Mitochondrijų ligos: kas tai yra, pavyzdžiai, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra mitochondrijų ligos?

Mitochondrijų ligos Tai ligų grupė, kurią sukelia disfunkcinės mitochondrijos, organelės, generuojančios energiją ląstelėms. Mitochondrijos yra kiekvienoje žmogaus kūno ląstelėje, išskyrus raudonuosius kraujo kūnelius (eritrocitus) ir paversti maisto molekulių energiją į adenozino trifosfatą (ATP), kuris atlieka daugumą funkcijų ląstelės.

Mitochondrijų ligos įgyja unikalių savybių tiek dėl to, kad ligos dažnai yra paveldimos, tiek dėl to, kad mitochondrijos yra labai svarbios ląstelių funkcijai. Šių ligų, turinčių neuromuskulinių simptomų, poklasis kartais vadinamas mitochondrijų miopatija.

ženklai ir simptomai

Mitochondrijų ligos simptomai yra šie:

• prastas augimas;
• raumenų koordinacijos praradimas;
• raumenų silpnumas;
• regėjimo problemos
• klausos problemos;
• nesugebėjimas mokytis;
• širdies ligos;
• kepenų liga;
• inkstų liga;
• virškinimo trakto ligos;
• kvėpavimo sutrikimai;
• neurologinės problemos;
• autonominė disfunkcija;
• demencija.

Įgytos sąlygos, kurioms būdinga mitochondrijų disfunkcija, yra šios:

• diabetas;
• Huntingtono liga;
• vėžys;
• Alzheimerio liga;
• Parkinsono liga;
• bipolinis sutrikimas, šizofrenija, nerimo sutrikimai;
• širdies ir kraujagyslių ligos;
• sarkopenija;
• lėtinio nuovargio sindromas.

Kūną ir kiekvieną mutaciją moduliuoja kiti genomo variantai; mutacija, kuri vienam gali sukelti kepenų ligas, kitam gali sukelti smegenų sutrikimą. Tam tikro defekto sunkumas taip pat gali būti didelis arba mažas. Kai kurie sutrikimai yra fizinio krūvio netoleravimas. Defektai dažnai stipriau veikia mitochondrijas ir kelis audinius, todėl atsiranda daugelio sistemų ligų.

Paprastai mitochondrijų ligos yra blogesnės, kai raumenyse yra defektų turinčių mitochondrijų, smegenys ar nervai, nes šios ląstelės sunaudoja daugiau energijos nei dauguma kitų ląstelių kūnas.

Nors mitochondrijų ligos pasireiškia labai skirtingai, tačiau yra keletas pagrindinių klinikinių kategorijų. būklės, pagrįstos dažniausiai pasitaikančiais fenotipiniais požymiais, simptomais ir požymiais, susijusiais su specifinėmis mutacijomis paskambink jiems.

Priežastys

Mitochondrijų sutrikimus gali sukelti mitochondrijų DNR (mtDNR) mutacijos (įgytos ar paveldimos) arba branduoliniai genai, koduojantys mitochondrijų komponentus. Jie taip pat gali būti įgytos mitochondrijų disfunkcijos rezultatas dėl šalutinio vaistų, infekcijų ar kitų aplinkos veiksnių poveikio.

Branduolinė DNR turi dvi kopijas vienoje ląstelėje (išskyrus spermą ir kiaušinius), viena kopija paveldima iš tėvo, o kita - iš motinos. Tačiau mitochondrijų DNR paveldima tik iš motinos (su keliomis išimtimis), o kiekvienoje mitochondrijų organelėje paprastai yra nuo 2 iki 10 mtDNR kopijų. Ląstelių dalijimosi metu mitochondrijos atsitiktinai padalijamos į dvi naujas ląsteles. Šios mitochondrijos daro daugiau kopijų, paprastai pasiekia 500 mitochondrijų vienoje ląstelėje. Kadangi mtDNR yra kopijuojama, kai daugėja mitochondrijų, mitochondrijos gali kaupti atsitiktines mutacijas - reiškinį, vadinamą heteroplazmija. Jei tik kelios mtDNR kopijos, paveldėtos iš motinos, yra sugedusios, mitochondrijų padalijimas gali lemti tai, kad dauguma sugedusių kopijų bus tik vienoje iš naujų mitochondrijų. Mitochondrijų liga gali kliniškai išryškėti, kai paveiktų mitochondrijų skaičius pasiekia tam tikrą lygį; šis reiškinys vadinamas „išraiškos slenksčiu“.

Mitochondrijos turi daug tų pačių DNR atstatymo būdų kaip ir branduoliai, bet ne visi; todėl mitochondrijų DNR mutacijos atsiranda dažniau nei branduolinėje DNR. Tai reiškia, kad mitochondrijų DNR anomalijos gali atsirasti spontaniškai ir palyginti dažnai. Mitochondrijų DNR replikaciją kontroliuojančių fermentų (kurie visi yra koduojami branduolinės DNR genų) defektai taip pat gali sukelti mitochondrijų DNR mutacijas.

Didžiąją mitochondrijų funkcijos ir biogenezės dalį kontroliuoja branduolinė DNR. Žmogaus mitochondrijų DNR koduoja 13 baltymų kvėpavimo grandinėje, o dauguma iš maždaug 1500 baltymų ir komponentų, nukreiptų į mitochondrijas, yra koduojami branduolio. Branduolinio kodavimo mitochondrijų genų defektai yra susiję su šimtais klinikinių ligos fenotipų, įskaitant anemija, demencija, arterinė hipertenzija, limfoma, retinopatija, epilepsija ir nervų sistemos vystymosi sutrikimai.

Jeilio universiteto mokslininkų atliktame tyrime (paskelbtas 2004 m. Vasario 12 d. numeryje Naujosios Anglijos medicinos žurnalas) ištyrė mitochondrijų vaidmenį atsparumui insulino pacientų palikuoniuose su 2 tipo cukriniu diabetu. Kiti tyrimai parodė, kad šis mechanizmas gali būti susijęs su mitochondrijų signalizacijos nutraukimu organizmo ląstelėse (viduląsteliniai lipidai). Pensingtono biomedicininių tyrimų centre Baton Rouge, Luizianoje, atliktas tyrimas parodė, kad tai savo ruožtu iš dalies išjungia mitochondrijas gaminančius genus.

Mitochondrijų ligų pavyzdžiai

Mitochondrijų ligų pavyzdžiai:

• Mitochondrijų miopatija.
• Sindromas cukrinis diabetas ir kurtumas:
  • šis derinys ankstyvame amžiuje gali būti susijęs su mitochondrijų liga;
  • cukrinis diabetas ir kurtumas gali atsirasti vienu metu dėl kitų priežasčių.
• Paveldima Leberio optinė neuropatija:
  • regėjimo praradimas nuo jauno amžiaus;
  • akių liga, kuriai būdingas laipsniškas centrinio regėjimo praradimas dėl regos nervų ir tinklainės degeneracijos;
  • Suomijoje serga 1 iš 50 000 žmonių.
• Leigh sindromas, poūmio sklerozuojančios encefalopatijos:
  • po normalaus vaiko vystymosi liga dažniausiai prasideda pirmųjų gyvenimo metų pabaigoje, nors pradžia gali pasireikšti ir suaugus;
  • sparčiai mažėja funkcija, kurią lydi traukuliai, pakitusi sąmonė, demencija ir kvėpavimo nepakankamumas.
• Neuropatija, ataksija, pigmentinis retinitas ir ptozė (iš anglų k. Neuropatija, ataksija ir pigmentinis retinitas [NARP sindromas]):
  • progresuojantys simptomai, kaip aprašyta akronime
  • demencija.
• Mitochondrijų neuro -virškinimo trakto encefalopatijos sindromas (MNGIE):
  • žarnyno pseudo obstrukcija;
  • neuropatija.
• Miokloninė epilepsija su suplyšusiomis raudonosiomis raumenų skaidulomis (MERRF sindromas) Miokloninė epilepsija su raudonomis skaidulomis):
  • progresuojanti miokloninė epilepsija;
  • „Suplėšyti raudoni pluoštai“ yra pažeistų mitochondrijų sankaupos, kurios kaupiasi raumens pluošto sub-sarkoleminė sritis ir atsiranda, kai raumuo yra nudažytas modifikuotu trichromu Gomori dažymas;
  • žemo ūgio;
  • klausos praradimas;
  • pieno rūgšties acidozė;
  • netoleravimas fiziniam aktyvumui.
• MELAS sindromas (iš anglų k. Mitochondrijų encefalomopatija, pieno rūgšties acidozė ir į insultą panašūs epizodai);
• Mitochondrijų DNR išeikvojimo sindromas.

Sąlygos, tokios kaip Friedreicho ataksija, gali paveikti mitochondrijas, bet nėra susijusios su mitochondrijų baltymais.

Epidemiologija

Maždaug 1 iš 4000 vaikų iki 10 metų susirgs mitochondrijų liga. Per metus gimsta iki 4000 kūdikių, sergančių mitochondrijų liga. Kadangi mitochondrijų sutrikimai turi daugybę variantų ir pogrupių, kai kurios specifinės mitochondrijų ligos yra labai retos.

Diagnostika

Mitochondrijų ligos dažniausiai nustatomos analizuojant raumenų mėginius, kuriuose šių organelių yra daugiau. Dažniausiai atliekami šių ligų tyrimai:

1. Southern blotting konkrečiai DNR sekai mėginyje.
2. Polimerazės grandininė reakcija ir specifinių mutacijų tyrimas.
3. Sekos nustatymas.

Gydymas

Nors tyrimai vyksta, gydymo galimybės šiuo metu yra ribotos; dažnai skiriami vitaminai, nors jų veiksmingumo įrodymų yra nedaug. Piruvatas buvo pasiūlytas 2007 m. N-acetilcisteinas pakeičia daugelį mitochondrijų disfunkcijos modelių. Esant nuotaikos sutrikimams, ypač bipoliniam sutrikimui, daroma prielaida, kad N-acetilcisteinas, acetil-L-karnitinas, Galimi variantai gali būti S-adenozilmetioninas, kofermentas Q10, alfa lipoinė rūgštis, kreatino monohidratas ir melatoninas gydymas.

- Genų terapija prieš pastojimą.

Veleno perkėlimas, kai branduolinė DNR perkeliama į kitą sveiką kiaušinį, paliekant defektą mitochondrijų DNR yra potencialus gydymas, kuris buvo sėkmingai atliktas beždžionės. Naudodami panašią branduolio perkėlimo techniką, Niukaslo universiteto mokslininkai, vadovaujami Douglaso Turnbullo, sėkmingai persodino sveiką DNR iš žmogaus kiaušinių iš moterų, sergančių mitochondrijų ligomis, į nepaveiktus kiaušinius moterys donorės. Tokiais atvejais kyla etinių klausimų dėl biologinės motinystės, nes vaikas gauna genus ir genų reguliavimo molekules iš dviejų skirtingų moterų. Genų inžinerijos naudojimas bandant pagimdyti vaikus be mitochondrijų ligų kai kuriose srityse yra prieštaringas ir kelia svarbių etinių klausimų. 2016 metais Meksikoje gimė vaikinas, gimęs Leigh sindromu, naudojant verpstės perkėlimą.

2012 metų rugsėjį Jungtinėje Karalystėje pradėtos viešos konsultacijos, susijusios su etikos problemomis. Žmogaus genų inžinerija buvo naudojama nedideliu mastu, kad nevaisingos moterys, turinčios genetinių mitochondrijų defektų, galėtų susilaukti vaikų. 2013 m. Birželio mėn. JK vyriausybė sutiko parengti teisės aktų projektus, kuriais būtų įteisintas IVF naudojant trijų žmonių DNR “kaip gydymą, skirtą ištaisyti arba pašalinti mitochondrijų ligas, kurios yra perduodamos motina vaikui.

Prognozė

Apskritai mitochondrijų ligos yra progresuojančios ligos, o nemaža dalis vaikų, turinčių mitochondrijų sutrikimų, nesulaukia pilnametystės. Progresavimo greitis gali būti įvairus ir nenuspėjamas, tačiau daugumai pacientų ilgainiui išsivysto keli organų pažeidimai.