Batteno liga: kas tai yra, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra Batteno liga?

Batteno liga Tai bendrinis retų, mirtinų paveldimų nervų sistemos ligų, dar žinomų kaip plačios klasės, pavadinimas neuronų ceroidinė lipofuscinozė (NCL). Sergant šiomis ligomis, tam tikro geno defektas sukelia problemų, trukdančių ląstelės gebėjimui apdoroti tam tikras molekules, kaskadą. Liga turi keletą formų, turinčių tas pačias savybes ir simptomus, tačiau skiriasi sunkumu ir amžiumi, kai simptomai tik pradeda pasireikšti. Kiekvieną formą sukelia geno mutacija. Nors „Batteno liga“ iš pradžių buvo vadinama nepilnamečių NCL, terminas Batteno liga vis dažniau naudojamas apibūdinti visas NCL formas.

Dauguma Batteno ligos / NCL formų paprastai prasideda vaikystėje. Vaikai, sergantys šia liga, dažnai atrodo sveiki ir vystosi normaliai, kol nepasireiškia simptomai. Vaikams, sergantiems kūdikių ar vėlyvomis kūdikių formomis, simptomai paprastai atsiranda anksčiau nei sulaukus 1 metų. Dažni daugelio formų simptomai yra regėjimo praradimas, traukuliai, vėlavimas ir galimas anksčiau įgytų įgūdžių praradimas.

demencija ir nenormalūs judesiai. Ligai progresuojant, vaikams gali pasireikšti vienas ar keli simptomai, įskaitant asmenybės ir elgesio pokyčius, nerangumas, mokymosi sunkumai, prasta koncentracija, sumišimas, nerimas, miego sutrikimas, nevalingas ir lėtas judėjimas. Laikui bėgant paveiktus vaikus gali pabloginti traukuliai ir laipsniškai prarasti kalbą, kalbą, intelektinius gebėjimus (demenciją) ir motorinius įgūdžius. Dėl to vaikai, sergantys Batteno liga, tampa akli, sėdi neįgaliųjų vežimėliuose, guli prie lovos, negali bendrauti ir praranda visas pažinimo funkcijas. Neuronų ceroidinė lipofuscinozė yra nepagydoma, tačiau vieną formą (NCL2 liga) patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA). Skyrius „Gydymas“).

Vaikai, sergantys visų formų Batteno liga, turi žymiai trumpesnę gyvenimo trukmę. Paprastai padidėjusi ankstyvos mirties rizika priklauso nuo ligos formos ir vaiko amžiaus pradžios metu. Vaikai, sergantys kūdikio Batteno liga, miršta per anksti, dažnai ankstyvoje vaikystėje, o pažengusių formų vaikai gali išgyventi iki paauglystės ir 30 metų. Jei liga išsivysto suaugus, simptomai paprastai būna silpnesni ir gali neturėti įtakos gyvenimo trukmei.

Priežastys

Batteno liga yra paveldimas genetinis sutrikimas, kuris, atrodo, turi įtakos mažų ląstelių, vadinamų lizosomomis, funkcijai. Lizosomos yra ląstelės „šiukšlių dėžė“ ir reguliariai skaido atliekas, baltymus ir natūraliai esančias riebalų junginiai, vadinami lipidais, į mažesnius komponentus, kuriuos galima išmesti iš ląstelės, arba perdirbti. Lipidai yra riebalų rūgštys, aliejai, vaškai ir steroliai. Sergant Batteno liga / NCL, mutavę genai negamina reikiamo kiekio baltymų, svarbių lizosomų funkcijai. Kiekvienas genas (atstovaujantis tam tikrą ligos formą) pateikia informaciją apie tam tikrą baltymą, kuris savo ruožtu yra sugedęs ir nėra gaminamas. Šie baltymai yra būtini smegenų ląstelėms (neuronams) ir kitoms ląstelėms veiksmingai veikti. Funkcinių baltymų trūkumas sukelia nenormalų „šlamšto“ medžiagos kaupimąsi lizosomose, taip pat nenormalų liekanų, vadinamų lipofuscinu, kaupimasis, kuris natūraliai atsiranda dėl lizosomų skilimo lipidai. Nežinoma, ar pats lipofuscinas yra toksiškas, ar jo kaupimasis yra sutrikusios lizosomų funkcijos žymuo.

Paveldėjimas

Žmonės paprastai turi dvi to paties geno kopijas savo ląstelėse, vieną iš savo tėvo ir vieną iš motinos. Tai reiškia, kad kai kuriais atvejais ląstelės turi „atsarginę“ sistemą, jei reikia tik vienos kopijos, kad ląstelė tinkamai veiktų. Batteno liga atsiranda, kai abi konkretaus ligos geno kopijos (viena iš kiekvieno iš tėvų) yra sugedusios. Tai vadinama autosominiu recesyviniu sutrikimu. Žmonės, turintys tik vieną sugedusią kopiją (nešiklį), nesukelia simptomų ir dažniausiai nežino apie savo nešiklio būklę. Reta išimtis gali būti suaugusiesiems, sergantiems NCL (žr. žemiau).

Jei abu tėvai turi tą patį defektinį geną, kuris sukelia NCL, tikimybė susilaukti kūdikio su šia liga yra 1 iš 4 kiekvieno nėštumo metu. Tuo pačiu metu kiekvieno nėštumo metu yra 50 procentų tikimybė, kad kūdikis paveldės tik vieną egzempliorių. sugedęs genas, dėl kurio vaikas bus „nešėjas“, kaip ir tėvai, nes įprasta kopija bus paveldėta iš kito tėvas. Vežėjai dažniausiai neserga šia liga, tačiau gali perduoti nenormalų geną savo vaikams taip pat, kaip paveldėjo iš savo tėvų. Galiausiai tikimybė, kad vaikas paveldės du visiškai normalius genus, yra 1 iš 4.

Bet kokios formos Batteno liga rizikuoja vaikai, kurių tėvai serga Batteno liga, ir vaikai, tėvai kurie yra ligą sukeliančio NCL geno nešiotojai, bet neserga rimta liga, jei ne visai kentėti.

Suaugusiesiems NCL / Kufa B liga gali būti paveldima kaip autosominis recesyvinis sutrikimas arba, rečiau, kaip autosominis dominuojantis sutrikimas. Esant autosominiam dominuojančiam paveldėjimui, liga išsivysto visiems, paveldėjusiems defektinį ligos geną, net jei jie paveldėjo įprastą kopiją.

Kaip klasifikuojamos Batteno ligos ir NCL formos?

NKP sutrikimai klasifikuojami pagal sutrikimą sukeliantį geną, nors kartais juos apibūdina vaiko amžius simptomų atsiradimo metu. Kiekvienas genas vadinamas CLN (iš anglų kalbos. ceroid lipofuscinosis, neuronal) ir turi porūšį. Dėl skirtingų genų mutacijų požymiai ir simptomai yra skirtingo sunkumo ir progreso. Paprastai sutrikimai apima regos praradimą, epilepsiją ir demenciją. Kai kurios NCL formos:

- Liga CLN1, kūdikystės pradžia.

Genas CLN1, randamas 1 chromosomoje, kontroliuoja fermento, vadinamo palmitoilo baltymo tiosterazės 1 (PPT1), gamybą. (Chromosoma yra į siūlą panaši struktūra, kurioje yra visa reikalinga genetinė informacija ir kuri yra daugumos žmogaus ląstelių branduolyje.) PPT1 baltymų trūkumas arba prastas veikimas lemia nenormalų lipidų ir baltymų kaupimąsi. Klasikinėje vaikystės formoje simptomai pasireiškia iki 1 metų amžiaus ir sparčiai progresuoja. Tokie vystymosi įgūdžiai kaip stovėjimas, vaikščiojimas ir kalbėjimas nepasiekiami arba palaipsniui prarandami. Vaikai dažnai sulaukia traukulių iki 2 metų amžiaus ir ilgainiui tampa akli. Iki 3 metų kūdikiai gali tapti visiškai priklausomi nuo savo globėjų, o kai kuriems gali prireikti maitinimo vamzdelio. Dauguma pacientų miršta ankstyvoje ir vidurinėje vaikystėje.

- CLN1 liga, nepilnamečių pradžia.

Kai kuriems vaikams, sergantiems CLN1 anomalijomis, liga išsivysto po kūdikystės - maždaug 5 ar 6 metų amžiaus - ir liga progresuoja lėčiau. Sergantys vaikai gali išgyventi iki paauglystės. Kiti simptomai gali nepasireikšti iki paauglystės, o pacientai gali išgyventi iki pilnametystės.

- CLN2 liga, vėlyva kūdikių pradžia.

Genas CLN2, randamas 11 chromosomoje, gamina fermentą, vadinamą tripeptidilpeptidaze 1, kuris skaido baltymus. Šis fermentas nėra pakankamai aktyvus sergant CLN2 liga. Vystymosi vėlavimas prasideda maždaug 2 metų amžiaus. Vaikams atsiranda traukulių ir jie palaipsniui praranda gebėjimą vaikščioti ir kalbėti. Trumpas nevalingas raumenų ar raumenų grupės trūkčiojimas (vadinamas miokloniniu trūkčiojimu) paprastai prasideda nuo 4 iki 5 metų. Iki 6 metų dauguma kūdikių yra visiškai priklausomi nuo savo globėjų ir daugeliui reikia maitinti mėgintuvėliu. Dauguma vaikų, sergančių CLN2 liga, miršta nuo 6 iki 12 metų.

- CLN2 liga, vėlyva pradžia.

Kai kuriems vaikams, sergantiems CLN2 anomalijomis, liga išsivysto vėliau vaikystėje - maždaug 6 ar 7 metų amžiaus - ir liga progresuoja lėčiau. Vėliau pasireiškus CLN2 ligai, prarandama koordinacija (ataksija) gali būti pradinis simptomas. Sergantys vaikai gali išgyventi iki paauglystės.

- CLN3 liga, nepilnamečių pradžia (4-7 metų amžiaus).

Ligą sukelia mutacija CLN3 genas, rastas 16 chromosomoje. Genas kontroliuoja baltymų, vadinamų bateninu, gamybą ląstelių membranose. Daugumai vaikų, sergančių CLN3 liga, trūksta dalies geno, o tai savo ruožtu lemia nesugebėjimą gaminti baltymų. Sparčiai progresuojantis regėjimas prasideda nuo 4 iki 7 metų. Vaikams atsiranda mokymosi ir elgesio problemų, taip pat lėtai mažėja kognityvinė funkcija (demencija), tada maždaug 10 metų prasideda traukuliai. Paauglystėje vaikams, sergantiems CLN3 liga, atsiranda lėti judesiai, sustingimas ir pusiausvyros praradimas (dar vadinamas parkinsonizmu). Pacientams sunku kalbėti ir kalbėti. Senstant vaikai ir paaugliai tampa vis labiau priklausomi nuo savo globėjų. Dauguma vaikų, turinčių mutaciją CLN3 miršta būdamas 15-30 metų.

- CLN4 liga, pasireiškianti suaugusiesiems.

Ši labai reta forma, dar vadinama B tipo Kufso liga, paprastai prasideda ankstyvame pilnametystėje (dažniausiai apie 30 metų) ir sukelia judėjimo sutrikimus bei ankstyvą demenciją. Simptomai progresuoja lėtai, o CLN4 liga nesukelia aklumo. Sutrikimas atsiranda dėl genų mutacijų DNRJC5 ant 20 chromosomos. Mirties amžius tarp nukentėjusių asmenų skiriasi.

- Liga CLN5, variantas su vėlyvu kūdikio atsiradimu.

Šią ligą sukelia problemos su lizosominiu baltymu, vadinamu CLN5, kurio funkcija nežinoma. Genas CLN5 yra 13 chromosomoje. Pirmaisiais gyvenimo metais vaikai vystosi normaliai, kol nepradeda prarasti įgūdžių ir nesukelia elgesio problemų. Priepuoliai ir miokloniniai trūkčiojimai paprastai prasideda nuo 6 iki 13 metų. Regėjimas pablogėja ir galiausiai prarandamas. Vaikai turi mokymosi problemų, problemų su koncentracija ir atmintimi. Kai kuriems gali prireikti maitinimo vamzdelio. Dauguma vaikų su mutacijomis CLN5 gyventi iki vaikystės ar paauglystės.

- CLN6 liga, vėlyvas kūdikių atsiradimo variantas.

Genas CLN6, esantis 15 chromosomoje, kontroliuoja CLN6 baltymo, dar vadinamo linklinu, gamybą. Baltymų yra ląstelių membranose (daugiausia struktūroje, vadinamoje endoplazminiu tinklu). Jo funkcija neapibrėžta. Simptomai vaikams skiriasi, tačiau dažniausiai jie atsiranda po pirmųjų gyvenimo metų ir apima vystymosi vėlavimą, elgesio pokyčius ir epilepsija. Laikui bėgant vaikai praranda vaikščiojimo, žaidimo ir kalbėjimo įgūdžius. Jie taip pat sukelia miokloninius trūkčiojimus, miego sutrikimus ir regėjimo praradimą. Dauguma vaikų, sergančių CNL6 mutacija, miršta vėlyvoje vaikystėje arba ankstyvoje paauglystėje.

- Liga CLN6, suaugusiųjų pradžia.

Taip pat žinoma kaip A tipo Kufso liga, ši CLN6 ligos forma ankstyvame amžiuje turi požymių, įskaitant epilepsiją, negalią kontroliuoti rankų ir kojų raumenis (dėl to trūksta pusiausvyros ar koordinacijos arba vaikščiojimo problemų) ir lėtą, bet progresuojantį nuosmukį pažinimo funkcijos.

- LigaCLN7, vėlyvas kūdikių atsiradimo variantas.

Šią ligą sukelia geno mutacijos CLN7yra 4 chromosomoje, kuri gamina baltymą MFSD8, vadinamą baltymų šeimos nariu pagrindinių pagalbininkų šeima. Ši super šeima susijusi su medžiagų transportavimu per ląstelių membranas. Kaip ir visų Batteno ligos formų atveju, geno defektas lemia nepakankamą baltymų gamybą. Normaliai besivystančio vaiko vystymasis vėluoja po kelerių metų. Vaikams epilepsija paprastai išsivysto nuo 3 iki 7 metų, kartu su miego problemomis ir miokloniniais trūkčiojimais. Ligai progresuojant, vaikai pradeda prarasti galimybę vaikščioti, žaisti ir kalbėti, o simptomai greitai progresuoja nuo 9 iki 11 metų. Dauguma šio sutrikimo turinčių vaikų išgyvena vėlyvą vaikystę ar paauglystę.

- Liga CLN8 su epilepsija ir progresuojančiais protinio atsilikimo sutrikimais (EIPPD).

CLN8 genas sukelia epilepsiją, o psichinė funkcija palaipsniui mažėja. 8 chromosomoje esantis genas koduoja baltymą, dar vadinamą CLN8, kuris randamas ląstelių membranos - daugiausia endoplazminiame tinklelyje (šiukšlių šalinimo mechanizmo dalis) ląstelės). Baltymų funkcija nenustatyta. Simptomai pradeda pasireikšti nuo 5 iki 10 metų ir apima epilepsiją, pažinimo pablogėjimą ir elgesio pokyčius. Po paauglystės priepuoliai dažniausiai tampa labai protarpiniai. Kai kurie žmonės patiria kalbos praradimą. Pacientai gali gyventi iki pilnametystės. Labai reta ligos forma kartais vadinama šiaurės epilepsijos sindromu, nes ji pasireiškia tam tikrose to paties Suomijos regiono šeimose.

- CLN8 liga, vėlyvas pradžios variantas.

Vaikams nuo 2 iki 7 metų atsiranda simptomų, įskaitant regos praradimą, pažinimo problemas, disbalansą, miokloninius trūkčiojimus ir elgesio pokyčius. Vaikams iki 10 metų išsivysto gydymui atspari epilepsija ir pastebimai prarandami pažinimo įgūdžiai. Daugelis vaikų praranda galimybę vaikščioti ar stovėti be pagalbos. Gyvenimo trukmė nežinoma; kai kurie vaikai išgyveno iki antrojo gyvenimo dešimtmečio.

- Liga CLN10.

Tai labai reta liga, kurią sukelia geno mutacija CTSDyra 11 chromosomoje, kuri gamina baltymą, žinomą kaip katepsinas D. Katepsinas D yra fermentas, kuris skaido kitus lizosomos baltymus. Liga paprastai prasideda netrukus po gimimo, nors ji gali pasireikšti vėliau vaikystėje ar suaugus. Kai kuriems vaikams yra mikrocefalija - neįprastai maža galva su sumažėjusiu smegenų dydžiu.

• Su įgimtais priepuoliais traukuliai gali atsirasti prieš gimdymą, tačiau juos sunku atskirti nuo įprastų kūdikio judesių. Po gimimo kūdikiams gali pasireikšti traukuliai, kurie nereaguoja į gydymą, kvėpavimo sutrikimai, kurie gali progresuoti iki kvėpavimo nepakankamumo ir obstrukcinė miego apnėja. Kūdikis gali mirti netrukus po gimimo arba per pirmąsias gyvenimo savaites.
• Vėlyvajai kūdikio ligos formai būdingas vėlesnis simptomų atsiradimas ir lėtesnis ligos progresavimas. Vaikams senstant, atsiranda traukulių ir progresuojančių regėjimo, pusiausvyros ir intelektinių įgūdžių problemų. Pacientams taip pat gali kilti raumenų judesių koordinacijos ir vaikščiojimo problemų (ataksija), taip pat labai sustingę raumenys (spazmas). Liga sergantys vaikai dažnai miršta vaikystėje.

Epidemiologija

Nežinoma, kiek žmonių turi Batteno ligą, tačiau kai kurie skaičiavimai rodo, kad kai kuriose populiacijose sergamumas yra 1 iš 12 500. Daugelis kitų žmonių gali būti vežėjai (žr. žemiau) sugedęs genas, galintis sukelti bet kurią Batteno ligą. Nors Batteno liga yra reta, vaikystėje atsiradę variantai yra labiausiai paplitę vaikystės neurodegeneraciniai sutrikimai. Kartais Batteno liga pasireiškia ne vienam asmeniui šeimose, turinčiose gedimų genus.

Diagnostika

Po asmens ir šeimos istorijos bei neurologinio tyrimo galima atlikti kelis testus, kad būtų galima diagnozuoti Batteno ligą ir kitą neuronų ceroidinę lipofuscinozę. Šiuo metu dauguma Batteno ligos diagnozių nustatomos atliekant genetinius tyrimus. Galimi diagnostiniai tyrimai apima:

• DNR analizė / genetiniai tyrimai gali patvirtinti mutavusio geno, sukeliančio neuronų ceroidinę lipofuscinozę, buvimą, taip pat gali būti naudojamas šios ligos prenatalinei (iki gimimo) diagnostikai. Vis dažniau NCL genai yra įtraukti į komerciškai prieinamas epilepsijos genetines plokštes, kurios vienu metu tiria kelis genus.
• Fermentų aktyvumo matavimas gali būti naudojamas patvirtinti arba atmesti CLN1 ir CLN2 ligas.
• Kraujo ar šlapimo tyrimai gali nustatyti anomalijas, kurios gali rodyti Batteno ligą. Pavyzdžiui, daugelio žmonių, sergančių NCL, šlapime randamas padidėjęs cheminės medžiagos, vadinamos dolicholiu, kiekis ir nenormalūs baltieji kraujo kūneliai, kuriuose yra skylių ar ertmių, vadinami vakuoliniais limfocitais, būdingi kai kurioms mutacijoms ligos.
• Odos ar audinių mėginiai gali parodyti išskirtines formas, susidarančias susikaupus lipofuscinui - kai kurios žiūrint specialiu mikroskopu atrodo kaip pusmėnulis, o kitos - kaip pirštų atspaudai. Žiūrint mikroskopu ultravioletinėje šviesoje, lipofuscinai taip pat tampa žalsvai gelsvi.
• Elektroencefalograma (EEG) stebi smegenų veiklą naudojant elektrodus, kurie dedami ant galvos odos. Smegenų elektrinės veiklos modeliai rodo, kad pacientas serga epilepsija ir kai kurie modeliai kartu su tyrimų rezultatais ir ligos istorija gali aiškiai parodyti tam tikrą ligos tipą Batten.
• Elektriniai akių tyrimaikurie apima vizualiai sukeltas reakcijas (kurios matuoja regos sukuriamą smegenų elektrinį aktyvumą) ir elektroretinograma (naudojama tinklainės anomalijoms nustatyti) gali atskleisti įvairias akių problemas, susijusias su keli NTSL. Žalsvai gelsvą lipofuscino spalvą kartais galima nustatyti ištyrus pakaušį. Dabar tai rečiau, nes daugumą diagnozių galima nustatyti atliekant DNR tyrimą.
• Diagnostinis vaizdavimas naudojant kompiuterinę tomografiją (CT) ir magnetinio rezonanso tomografiją (MRT) gali padėti gydytojams rasti smegenų išvaizdos pokyčius.

Standartinės procedūros

Nėra žinoma jokio specialaus gydymo, kuris pakeistų bet kokios formos Batteno ligos simptomus. 2017 m. FDA patvirtino pakaitinę fermentų terapiją CLN2 liga (TTP1 trūkumas), vadinama alfa cerliponaze ​​(Brineira®), kuri, kaip įrodyta, sulėtina arba stabdo progresavimą simptomai. Nėra gydymo, galinčio sulėtinti ar sustabdyti ligos progresavimą kitoje neuronų ceroidinėje lipofuscinozėje.

Traukulius kartais galima sumažinti arba suvaldyti antiseptiniais vaistais. Yra ir kitų vaistų, skirtų nerimui gydyti. depresija, parkinsonizmas (sustingimas ir sunkumas vaikščiojant / atliekant užduotis) ir spazmas (raumenų sustingimas). Atsiradus papildomoms medicininėms problemoms, jas galima tinkamai gydyti. Fizinė ir profesinė terapija gali padėti pacientams, sergantiems Batteno liga, kuo ilgiau išlikti produktyviems. Paramos grupės gali padėti nukentėjusiems vaikams, suaugusiems ir šeimoms dalytis bendromis problemomis ir rūpesčiais bei susidoroti su sunkiais simptomais.

Prognozė (kiek pacientų gyvena)

Laikui bėgant paveikti vaikai praranda regėjimą, kenčia nuo psichikos sutrikimų, paūmėja traukuliai ir progresuoja motorinių įgūdžių praradimas. Dėl to pacientai, sergantys Batteno liga, yra prikaustyti prie lovos, jiems reikalinga priežiūra visą parą ir jie miršta per anksti. Simptomų išsivystymo greitis ir ligos eigos trukmė priklauso nuo simptomų atsiradimo (klasikinės Batten formos).

FORMA	PRADŽIAUS METAS	GYVENIMO PABAIGA
Kūdikis	Nuo 6 mėnesių iki 2 metų	Vaikystės vidurys
Vėlyvas kūdikis	Nuo 2 iki 4 metų	Nuo 8 iki 10 metų
Nepilnamečiai	Nuo 5 iki 10 metų	Nuo vėlyvos paauglystės iki 20 -ųjų pradžios
Suaugusiam	Nuo 25 iki 43 metų	Normali gyvenimo trukmė