Blumo sindromas: kas tai yra, priežastys, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra Blumo sindromas?

Blumo sindromas, taip pat vadinama Bloom-Torre-Macheikik sindromas arba įgimta telangiektazinė eritema, yra reta genodermatozė, kuriai būdingas genomo nestabilumas ir polinkis vystytis įvairių rūšių vėžiui. Blumo sindromą sukelia geno mutacijos BLM, kuris sukelia nenormalaus DNR helikazės baltymo susidarymą. Ryškiausi požymiai yra prenatalinis augimo nepakankamumas, lengvas imunodeficitas, per didelis jautrumas šviesai su raudonąja vilklige panašiais odos pažeidimais ant veido, 2 tipo cukrinis diabetas ir hipogonadizmas. Padidėjusi Bloom sindromo piktybinių navikų rizika sumažina gyvenimo trukmę ir padidina pacientų patologinius pažeidimus.

ženklai ir simptomai

Nuosekliausias Bloomo sindromo klinikinis požymis, pastebimas visais gyvenimo etapais, yra prastas augimas, kuris turi įtakos ūgiui, svoriui ir galvos apimčiai. Šis augimo deficitas prasideda prieš gimimą, o paveiktas vaisius paprastai yra mažesnis nei įprasta nėštumo amžiui. Vidutinis sergančių berniukų gimimo svoris yra 1760 g (900–3189 g), o mergaičių - 1754 g (700–2892 g). Tačiau kūno proporcijos yra normalios. Vidutinis suaugusių vyrų ir moterų ūgis yra atitinkamai 149 cm (diapazonas 128–164 cm) ir 138 cm (diapazonas 115–160 cm).

Nors žmonių su sutrikimu išvaizda gali nesiskirti nuo to paties amžiaus ir dydžio sveikų žmonių, kūdikių ir suaugusiųjų, sergančių Blumo sindromu, paprastai turi aiškiai siaurą galvą ir veidą, tačiau yra normalios proporcijos kūnas. Dėl suplonėjusių poodinių riebalų nosis ir (arba) ausys gali išsikišti. Nepaisant labai mažos galvos apimties, dauguma pacientų turi normalius intelektinius sugebėjimus.

Daugiau informacijos apie simptomus yra parašyta žemiau skyriuje „Istorija ir fizika“..

Priežastys

Bloomo sindromas yra retas autosominis recesyvinis chromosomų nestabilumo sutrikimas. Sutrikimas atsiranda dėl genų mutacijų BLMesantis 15q26.1. Genas BLM koduoja BLM helikazę, kuri sudaro kompleksą su dviem kitais baltymais - DNR topoizomeraze IIIα ir RMI. Genų mutacijos BLM DNR replikacijos metu sukelia klaidų ir sukelia daugiau chromosomų pertvarkymų ir suskaidymų. Dėl didelio genomo nestabilumo žmonėms, sergantiems Bloom sindromu, yra didesnė rizika susirgti piktybiniais navikais.

Epidemiologija

Daugelyje populiacijų Bloomo sindromas yra labai retas, o 2018 m. Bloomo sindromo registre buvo tik 281 pacientas. Dažniausiai tai buvo aprašyta tarp žydų aškenazių. Jie sudaro 25% paveiktų žmonių visame pasaulyje (maždaug 1% žydų aškenazių turi BLMAsh mutaciją). Jungtinėse Amerikos Valstijose užregistruota apie 170 atvejų. Šis sutrikimas dažniau pasitaiko vaikams, kurių tėvai yra kraujo giminaičiai, nei bendroje populiacijoje. Yra nedidelis vyrų persvara.

Patofiziologija

Genas BLM koduoja RecQ helikazę RECQL3, kitaip vadinamą Bloom sindromo baltymu. Sraigtinės replikacijos ir transkripcijos metu išskleidžia dvigubos ir daugiasluoksnės DNR arba RNR. Visų pirma, RECQ helikazės šeima veikia kaip genomo globėja, išlaikydama DNR stabilumą reaguodama į replikacinį, transkripcinį ir telomerinį stresą. Ši helikazių šeima yra labai konservuota visose rūšyse; žinduoliuose yra penkios į RECQ panašios (RECQL) helikazės. Iš penkių RECQL sraigtasparnių trys buvo susijusios su progeroidinėmis ir (arba) kancerogeninėmis žmonių ligomis. Tai apima Blumo sindromą, Wernerio sindromas ir Rothmundo-Thomsono sindromas su mutacijomis BLM, WRN ir RECQL4 atitinkamai. Mutuotos RECQL helikazės turi žalingą genomo poveikį dėl DNR atsiskyrimo reguliavimo. Visų pirma, pacientams, sergantiems Blumo sindromu, seserų chromatidžių mainų greitis padidėja 10 kartų. Be to, chromosomų pertraukų ir pertvarkymų dominavimas Bloomo sindromo atveju dar labiau pabrėžia svarbią RECQL helikazių funkciją genomo reguliavime.

Histopatologija

Blumo sindromo histopatologija dažnai imituoja raudonoji vilkligė. Yra ryškus vakuolinis kraštas su bazinio suskystėjimo degeneracija, tinklinių keterų ištrynimu ir folikulų užsikimšimu. Rūsio membranos sustorėjimas gali būti pastebėtas arba nepastebėtas. Dermoje yra vidutinio sunkumo paviršinė limfocitų, daugiausia T-limfocitų, infiltracija. Kapiliarų išsiplėtimas taip pat yra papiliarinėje dermoje. Tiesioginė imunofluorescencija rodo nespecifines IgM nuosėdas išilgai pažeistos odos bazinės membranos.

Diagnostika

- Istorija ir fizika.

Asmenims, sergantiems Bloom sindromu, yra sunkus augimo sulėtėjimas prieš gimdymą ir po gimdymo, mikrocefalija ir būdingi veido bruožai (nulupta forma, zigomatinio kaulo hipoplazija, išsikišusios nosys ir išsikišusios ausis). Taip pat dažnai būna aukštas balsas ir viršutinių šoninių smilkinių nebuvimas. Vaikų, sergančių Bloomo sindromu, tėvai dažnai kreipiasi į medikus dėl mažo vaiko, kurio kūno dydis yra proporcingas. Taigi šiems vaikams dažnai klaidingai diagnozuojamas nykštukas.

Odos ypatybės yra jautrumas šviesai ir būdingas į vilkligę panašus bėrimas ant skruostikaulių. Eriteminiai pažeidimai, atsirandantys dėl UV spinduliuotės, panašiai gali atsirasti ir kitose saulės spindulių veikiamose vietose, pavyzdžiui, dilbiuose ir rankų nugaroje. Telangiectasias ir poikiloderma atsiranda pirmųjų ar antrųjų gyvenimo metų pradžioje, reaguojant į saulės poveikį. Akių bėrime ir skleroje dažnai atsiranda mažų telangiektazių grupių. Kiti odos požymiai yra įtrūkimai burnoje, pieniškos dėmės ir aiškiai apibrėžti dischromijos židiniai (hipo- ir hiperpigmentacija).

Kitos anomalijos apima hipogonadizmas, vyrų nevaisingumas, priešlaikinė moterų menopauzė, protinis atsilikimas ir nuo insulino nepriklausomas diabetas su vėlyva pradžia. Pacientams yra silpnas imunitetas, todėl vidutiniškai pasikartoja vidurinės ausies uždegimas ir sinopulmoninės infekcijos kūdikystėje. Taip yra dėl sumažėjusio plazmos imunoglobulinų kiekio, įskaitant IgA, IgM ir kartais IgG. Kūdikystėje dėl vėmimo, viduriavimas ir gastroezofaginis refliuksas gali būti sunkus dehidratacija. Refliukso aspiracija gali padidinti sergamumą plaučių uždegimas ir lėtinės plaučių ligos vystymasis šiems pacientams. Plaučių nepakankamumas Yra antra pagrindinė šios populiacijos mirties priežastis.

Pacientams, sergantiems Bloomo sindromu, yra didelis polinkis į įvairius piktybinius navikus. Beveik 50% pacientų, sergančių Bloom sindromu, tam tikru savo gyvenimo momentu bus diagnozuotas vėžys. Navikas vystosi vidutiniškai ankstyvesniame amžiuje nei bendroje populiacijoje. Pacientai gali turėti daugybę nepriklausomų pirminių įvairių tipų ir vietų vėžio. Vidutinis amžius diagnozuojant vėžį yra 23 metai, o mirtis paprastai įvyksta iki 30 metų. Leukemijos (mieloidinis ar limfoidinis) ir ne Chodkino limfomos yra labiausiai paplitusi vėžio rūšis per pirmuosius du gyvenimo dešimtmečius (vidutinis amžius 20 metų). Limfomos pasireiškia 150–300 kartų dažniau nei sveikose populiacijose. Deja, 10% pacientų išsivystys antrasis piktybinis navikas. Tai gali apimti plaučių vėžys, virškinimo trakto (ypač kolorektalinis vėžys), krūtis, kepenys, oda (bazinių ląstelių karcinoma ir plokščiųjų ląstelių karcinoma), osteosarkoma, retinoblastoma ir smegenų navikai. Piktybinių navikų komplikacijos yra pagrindinė mirties priežastis.

- Analizės.

Jei yra klinikinių įtarimų, Bloomo sindromo diagnozę patvirtina citogenetinė analizė padidėjęs seserų chromatidžių mainų skaičius arba keturkampės konfigūracijos limfocituose, arba fibroblastai. Taip pat galima atlikti tikslinę mutacijų analizę. Didelės rizikos nešiotojų populiacijoms rekomenduojama atlikti genetinius ir prenatalinius tyrimus.

Laboratoriniai tyrimai apima išsamų kraujo tyrimą su diferenciniu mažų normalių limfocitų skaičiumi. Šie pacientai dažnai turi aukštesnes atminties efektoriaus T ląsteles, bet mažesnes atminties B ląsteles. IgM, IgA ir kartais IgG koncentracija plazmoje sumažėja.

Gydymas

Gydant šiuos pacientus ypač svarbus daugiadisciplininis požiūris. Dėl šios būklės retumo ir sudėtingumo nėra sutarimo dėl gydymo ar gydymo. Naujagimių laikotarpiu skysčių vartojimas turi būti griežtai kontroliuojamas, kad būtų išvengta gyvybei pavojingos dehidratacijos. Gastrostomijos mėgintuvėlio papildymas gali padėti išvengti dehidratacijos ir nepakankamos mitybos, tačiau neatrodo, kad jis pagerina tiesinį augimą. Atrodo, kad augimo hormono vartojimas yra neveiksmingas didinant suaugusio žmogaus augimo ar augimo greitį. Be to, tai gali padidinti naviko išsivystymo riziką. Infekcijoms gydyti naudojami tinkami antibiotikai. Pakaitinė imunoglobulino terapija gali būti naudojama pacientams, kuriems yra didelis imunodeficitas. Cukriniam diabetui gydyti būtina atidžiai stebėti endokrinologą.

Remiantis vienu tyrimu, reikėtų vengti vaikų hematologinio patikrinimo dėl piktybinių navikų, nes ankstyvoje diagnozėje trūksta prognostinės naudos. Tačiau ankstyvas chirurginis karcinomų pašalinimas yra naudingas suaugusiems, todėl rekomenduojama kasmet pasitikrinti dėl krūties, gimdos kaklelio ir storosios žarnos vėžio. Dėl didelės chromosomų plyšimo rizikos spinduliuotės poveikis turėtų būti sumažintas iki minimumo. Vėžiui tikrinti ir diagnozuoti vietoj kompiuterinės tomografijos ir rentgenografijos turėtų būti naudojamas magnetinio rezonanso tyrimas ir ultragarsas. Dėl padidėjusio toksiškumo rizikos chemoterapiniams vaistams gali reikėti koreguoti dozę. Visų pirma įrodyta, kad 5-fluorouracilas sukelia didesnį DNR suskaidymo lygį. Reikėtų vengti spindulinės terapijos. Įrodyta, kad protonų spindulinė terapija yra saugesnė alternatyva spindulinei terapijai.

Prognozė

Daugelis pacientų, sergančių Bloom sindromu, išgyvena iki pilnametystės. Vidutinis mirties amžius yra 26 metai, dažniausiai dėl piktybinio naviko komplikacijų. Antra dažniausia mirties priežastis yra lėtinė plaučių ligos.

Komplikacijos

Pacientams dažnai pasireiškia sunkus kaulų čiulpų slopinimas ir toksiškumas, net ir sumažinus chemoterapijos ir spinduliuotės dozes. Vadinasi, labai sunku gydyti piktybinius navikus; nors protonų spindulinė terapija turėjo tam tikrą sėkmę. Tačiau net ir remisiją patyrę pacientai dažnai miršta nuo komplikacijų, kurias sukelia pneumonija, lėtinės plaučių ligos, kepenų liga arba sepsis.