Karcinoidinis sindromas: kas tai yra, požymiai, gydymas, prognozė

Kas yra karcinoidinis sindromas?

Karcinoidinis sindromas reiškia simptomų grupę, kurią sukelia sisteminis įvairių tipų humoralinių veiksnių išsiskyrimas, pvz kaip polipeptidai, biogeniniai aminai ir prostaglandinai, daugiausia iš gerai diferencijuotų neuroendokrininių navikai. Anksčiau gerai diferencijuoti neuroendokrininiai navikai buvo žinomi kaip karcinoidiniai navikai. Neuroendokrininiai navikai kyla iš enterochromafino ląstelių, kurios yra visur mūsų organizme. Pranešama, kad tik apie 10% neuroendokrininių navikų sukelia karcinoidinį sindromą.

ženklai ir simptomai

Karcinoidinis sindromas pasireiškia maždaug 10% karcinoidinių navikų ir atsiranda tada, kai navikų vazoaktyviosios medžiagos patenka į sisteminę kraujotaką, išvengiant kepenų sunaikinimo. Jei pirminis navikas yra iš virškinimo trakto (taigi serotoninas išsiskiria į kepenų vartų kraujotaką), karcinoidinis sindromas paprastai nepasireiškia tol, kol liga nepakankamai išsivysto, kad slopintų kepenų gebėjimą metabolizuoti išsiskiriantį serotoniną.

• Paraudimas: Svarbiausias klinikinis požymis yra odos, dažniausiai galvos ir viršutinės krūtinės dalies, paraudimas.
• Viduriavimas: Gali būti susijęs su pilvo spazmais. Šis simptomas yra susijęs su serotonino, histamino ir gastrino veikimu.
• Pilvo skausmas: kyla iš hepatomegalija, plonosios žarnos obstrukcija arba deguonies trūkumas plonojoje žarnoje.
• Bronchų spazmas, kurį gali sukelti histaminas ar serotoninas, pasireiškia maždaug 15% pacientų, sergančių karcinoidiniu sindromu, ir dažnai lydi odos paraudimą, čiaudulį ir dusulys.
• Karcinoidinė širdies liga: 19–60% pacientų, sergančių karcinoidiniu sindromu, išsivysto karcinoidinė širdies liga. Serotoninas sukelia dešiniųjų širdies vožtuvų, ypač trišakio vožtuvo, fibrozę.

Priežastys

Karcinoidinį sindromą dažniausiai sukelia vidurinės žarnos neuroendokrininiai navikai, metastazuojantys kepenyse. Priekinės ir užpakalinės gaubtinės žarnos neuroendokrininiai navikai taip pat retai sukelia karcinoidinį sindromą. Neuroendokrininiai navikai dažniausiai atsiranda virškinimo trakte (apie 70%), o vėliau - kvėpavimo takuose (apie 25%). Neuroendokrininiai navikai retai atsiranda kitose srityse, tokiose kaip kiaušidės, sėklidės ir inkstai.

Epidemiologija

Neuroendokrininiai navikai yra gana reti. Kaip minėta aukščiau, tik apie 10% neuroendokrininių navikų sukelia karcinoidinį sindromą. SEER (Nacionalinio vėžio instituto priežiūros, epidemiologijos ir rezultatų programa) yra epidemiologinės informacijos apie vėžio dažnis ir išgyvenamumas JAV), neuroendokrininių navikų dažnis ne kasos zonoje, pakoreguotas pagal amžių, yra 4,7 iš 100 000. Neuroendokrininių navikų dažnis auga. Neuroendokrininių navikų, įskaitant ne kasos ir kasa, nuo 1973 iki 2004 m. padidėjo nuo 1,09 iki 5,25 100 000 (pagal SEER). Šis sergamumo padidėjimas pastaraisiais dešimtmečiais greičiausiai atsirado dėl to, kad padaugėjo endoskopinių ir radijo vaizdų tyrimų. Sergamumas priklauso nuo lyties ir rasės. Naujausi duomenys rodo, kad neuroendokrininių navikų dažnis juodaodžiams vyrams yra didesnis nei europiečiams (6,46, palyginti su 4,6 iš 100 000). Vyrų ir moterų navikų dažnis yra beveik vienodas, vyrų - šiek tiek didesnis. Vidutinis amžius diagnozuojant neuroendokrininius navikus yra nuo 55 iki 60 metų.

Patofiziologija

Karcinoidinio sindromo patofiziologija pagrįsta tuo, kad biologiškai aktyvūs aminai ir peptidai patenka į sisteminę kraujotaką ir pašalinami iš pirmojo metabolizmo kepenyse. Paprastai šie biologiškai aktyvūs produktai yra inaktyvuojami kepenyse. Tačiau neuroendokrininių navikų su kepenų metastazėmis atvejais šie biologiškai aktyvūs produktai arba tiesiogiai patenka į sisteminę kraujotaką, arba nėra inaktyvuojami dėl kepenų funkcijos sutrikimo.

Rečiau karcinoidinis sindromas gali atsirasti be kepenų metastazių tokiomis sąlygomis kaip pirminis žarnyno navikas, plačiai paplitęs metastazės retroperitoniniuose limfmazgiuose, kiaušidžių navikas ar bronchų karcinoidas, kurios išskiria bioaktyvius aminus tiesiai į sisteminę sistemą kraujotaka.

Neuroendokrininiai navikai išskiria apie 40 biologiškai aktyvių aminų ir peptidų rūšių. Dažniausiai yra serotoninas, histaminas, tachikininai, kallikreinas ir prostaglandinai. Dauguma klinikinių apraiškų yra susijusios su serotoninu, kuris yra galutinis triptofano metabolizmo produktas.

Paprastai tik 1% triptofano virsta serotoninu. Tačiau neuroendokrininių navikų atveju iki 70% triptofano metabolizuojama į serotoniną. Serotoninas patiria oksidacines reakcijas, dėl kurių per aldehido dehidrogenazę susidaro 5-hidroksiindolecto rūgštis (5-HIAA), kuri vėliau išsiskiria su šlapimu.

Serotoninas padidina virškinamojo trakto judrumą ir per didelę sekreciją, todėl viduriuoja. Kadangi didžioji dalis triptofano patenka į serotonino kelią neuroendokrininiais navikais, tai lemia triptofano trūkumą, būtiną niacino sintezei. Vadinasi, dėl niacino trūkumo atsiranda pellagra, kuri pasireiškia triada dermatitas, demencija ir viduriavimas. Prostaglandinai taip pat prisideda prie žarnyno judrumo didinimo ir skysčių sekrecijos virškinimo trakte, sukelia viduriavimą.

Priekinės žarnos ir plaučių karcinoidiniams navikams trūksta aromatinio L-aminorūgščių dekarboksilazės fermento, kuris metabolizuoja 5-hidroksitriptofaną į serotoniną. Taigi karcinoidiniai plaučių ir priekinių žarnų navikai nesukuria serotonino. Kita vertus, užpakalinės žarnos neuroendokrininiai navikai paprastai negamina bioaktyvių hormonų.

Plaučių karcinoidiniai navikai pirmiausia gamina histaminą, kuris gali sukelti netipinį paraudimą ir niežėjimą. Tachikininai (medžiaga p, neurokininas A, neuropeptidas k) taip pat yra atsakingi už eritemą dėl jų kraujagysles plečiančio poveikio.

Diagnostika

Esant tam tikram klinikinio įtarimo laipsniui, naudingiausias pradinis testas yra 5-hidroksiindolecto rūgšties, galutinio serotonino metabolizmo produkto, lygio nustatymas kasdienis šlapimas. Pacientai, sergantys karcinoidiniu sindromu, paprastai išskiria daugiau kaip 25 mg 5-HIAA per parą.

- Vizualizacijos studijos.

Lokalizuojant tiek pirminius pažeidimus, tiek metastazes, pradinis vaizdavimo metodas yra oktreoskanas, kur pažymėtas indžio-111 somatostatino analogai (oktreotidas) naudojami scintigrafijoje, siekiant nustatyti navikus, ekspresuojančius receptorius somatostatinas. Vidutinis aptikimo dažnis naudojant oktreoskaną yra apie 89%, priešingai nei kiti vaizdavimo metodai, tokie kaip kompiuterinė tomografija (CT) ir MRT, o aptikimo dažnis yra apie 80%. Galio-68 žymėti somatostatino analogai, tokie kaip 68Ga-DOTA-oktreotatas (DOTATATE), atlikti naudojant PET / CT skaitytuvą, yra pranašesni už įprastą oktreoskaną.

Paprastai kompiuterinės tomografijos metu į vorą / krabą panašūs pokyčiai yra matomi tarpuplaučio srityje dėl fibrozės, kurią sukelia serotonino išsiskyrimas. PET / CT su 18F-FDG, kuris matuoja padidėjusį gliukozės metabolizmą, taip pat gali padėti lokalizuoti karcinoidinius pažeidimus arba įvertinti metastazes. Padidėjęs chromogranino A ir trombocitų serotonino kiekis.

Transtoracinė echokardiograma rodo vožtuvo sustorėjimą ir sumažėjusį vožtuvo judrumą. Širdies MRT yra naudinga skilvelių anatomijai ir funkcijai parodyti.

- naviko lokalizacija.

Naviko lokalizacija gali būti labai sudėtinga. Prarijus bario ir vėliau ištyrus žarnyną, kartais gali atsirasti patinimas. Neseniai naviko lokalizacijai buvo naudojama kapsulės vaizdo endoskopija. Laparotomija dažnai yra galutinis naviko lokalizavimo būdas. Oktreoskanas yra dar viena naviko lokalizacijos forma. Indis-111 švirkščiamas į veną, kur navikai paima indžio-111 radionuklidą ir tampa matomi skaitytuve. Tik navikai užima somatostatino medžiagą indium-111, todėl nuskaitymas yra veiksmingas.

Gydymas

Yra įvairių kanceroidinio sindromo gydymo būdų, įskaitant somatostatino analogus, terapinę terapiją kepenys, chirurginis pašalinimas ankstyvose žemo laipsnio neuroendokrininių navikų stadijose ir chemoterapija, skirta blogai diferencijuotiems neuroendokrininiams navikams ar ugniai gydyti karcinoidinis sindromas.

Chirurgija vaidina svarbų vaidmenį gydant karcinoidinį sindromą su metastazėmis arba be jų. Jei įmanoma, visada apsvarstykite chirurginę pirminio naviko rezekciją, taip pat metastazes mazguose ir kepenyse, kad sumažintumėte naviko naštą.

- Medicinos vadyba.

Gydymui yra du somatostatino analogai: oktreotidas ir lanreotidas. Somatostatinas yra aminorūgščių peptidas, slopinantis hormonas, kurį sintezuoja virškinimo trakte esančios parakrininės ląstelės. Jis slopina daugumos endokrininių hormonų išsiskyrimą iš virškinimo trakto. Apie 80% neuroendokrininių navikų turi somatostatino receptorių. Naudojant somatostatino analogą, slopinamas biogeninių aminų išsiskyrimas, todėl galima kontroliuoti tokius simptomus kaip karščio pylimas ir viduriavimas.

Oktreotidas tiekiamas kaip trumpo veikimo poodinė injekcija, taip pat depo injekcijoms į raumenis (Sandostatin® LAR), kurį galima vartoti kas mėnesį. Pacientai turi pradėti nuo 20–30 mg IM kas keturias savaites ir gali tekti palaipsniui didinti dozę. Trumpo veikimo oktreotidas gali būti vartojamas pacientams, kuriems yra sunkių ar atsparių simptomų.

Lanreotidas yra ilgai veikiantis vaistas (depotinis somatulinas), vartojamas nuo 60 iki 120 mg dozės kas keturias savaites. Jis turi tokį patį stiprumą kaip oktreotidas.

Abu somatostatino analogai palengvina simptomus 50–70% pacientų ir biocheminį atsaką 40–60% pacientų. Daugelis tyrimų parodė, kad oktreotidas ir lanreotidas taip pat slopina naviko ląstelių dauginimąsi.

Dažniausias somatostatino analogų šalutinis poveikis yra pykinimas, pilvo pūtimas ir steatorėja, kurią sukelia kasos malabsorbcija. Kasos fermentų papildai paprastai padeda sumažinti nepageidaujamus simptomus. Dėl sumažėjusių motorinių įgūdžių ir susitraukimo tulžies pūslė dėl slopinančio somatostatino poveikio pacientams gresia tulžies nuosėdų ir tulžies akmenys.

- Chirurgija.

Pacientams, sergantiems bronchų neuroendokrininiais navikais, kuriems ankstyvoje stadijoje diagnozuotas karcinoidinis sindromas, chirurginė naviko rezekcija leidžia visiškai išgydyti karcinoidinį sindromą. Pacientams, kuriems yra chirurginiu būdu pašalinamos metastazės kepenyse, chirurginė rezekcija ar dalinė hepatektomija, simptomai pagerėja. Buvo pranešta, kad pacientams, sergantiems sunkia naviko našta ir plačiai metastazavusia liga paliatyvi citoredukcinė chirurgija arba naviko pašalinimo operacija pagerina simptomus, sergamumą ir mirtingumas. Operacijos metu taip pat gali būti pasiūlyta selektyvi cholecistektomija, kad būtų išvengta susidarymo tulžies takų nuosėdos ir tulžies akmenų susidarymas, kuris gali atsirasti taikant analoginį gydymą somatostatinas. Endoskopinė ankstyvųjų skrandžio ir tiesiosios žarnos neuroendokrininių navikų rezekcija (mažesnė nei 1 cm) gali visiškai atsigauti po karcinoidinio sindromo.

Pacientams, sergantiems neuroendokrininiais širdies navikais ir sunkia tricuspid regurgitacija, tricuspidinio vožtuvo pakeitimas gali sumažinti mirtingumą.

Pacientas, kuris nėra kandidatas į operaciją, bet turi aukštesnę naviko našta, ypač esant kepenų metastazėms, transarterinė chemoembolizacija.

- Ugniai atsparūs simptomai.

Pacientui, kuriam pasireiškia ugniai atsparūs simptomai, galimi šie gydymo būdai:

1. Papildomos trumpo veikimo oktreotido dozės arba dažnesnės oktreotido ar lanreotido dozės depo (kas tris savaites, o ne kas keturias savaites).
2. Telotristatas: geriamasis triptofano hidroksilazės inhibitorius, neseniai patvirtintas karcinoidinio sindromo gydymui, skirtas vartoti kartu su somatostatino analogais viduriavimui kontroliuoti. Jis skiriamas po 250 mg 3 kartus per dieną valgio metu.
3. Interferonas: alfa interferoną galima vartoti pacientui, kuris nereaguoja į somatostatino analogą. Interferonas stabdo naviko ląstelių ląstelių ciklą, stimuliuoja T ląsteles ir slopina naviko ląstelių angiogenezę, dėl kurios atsiranda naviko nekrozė.
4. Vaistai nuo viduriavimo, tokie kaip loperamidas, lomotilis, kolestiraminas (ypač tiems, kuriems buvo atlikta žarnyno operacija).
5. Sisteminė terapija. Dažniausiai citotoksinė chemoterapija, naudojama karcinoidiniam sindromui gydyti, yra everolimuzas, kuris yra mTOR inhibitorius. Įrodyta, kad everolimuzas pagerina simptomus, padidindamas 5-HIAA klirensą, tačiau tyrimai parodė, kad išgyvenamumas be ligų nepagerėjo.
6. Radioligandų terapija peptidų receptoriais, skirtais nukreipti spinduliuotę į navikus, ekspresuojančius somatostatino receptorius.

- Kanceroidinių krizių prevencija ir gydymas.

Karcinoidinė krizėPacientams, sergantiems karcinoidiniu sindromu, gali pasireikšti sunkus hemodinamikos nestabilumas dėl sunkių ūminių nuolatinės hiperemijos priepuolių su bronchų spazmu ir hipotenzija. Veiksniai, galintys sukelti karcinoidų krizę, yra raminamieji, anestetikai, katecholaminai, chirurgija ir naviko nekrozė. Taip yra dėl to, kad staiga išsiskiria didžiulis kiekis vazoaktyvių junginių.

Visiems pacientams, sergantiems metastazėmis, reikia nustatyti kasdienį 5-HIAA kiekį šlapime. Padidėjus, oktreotidas turi būti skiriamas profilaktiškai. Pacientams, sergantiems veikiančiais navikais arba turintiems metastazių kepenyse, prieš operaciją privaloma skirti 300–500 μg oktreotido IM, kad būtų išvengta karcinoidų krizės. Operacijos metu gali prireikti papildomo dozavimo. Reikėtų vengti adrenerginių kraujospūdžio kontrolės priemonių, kurios gali turėti paradoksalų poveikį.

Jei ištinka karcinoidų krizė, 500–1000 mcg oktreotido į veną reikia švirkšti į veną, po to nuolat infuzuoti 50–200 mcg / val. Esant intraoperacinei hipotenzijai, reikia vengti kalcio ir katecholaminų, nes jie sutrikdo mediatorių išsiskyrimą iš naviko.

- Echokardiogramos rekomendacijos.

Pacientai, kurių šlapime žymiai padidėjo (daugiau nei penkis kartus viršija viršutinę normos ribą) serotonino / 5-HIAA, požymiai ir karcinoidinės širdies ligos simptomai, arba jei planuojama atlikti didelę operaciją, ji turi būti atlikta echokardiograma.

Prognozė

Prognozė kiekvienam pacientui skiriasi. Jis svyruoja nuo 95% 5 metų išgyvenimo dėl lokalizuotos ligos iki 80% 5 metų išgyvenamumo pacientams, sergantiems metastazėmis kepenyse. Vidutinis išgyvenimo laikas nuo gydymo oktreotidais pradžios padidėjo iki maždaug 12 metų.