su pagrindiniu FA kompleksu, padarys kompleksą disfunkcinį ir sutrikdys visą FA kelią. Sutrikus šiam keliui, kaupiasi DNR pažeidimai, kurie gali sukelti nenormalią ląstelių mirtį arba nenormalų augimą. Ląstelių mirtis sumažina kraujo ląstelių skaičių ir fizinius sutrikimus, susijusius su Fanconi anemija. Nekontroliuojamas ląstelių augimas gali sukelti ūminę mieloidinę leukemiją ar kitus vėžio atvejus.

Dauguma AF atvejų yra paveldimi autosominiu recesyviniu būdu. Recesyviniai genetiniai sutrikimai atsiranda, kai žmogus paveldi dvi to paties požymio nenormalaus geno kopijas, po vieną iš kiekvieno iš tėvų. Jei žmogus paveldi vieną įprastą ligos geną ir vieną geną, jis perneš ligą, bet paprastai nerodys simptomų. Dviejų tėvų, kurie perduoda pakeistą geną ir užkrečia kūdikį, rizika yra 25% kiekvieno nėštumo metu. Kiekvieno nėštumo metu rizika susilaukti vaiko, kuris yra nešėjas, yra 50%. Tikimybė, kad vaikas iš abiejų tėvų gaus normalius genus, yra 25%. Rizika yra vienoda vyrams ir moterims.

Tėvai, kurie yra artimi giminaičiai (brolis ir sesuo), yra labiau tikėtini nei nesusiję tėvai, kurie turi tą patį nenormalų geną, o tai padidina riziką susilaukti vaikų, turinčių recesyvinę genetiką sutrikimas.

Šių genų mutacijos taip pat sukelia AF ir yra paveldimos autosominiu recesyviniu būdu: BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 ir UBE2T.

Genas FANCB yra X chromosomoje ir sukelia mažiau nei 1% visų AF atvejų. Šis genas yra paveldimas kaip su X susijęs recesyvinis bruožas.

Su X susiję genetiniai sutrikimai yra būklės, kurias sukelia nenormalus X chromosomos genas ir dažniausiai pasireiškia vyrams. Moterys, turinčios pakitusią geną vienoje iš X chromosomų, yra šios ligos nešiotojos. Moterys nešiotojos paprastai nerodo jokių simptomų, nes moterys turi dvi X chromosomas ir tik viena turi pakeistą geną. Vyrai turi vieną X chromosomą, kuri yra paveldima iš motinos, o jei vyras paveldės X chromosomą, kurioje yra pakeistas genas, jis susirgs šia liga. Moterys, turinčios su X susijusių sutrikimų, turi 25% tikimybę susilaukti panašaus nešiklio dukters kiekvieną nėštumą, 25% tikimybė susilaukti dukters, kuri nėra nešiotoja, 25 proc. sūnus. Jei žmogus, turintis su X susijusių sutrikimų, gali daugintis, jis perduos pakeistą geną visoms savo dukroms, kurios bus nešiotojos. Vyras negali perduoti savo X susieto geno savo sūnums, nes vyrai palikuonims visada perduoda savo Y chromosomą, o ne X chromosomą.

Genų mutacijos RAD51 sukelti autosominį dominuojantį AF. Dominuojantys genetiniai sutrikimai atsiranda, kai tam tikram sutrikimui sukelti reikalinga tik viena nenormalaus geno kopija. Nenormalus genas gali būti paveldėtas iš bet kurio iš tėvų arba gali būti naujos nukentėjusio asmens mutacijos (geno pakeitimo) rezultatas. Kiekvieno nėštumo rizika nukentėjusiam tėvui perduoti nenormalų geną palikuonims yra 50%. Rizika yra vienoda vyrams ir moterims. Iki šiol visi pacientai, sergantys AF dėl genų mutacijos RAD51 turi spontanišką (de novo) genetinė mutacija, atsirandanti kiaušinyje ar spermoje. Tokiose situacijose sutrikimas nėra paveldimas iš tėvų.

Paveiktos populiacijos

Apskaičiuotas Fanconi anemijos dažnis yra maždaug 1 iš 136 000 gimdymų. Šia liga dažniau serga žydai aškenaziai, romai Ispanijoje ir juodaodžiai pietų afrikiečiai.

Diagnostika

AF diagnozė grindžiama kruopščiu klinikiniu įvertinimu, išsamia paciento istorija, būdingų požymių nustatymu ir įvairiais specializuotais tyrimais.

Galutinis AF testas šiuo metu yra chromosomų plyšimo testas: kai kurios paciento kraujo ląstelės mėgintuvėlyje apdorojamos chemine medžiaga, kuri sujungia DNR. Normalios ląstelės sugeba ištaisyti didžiąją dalį žalos ir nėra labai paveiktos, tuo tarpu sergant ligomis ląstelės žymiai sunaikina chromosomas. Šiam bandymui dažniausiai naudojamos dvi cheminės medžiagos: DEB (diepoksibutanas) ir MMC (mitomicinas C). Šie tyrimai gali būti atliekami prieš gimdymą ląstelėse iš choriono burbuliukų arba iš vaisiaus vandenų.

Norint nustatyti raudonųjų ir baltųjų kraujo kūnelių ir trombocitų kiekį, galima atlikti kraujo tyrimus. Rentgeno tyrimas gali atskleisti skeleto apsigimimų ir vidinių struktūrinių anomalijų buvimą ir mastą.

Daugelis Fanconi anemijos atvejų apskritai nėra diagnozuojami arba nėra diagnozuojami laiku. Reikėtų įtarti AF ir patikrinti, ar nėra vaiko, gimusio su anksčiau aprašytais nykščio ir rankos sutrikimais. Kiekvienas, kuriam bet kuriame amžiuje išsivysto aplastinė anemija, turėtų atlikti AF testą, net jei nėra kitų defektų. Bet kuris pacientas, kuriam ankstyvame amžiuje išsivysto galvos ir kaklo, virškinimo trakto plokščiųjų ląstelių karcinoma reikia ištirti, ar nėra tabako ar alkoholio, ar nevartojant tabako ar ginekologinės sistemos AF. Daugelis AF sergančių pacientų neturi kitų anomalijų. Prieš svarstant kamieninių ląstelių transplantaciją dėl aplazinės anemijos ar vėžio gydymas, nes standartiniai chemoterapijos ir radiacijos protokolai gali būti toksiški pacientams, sergantiems liga.

Molekulinius genetinius tyrimus galima atlikti visiems 18 genų, susijusių su AF. Paprastai pirmiausia atliekamas papildomas tyrimas, siekiant nustatyti, kuris genas mutuoja. Tada galite išanalizuoti atitinkamo geno seką, kad nustatytumėte konkrečią to geno mutaciją. Jei mutacija nenustatyta, genų ištrynimo / dubliavimosi analizė yra kliniškai prieinama.

Galima tikslinė mutacijų analizė, skirta bendrai aškenazių žydų mutacijai FANCC.

- Klinikiniai tyrimai.

Norint nustatyti ligos mastą asmeniui, kuriam diagnozuotas AF, prireikus rekomenduojama atlikti šiuos tyrimus:

• Inkstų ir šlapimo takų tyrimas ultragarsu.
• Oficialus klausos testas.
• Vystymosi įvertinimas (ypač svarbus mažiems vaikams ir moksleiviams).
• Kreipkitės į oftalmologą, otolaringologą, endokrinologą, rankų chirurgą, ginekologą (moterims, kaip nurodyta), gastroenterologą, urologą, dermatologą, ENT chirurgą, genetikos konsultantą.
• Hematologo atliktas įvertinimas, įskaitant pilną kraujo tyrimą, vaisiaus hemoglobino ir kaulų čiulpų aspiraciją ląstelių morfologijai ir chromosomų tyrimams (citogenetikai), taip pat biopsiją ląstelėms nustatyti.
• Individų, brolių ir seserų bei tėvų HLA tipavimas, siekiant apsvarstyti kamieninių ląstelių transplantaciją.
• Pilnas kraujo tyrimas.
• Kraujo chemija (kepenų, inkstų, skydliaukės, lipidų ir geležies būklės įvertinimas).

Fanconi anemijos gydymas

Fanconi anemijos gydymas sutelktas į konkrečius simptomus, kuriuos patiria kiekvienas žmogus. Gydymui gali prireikti suderintų specialistų komandos pastangų. Pediatrai, chirurgai, kardiologai, inkstų specialistai (nefrologai), urologai, gastroenterologai, specialistai, vertinantys ir gydantys klausos problemas (audiologai ir otolaringologai), akių specialistai ir kiti sveikatos priežiūros specialistai gali tekti sistemingai ir išsamiai planuoti gydymą auka.

Dėl gydymo rekomendacijų buvo susitarta 2014 m. https://www.nhlbi.nih.gov/health/health-topics/topics/fanconi/).

• Androgenų (vyriškojo hormono) vartojimas: androgenai pagerina kraujo skaičių maždaug 50% žmonių, sergančių AF. Ankstyviausias atsakas yra raudonųjų kraujo kūnelių, hemoglobino koncentracija paprastai padidėja per pirmąjį ar du gydymo mėnesius. Atsakymai į baltųjų ląstelių ir trombocitų skaičių yra įvairūs. Trombocitų reakcijos paprastai būna neišsamios ir gali būti nepastebimos iki kelių gydymo mėnesių. Paprastai raudonųjų kraujo kūnelių skaičius pagerėja labiausiai. Laikui bėgant gali išsivystyti atsparumas terapijai.
• Hematopoetiniai augimo veiksniai: Granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-CSF) kai kuriems žmonėms gali pagerinti neutrofilų skaičių. Paprastai naudojamas tik tarpinių ligų palaikymui.
• Hematopoetinių kamieninių ląstelių transplantacija (HSCT): vienintelė terapinė terapija hematologinėms AF apraiškoms. Donorines kamienines ląsteles galima gauti iš kaulų čiulpų, periferinio kraujo ar virkštelės kraujo.
• Vėžio gydymas: Piktybinių navikų gydymas yra sudėtingas dėl padidėjusio toksiškumo, susijusio su chemoterapija ir radiacija sergant Fanconi anemija. Centruose, kurie turi patirties gydant AF, reikia būti atsargiems.

Gali prireikti operacijos, siekiant ištaisyti skeleto apsigimimus, tokius kaip nykštys ir dilbio kaulai, širdies defektai ir virškinimo trakto sutrikimai, tokie kaip trachėjos -stemplės fistulė ar stemplės atrezija, ir išangės atrezija.

Tam tikros cheminės medžiagos gali padidinti chromosomų anomalijų riziką žmonėms, sergantiems AF, todėl jų reikėtų vengti, kai tik įmanoma. Šios cheminės medžiagos yra tabako dūmai, formaldehidas, herbicidai ir organiniai tirpikliai, tokie kaip benzinas ar dažų skiediklis.

Genetinės konsultacijos rekomenduojamos nukentėjusiems asmenims ir jų šeimoms.