Priešlaikinis brendimas: priežastys, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra priešlaikinis brendimas?

Priešlaikinis brendimas (PPP) reiškia neįprastai ankstyvą brendimo pradžią. Įvyksta įvykių seka, kurios metu vaikas tampa jaunas suaugęs, pradedant netikėtai ankstyvame amžiuje. Liaukos, išskiriančios augimo hormonus ir lytinius hormonus, ankstyvame amžiuje pradeda nenormaliai veikti, todėl atsiranda ši būklė. Dažnai tiksli priešlaikinio brendimo priežastis nėra žinoma.

Priešlaikinis brendimas yra statistinis apibrėžimas; tai yra, antrinių lytinių požymių atsiradimas vaikams, kurių amžius yra du standartiniai nuokrypiai mažesni nei vidutinis amžius brendimo pradžioje. Todėl tikrasis amžius, lemiantis ankstyvą seksualinį aktyvumą, priklauso nuo epidemiologinių duomenų, naudojamų nustatant vidutinį amžių brendimo pradžioje. Todėl skirtingos populiacijos ir skirtingi laikotarpiai turės skirtingus PPP apibrėžimus. Klasikiniu požiūriu brendimas laikomas ankstyvu, jei mergaitėms jis prasideda iki 8 metų ar berniukams - 9 metų. Visai neseniai, greičiausiai dėl padidėjusio gyventojų skaičiaus, brendimas prasideda ankstyvame amžiuje.

ženklai ir simptomai

Antrinės lytinės charakteristikos apima sėklidžių padidėjimą (> 3 ml) ir (arba) gaktos plaukų augimą berniukuose ir krūtinės ir (arba) gaktos plaukų augimą mergaitėse. Kiti požymiai, rodantys brendimo pradžią, yra šie:

• aknė;
• spartus augimas;
• balso pasikeitimas;
• iškrovimas iš makšties ar kraujavimas;
• pagreitintas skeleto brendimas.

Daugelis terminų vartojami apibūdinti vaikus iki brendimo, kurie turi atskirus brendimo požymius. Tačiau šie vaikai nebūtinai atitinka tikro ankstyvo brendimo kriterijus. Šios sąvokos apima priešlaikinį galvos skausmą (padidėjusią pieno liauką), priešlaikinį antinksčių uždegimą (atskirų plaukų atsiradimas ant gaktos ir (arba) pažastų) ir priešlaikinės menstruacijos (pirmasis menstruacijos). Terminologija dažnai yra paini, nes kai kurie autoriai ją taip pat vadina neišsamiu priešlaikiniu brendimu.

Priešlaikinis brendimas gali pasireikšti keliomis formomis. Paprastai hipotalamas pradeda lytinį vystymąsi, skatindamas hipofizę gaminti gonadotropinus (folikulus stimuliuojančius ir liuteinizuojančius hormonus)-hormonus, kurie kontroliuoja lytinių organų augimą ir funkciją. Kai išsiskiria gonadotropinai, vyksta lytinių steroidų (pvz., Estrogeno, progesterono ar testosterono) sintezė ir sekrecija, todėl atsiranda antrinių lytinių požymių. Jei tai įvyksta per anksti, kūdikis pradeda vystytis antrines seksualines savybes ir sulaukia brendimo netikėtai ankstyvame amžiuje. Kadangi ši sąlyga paprastai pagreitina kaulų brendimą, anksti susilieja augimo plokštelės, todėl suaugusiųjų augimas sutrumpėja. Tačiau vaikystėje neišnešioti vaikai dažnai būna aukštesni už savo bendraamžius.

Priežastys ir rizikos veiksniai

Centrinis ankstyvas brendimas (centrinis PPS) gali atsirasti dėl centrinės nervų sistemos navikų (craniopharyngioma, glioma ir kiti centrinės nervų sistemos sutrikimai, įskaitant:

• pogumburio hamartoma;
• encefalitas;
• smegenų abscesas;
• statinė encefalopatija;
• pasaulinis vystymosi vėlavimas;
• sarkoidinė ar tuberkuliozinė granuloma;
• galvos trauma;
• kraujagyslių pažeidimas;
• kaukolės apšvitinimas;
• 1 tipo neurofibromatozė (dažniausiai susijusi su regos nervo glioma).

Labiausiai ankstyvas brendimas yra idiopatinis, ypač moterims; tačiau kai kuriuose iš šių atvejų tyrimai pradeda nustatyti retas genetines priežastis. Pavyzdžiui, genų mutacijų aktyvinimas kisspeptinas (KISS1) ir jo receptorius (KISS1R), kurie yra žinomi dėl savo stimuliuojančio poveikio pagumburiui, galiausiai buvo nustatyta, kad pagreitėja gonadotropinų sekrecija, o tai pagreitina priešlaikinį seksualinį gyvenimą brendimas. Be to, inaktyvuojančios geno mutacijos MKRN3paveldėtas iš tėvo, panašus į pastebėtus su Prader-Willi sindromas. PPS taip pat gali būti gydomas įgimtos antinksčių hiperplazijos virilizavimas arba gydymas nuo kitų nuo gonadotropinų nepriklausomo ankstyvo brendimo priežasčių.

Nuo gonadotropinų nepriklausomo priešlaikinio lytinio vystymosi priežastys yra lytinių liaukų, antinksčių, negimdinio ar egzogeninio hormono šaltiniai. Hipotiroidizmas taip pat gali sukelti nuo gonadotropino nepriklausomą PPS, manoma, kad jį skatina receptorių stimuliacija folikulus stimuliuojantis hormonas skydliaukę stimuliuojantis hormonas (TSH), tačiau dažnai pasireiškia kaip augimo sulėtėjimas su padidėjusiomis sėklidėmis ar priešlaikinės menstruacijos; jis dar vadinamas Van Wyck-Grumbach sindromu. Labai retais atvejais šis sutrikimas gali atsirasti vartojant kontraceptines tabletes ar kitus vaistus, kuriuose yra estrogenų, arba mėsą, kurioje yra daug estrogenų. Hormonus išskiriantys lytinių liaukų ar antinksčių navikai taip pat siejami su priešlaikiniu brendimu. Bene labiausiai yra kiaušidžių granulozinių ląstelių navikų, išskiriančių estrogeną dažna lytinių steroidų išskiriančių navikų forma tarp mergaičių, nepriklausančių nuo gonadotropino PPP. Žmogaus chorioninio gonadotropino (hCG) kiaušidžių navikai, tokie kaip choriokarcinomos ar teratomos, gali būti susijęs su kiaušidžių lytinių steroidų stimuliacija ir priešlaikiniu brendimu merginos. Kai kuriems pacientams, sergantiems PPS, gali būti gerybinių kiaušidžių cistų. HCG išskiriantys ir Leydigo ląstelių navikai berniukams sukelia nuo gonadotropino nepriklausomą PPS.

Paveiktos populiacijos

Moterims šis sutrikimas klasikiniu būdu būdingas krūtų išsivystymu iki 8 metų amžiaus baltosioms mergaitėms, 6,8 metų - ispaniškoms mergaitėms ir 6,6 metų juodaodėms mergaitėms arba mėnesinių pradžia iki maždaug 10 metų amžiaus (baltaodžiai 10,6 metų, ispanai 10,0 metų ir juodi 9,7 metų). Tarp vyrų ankstyvą brendimą galima apibrėžti kaip brendimą, kuris prasideda nuo 9 metų baltiems vyrams, 9,5 - ispanų patinams ir 8 metų - juodaodžiams vyrų. Berniukams, turintiems sutrikimą, pirmiausia padidėja sėklidės ir lytiniai organai, o vėliau, kaip taisyklė, atsiranda gaktos, pažastų (pažastų) ir veido plaukų, atsiranda greitesnis augimas ir gilesnis balsas. Kai kuriais šio sutrikimo atvejais brendimas gali pasireikšti net nesulaukus 3 metų.

Priešlaikinis brendimas pasireiškia 1 iš 5-10 000 vaikų, moterų ir vyrų santykis yra maždaug 20: 1, nors šis santykis vis dar diskutuojamas. Aštuoniasdešimt iki 90 procentų mergaičių, turinčių tikrą PPS, turi idiopatinę (nežinomos etiologijos) PPS, o daugiau nei 50% berniukų turi identifikuojamą tikrąją PPS.

Susiję sutrikimai

Šių sutrikimų simptomai gali būti panašūs į priešlaikinio brendimo simptomus. Palyginimai gali būti naudingi atliekant diferencinę diagnozę:

• Pseudo-ankstyvas brendimas būdingas didelis lytinių steroidų kiekis dėl lytinių steroidų absorbcijos, hormonus gaminantys navikai (dažniausiai kiaušidžių ar sėklidžių) arba antinksčių sutrikimai, sukeliantys perteklių hormonų gamyba. Nors pacientai atrodo lytiškai subrendę, ovuliacija ar spermos gamyba gali neįvykti, nes lytinės liaukos dar nėra subrendusios. Tačiau tikrai ankstyvo brendimo amžiaus vaikams ovuliacija ir spermos gamyba ankstyvame amžiuje gali būti nepakankama.

Prieš ankstyvą brendimą gali atsirasti šie sutrikimai. Jie gali padėti nustatyti pagrindinę kai kurių šio sutrikimo formų priežastį:

• McCune-Albright sindromas būdingas ankstyvas (priešlaikinis) lytinis vystymasis, kaulų struktūros pokyčiai, susiję su skausmu ir didėjanti deformacija, taip pat nenormalūs odos pigmentacijos pokyčiai (kavos spalvos dėmių atsiradimas su pienas). Šis sindromas veikia endokrininę ir raumenų bei kaulų sistemas.
• Įgimta hiperplazijaantinksčių žievė (VHKN) yra sutrikimų grupė, atsirandanti dėl antinksčių kortikosteroidų hormonų sintezės pažeidimo. Antinksčiai Padidėja, nes jie nuolat skatinami bandyti gaminti tinkamą kortizolio-gyvybiškai svarbių hormonų-kiekį tačiau dėl įgimto fermentų trūkumo antinksčiuose organas negali pagaminti pakankamai kortizolio be vyriškų lytinių steroidų pertekliaus. Dėl vyriškų lytinių steroidų pertekliaus gali atsirasti moters vaisiaus maskulinizacija. Tiesą sakant, kai kurioms moterims, sergančioms šia liga, išoriniai lytiniai organai gali tapti tokie vyriški, kad juos galima supainioti su vyriškais naujagimiais.
• Neurofibromatozė (NF) yra labai įvairi genetinė liga, galinti paveikti daugelį organizmo sistemų. Simptomai paprastai prasideda vaikystėje. Esant šiai būklei, gali prasidėti ankstyvas brendimas. Šis sutrikimas linkęs aktyvėti brendimo metu, nėštumo metu ir menopauzės metu. Neurofibromatozei būdingi daugybiniai po oda esančių nervų navikai, kurie gali sukelti iškraipymus, stuburo ir ilgų kaulų kreivumą bei kitas komplikacijas.
• Paveldimas ankstyvas brendimas apsiriboja vyrų lytimidar vadinama šeimine testotoksikoze, yra reta genetinė liga, kurią sukelia nuolatinis liuteinizuojančio hormono receptoriaus aktyvavimas. Kaip rodo pavadinimas, šia liga serga tik vyrai, dažniausiai pasireiškiantys iki 4 metų amžiaus su ankstyvo brendimo požymiais.

Diagnostika

Normalus brendimas prasideda nuo hipotalamo gaminamo kisspeptino, kuris skatina pulsuojantį gonadoliberino išsiskyrimą iš pagumburio. Dėl to padidėja gonadotropinų, ypač liuteinizuojančio hormono, išsiskyrimo dažnis ir mastas. Deja, sunku nustatyti pradines šių biocheminių įvykių klinikines pasekmes. Buvo pasiūlyta, kad mergaičių seksualinis vystymasis tęsiasi nuo nesudėtingos priešlaikinės galvos skausmo iki tikro priešlaikinio brendimo; pirmieji dažniau išsivysto jaunesnėms nei 2 metų mergaitėms. Šis spektras egzistuoja tiek klinikiniu, tiek biocheminiu požiūriu ir pabrėžia poreikį, kad gydytojas, priimdamas sprendimus dėl gydymo, galėtų atskirti šias pacientų sąlygas.

PPS diagnozavimo ir gydymo kriterijai turėtų būti pasiekti apibendrinant klinikinius duomenis ir laboratorinius duomenis, kad būtų suaktyvinta pagumburio, hipofizės ir lytinių liaukų ašis. Auksinis standartas gonadotropinų sekrecijai nustatyti brendimo metu yra testas GnRH stimuliacija, nors daugelis gydytojų pradeda nuo jautraus serumo matavimo liuteinizuojantis hormonas.

Skeleto amžius dažnai nustatomas tyrimo pradžioje ir gali būti naudingas nustatant atskirus požymius. brendimas, kuris paprastai nesukelia kaulų amžiaus pagerėjimo, palyginti su tikruoju PTA, o tai skatina brandą kaulus. Berniukams DHEAS, testosterono, 17-OH progesterono ir β-hCG lygiai yra naudingi diagnozuojant nuo gonadotropino nepriklausomą PPS. Merginoms DHEAS, estradiolio ir 17-OH progesterono koncentracija serume yra naudinga.

Standartinės procedūros

Gydymo tikslai yra atidėti fizinį brendimą, užkirsti kelią ankstyvoms mėnesinėms, priartinti galutinį suaugusio žmogaus augimą prie genetinių lūkesčių ir užtikrinti normalų psichosocialinį vystymąsi. Gydymas labai stipriais ilgai veikiančiais GnRH analogais labai padidino daugelio, nors ir ne visų, vaikų, sergančių PPS, augimą. organinių ligų ir idiopatinio PPS, o geriausi gydymo rezultatai buvo stebimi vaikams, kuriems brendimas prasidėjo iki 6 metų. Jie gali būti švirkščiami po oda, į nosį arba po oda. Šie superaktyvūs GnRH agonistai pirmiausia stimuliuoja, o po kelių dienų slopina pulsuojantį folikulus stimuliuojančių ir liuteinizuojančių hormonų išsiskyrimą. Tai veda prie lytinių liaukų steroidų gamybos slopinimo. Paprastai gydymas reikalingas tiems, kurie sparčiai vystosi brendimo metu. Kaulų amžiaus padidėjimo laipsnis padeda nustatyti brendimo greitį. Tie, kurie vystosi lėčiau, dažniau turi nestabilią ar lėtai progresuojančią ankstyvo brendimo formą ir dažnai atsigauna be įsikišimo.

Gydant nuo gonadotropino nepriklausomą PPS, reikia gydyti pagrindinę ligą. Daugeliu atvejų tai reiškia hormono gamybos šaltinio pašalinimą (pvz., Lytinių liaukų ar antinksčių navikus, egzogeninius hormonus ir kt.); tačiau tokiomis sąlygomis kaip McCune-Albright sindromas ir ankstyvas brendimas yra ribotas paveldėtas vyrų, gydymas skirtas blokuoti lytinių steroidinių hormonų gamybą ir (arba) reakciją į juos. Tai visų pirma pasiekiama naudojant aromatazės inhibitorius, tokius kaip letrozolis. Androgenų receptorių blokatorių pridėjimas padėjo gydyti berniukų paveldimą ankstyvą brendimą ir McCune-Albright sindromą. Šiuo metu tiriamas grynas estrogenų receptorių blokatorius, fulvestrantas, skirtas gydyti McCune-Albright sindromą moterims, kurių rezultatai yra daug žadantys.

2017 m. „Triptorelin“ atėjo į rinką, patvirtinta Maisto ir vaistų administracijos JAV vaistų administracija (FDA) skirta 2 metų ir vyresniems pacientams, turintiems centrinį priešlaikinį lytinį aktą bręsta. Triptorelinas (angl. Triptodur) gamina Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Genetinės konsultacijos rekomenduojamos pacientų, turinčių genetinių ankstyvo brendimo formų, šeimoms.

Prognozė

Ankstyvas gydymo pradžia paprastai siejama su didesne sėkme išlaikyti galutinį suaugusio žmogaus augimą. Rezultatai priklauso nuo veiksnių; tokių kaip kaulų pokyčių progresavimas, ankstyvo brendimo pradžios amžius, gydymo pradžios laikas ir gydymo trukmė. Nutraukus gydymą, pagumburio-hipofizės-lytinių liaukų ašis grįžta į normalią būseną, o nutraukus gydymą šiems vaikams brendimas paprastai progresuoja paprastai. Informacijos apie ilgalaikį endokrininį, metabolinį, reprodukcinį ir psichologinį poveikį yra labai mažai. PPP prognozė skiriasi priklausomai nuo priežasties.