Kallmano sindromas: kas tai yra, simptomai, gydymas, prognozė

Kas yra Kallmano sindromas?

Kallmano sindromas (Kalmano sindromas, SK) yra įgimta hipogonadotropinio hipogonadizmo (HH) forma, pasireiškianti hiposmija (sumažėjęs uoslė) arba anosmija (visiškas kvapo praradimas). Šis lytinių liaukų funkcijos sumažėjimas atsiranda dėl to, kad nepavyksta diferencijuoti ar migruoti neuronų, atsirandančių embriologiškai uoslės gleivinėje, perkelta į pagumburį, veikianti kaip gonadotropiną atpalaiduojančio hormono neuronai (GnRG). Dėl hormono GnRH trūkumo sumažėja lytinių steroidų kiekis, dėl kurio brendimas yra nepakankamas ir antrinių lytinių požymių nėra. Įprasta diagnozė yra tada, kai vaiko brendimas vėluoja. Liga, pirmą kartą aprašyta 1944 m., Yra retas vaikų genetinis sutrikimas, kuris pasireiškia maždaug 1 iš 48 000 žmonių. Gydymas apima visą gyvenimą trunkančią hormonų pakaitinę terapiją. Tačiau kūdikių patinų gydymas gali apimti ankstyvą hormonų terapiją arba operaciją, kad būtų pašalintos nenusileidusios sėklidės (

kriptorichizmas). Deja, šiems pacientams yra didesnė rizika susirgti osteoporozė dėl sumažėjusios lytinių hormonų gamybos ir dažnai skiriami papildai vitamino D ir bisfosfonatai.

Kallmano sindromui, kaip ir kitoms hipogonadotropinio hipogonadizmo (HH) sąlygoms, būdingas reprodukcinės savybės, susijusios su nepakankamu brendimu brendimo metu laikotarpis. Šie požymiai gali būti nepakankamas sėklidžių vystymasis dėl vyrų sėklidžių tūrio ir nesugebėjimas pradėti mėnesinių (amenorėja) tarp moterų. Prastai apibrėžtos antrinės lyties savybės gali apimti gaktos plaukų trūkumą ir nepakankamai išsivysčiusią krūtinę. Mikropenis taip pat gali būti nedidelėje vyrų dalyje, tuo tarpu kriptochidizmas gali pasireikšti gimus. Visos šios savybės yra susijusios su mažu liuteinizuojančio hormono (LH) kiekiu ir folikulus stimuliuojantis hormonas (FSH), dėl to vyrams sumažėja testosterono, o moterims - estrogeno ir progesterono.

Be reprodukcinių sutrikimų, būdingų hipogonadotropiniam hipogonadizmui, taip pat bus yra kitų nereprodukcinių požymių, kurie dažnai yra embriologiniai defektai kilmės. Kallmano sindromą apibūdina papildomas anosmijos ar hiposmijos pasireiškimas. Maždaug 60% pacientų, kuriems yra GnRH trūkumas, yra sutrikęs kvapo pojūtis ir jie gali būti identifikuoti kaip sergantys KS. gomurio ir lūpos plyšys, hipodontija ir rankų ar kojų plyšimas, taip pat dažna inkstų agenesis. Taip pat gali būti smegenų sutrikimų, įskaitant centrinės klausos sutrikimus, veidrodinius rankų judesius (sinkinezę) ir ataksija. Taip pat buvo pastebėtas aklumas ir akių stiklo defektai.

ženklai ir simptomai

Dauguma atvejų diagnozuojami brendimo metu dėl brendimo trūkumo, tačiau tai taip pat įmanoma įtaria Kalmano sindromą kūdikystėje vyrams, sergantiems kriptochidizmu, mikropeniu ar susijusia reprodukcine liga ženklai. Pagrindiniai klinikiniai požymiai yra visiško spontaniško brendimo nebuvimas ir dalinis ar visiškas abiejų lyčių uoslės sutrikimas (anosmija). Negydytų suaugusių vyrų paprastai sumažėjęs kaulų tankis ir raumenų masė, sumažėjęs sėklidžių tūris (<4 ml), erekcijos sutrikimas, sumažėjęs lytinis potraukis ir nevaisingumas. Negydomos suaugusios moterys beveik visada patiria pirminę amenorėja nesant, silpnai ar normaliai vystantis krūtims. Retos apraiškos yra vienašalė (kartais dvišalė ir mirtina gimus) inkstų agenesis, klausos sutrikimas, lūpos ar gomurio skilimas, bimanualinė sinkinezė, dantų agenesis, išlieka po vaikystę.

Priežastys ir rizikos veiksniai

Tiesą sakant, Kalmano sindromas yra pagumburio GnRH neuronų defekto arba jų diferenciacijos ir migracijos į pagumburį embriono vystymosi rezultatas. Šios būklės priežastis yra paveldima, tačiau gali būti daugelio skirtingų genetinių mutacijų rezultatas. Buvo pranešta, kad maždaug 40 skirtingų genų mutacijos yra susijusios su hipogonadotropiniu hipogonadizmu (HH), įskaitant Kalmano sindromą, ir mažai skiriasi antriniai požymiai. Dažniausi su SC susiję defektai yra genuose ANOS1 ir FGFR1, tačiau maždaug 35–45% atvejų nepaaiškina šiuo metu nustatyti genetiniai sutrikimai. Klinikiniai genetiniai tyrimai gali būti naudojami nustatant konkrečius genus, susijusius su atskiru pacientu.

Ypač įdomus yra genas KISS1, koduojanti kisspeptino signalinę molekulę. Kisspeptinas yra stiprus gonadoliberino (GnRH) gamybos iniciatorius pagumburyje, ir žinoma, kad jo gamybai įtakos turi aplinkos veiksniai.

Epidemiologija

Vienas Suomijos Kallmano sindromo tyrimas įvertino, kad sergamumas KS toje šalyje yra 1 iš 48 000. Būklė yra paveldima ir turi su X susietą recesyvinį paveldėjimą, dėl kurio padidėja jos paplitimas vyrams. Šia liga serga maždaug 1 iš 30 000 vyrų ir 1 iš 125 000 moterų.

Patofiziologija

KISS1 / Kiss1 genas, koduojantis kisspeptino hormoną, yra gerai žinomas reprodukcinio hormono reguliatorius, kuris veikia prieš GnRH. Tyrimai rodo, kad kai kuriais HH pacientams KISS1R yra delecijos ir taškinės mutacijos. Kisspeptino nervų tinklas yra atitinkamai hipotalamino priešoptiniame ir infundibuliniame branduolyje. Ši elegantiška nervų grandinė reguliuoja žmogaus brendimą ir reprodukcines funkcijas, signalizuodama apie GnRH sekreciją, vėliau valdydama FSH ir LH. Nulinis nervas (nervas 0, galinis nervas) literatūroje apibūdinamas kaip nekenksminga neuroanatominė struktūra, susijęs su gonadoliberinu ir galimai dalyvauja reguliuojant reprodukcines funkcijas ir elgesį asmuo. Galbūt nervų nuliniai GnRH aksonai ne tik vaidina svarbų vaidmenį vystantis ir diferencijuojantis hipotalamino-hipofizės-antinksčių ašį, bet taip pat gali sukelti konceptualiai trikdančius endokrinologinius atsakus savarankiškai arba kartu su kisspeptino nervine grandine.

Diagnostika

Medicinos istorija ir genetiniai tyrimai dažnai atskleidžia daugelį hipogonadotropinio hipogonadizmo (HH) reprodukcinių savybių. aprašytas aukščiau, kartu su reprodukcinėmis savybėmis, padedančiomis atskirti HH formas, pvz., Kallmano sindromą su būdingu trūkumu kvapas.

Gydymas

Į standartines gydymo formas įeina pakaitinė hormonų terapija, kuri paprastai pritaikoma atsižvelgiant į klinikinius pacientų poreikius. Paprastai po abiejų lyčių diagnozės gydymas yra skirtas brendimo stimuliavimui ir normaliam hormonų lygiui palaikyti. Vėliau, norint pasiekti nėštumą, gali prireikti gydymo vaisingumui skatinti.

Vyrams brendimas paprastai prasideda nuo testosterono terapijos, šiuo metu šiuo tikslu galima įsigyti įvairių testosterono preparatų. Dažniausiai naudojami gydymo būdai yra testosterono injekcijos, atliekamos į raumenis kas 2 ar 3 savaites (priklausomai nuo konkrečios injekcijos) arba vietinių testosterono preparatų (pleistrai, geliai, skysčiai ir kt.) ir tt). Prasidėjus brendimui, gydymas testosteronu tęsiamas siekiant išlaikyti antrines lytines savybes, taip pat normalizuoti biocheminį testosterono kiekį kraujyje. Kai norima vaisingumo, gydymas gonadotropinu (HCG ir žmogaus menopauzė gonadotropinas [hMG] arba rekombinantinis FSH [rFSH]), skatinantis sėklidžių augimą ir inicijuojantis spermos gamybą (spermatogenezė). Paprastai sperma retai randama analizuojant spermą, kol sėklidės tūris nepasiekia mažiausiai 8 ml. Dauguma žmonių, kuriems yra izoliuotas gonadotropiną atpalaiduojantis hormonas (GnRH), neturintys kriptochidizmo sėklidės), spermatozoidų funkcija paprastai yra normali, o pastojimas gali įvykti net esant santykinai mažam skaičiui spermos.

Moterims gydymas estrogenais ir progestinais yra naudojamas antrinėms lytinėms charakteristikoms sukelti, o terapijos metu subrendusių kiaušinių gamybai skatinti galima naudoti gonadotropinus arba pulsuojantį gonadoliberiną (folikulogenezė). Jei spontaniškas nėštumas neįvyko, nepaisant įprastos folikulogenezės, galima apsvarstyti apvaisinimo mėgintuvėlyje galimybė, o pastojimo lygis yra maždaug 30% kiekvienai ovuliacijai ciklas.

Be gydymo hipogonadizmasReikėtų atkreipti dėmesį į galimą kaulų sveikatos pablogėjimą, kuris gali atsirasti dėl nepakankamo lytinių hormonų kiekio kraujyje. Priklausomai nuo anamnezės (brendimo laikas, hipogonadizmo trukmė ir kiti osteoporozės rizikos veiksniai (pvz. gliukokortikoidai, rūkymas) ir kaulų mineralų tankio matavimai, reikia apsvarstyti specifinį kaulų netekimo gydymą. masės.

Galiausiai labai svarbu prisiminti, kad nuo to laiko pasikeitė ~ 10-15% pacientų vyrų esant hipogonadizmui, pacientus, kuriems yra izoliuotas GnRH trūkumas, reikia iš eilės ištirti, kad būtų įrodyta valstybės grįžtamumas. Požymiai, rodantys grįžtamumą, yra: sėklidžių tūrio padidėjimas, nepaisant gydymo testosteronu, ir testosterono lygio normalizavimas be tinkamo hormonų pakeitimo.

Prognozė

Pats Kallmano sindromas nėra susijęs su sutrumpėjusia gyvenimo trukme, bet galimu ryšiu su širdies liga, osteoporozė ir sumažėjęs vaisingumas gali atskirai paveikti paciento sveikatą ir gyvenimo trukmę.

Komplikacijos

Nedidelėje pacientų, sergančių Kallmano sindromu, grupėje buvo pranešta apie įvairius įgimtus širdies defektus ir osteoporozę. Taip pat įmanoma kaulų apsigimimas, kuris randamas gimimo metu, pavyzdžiui, gomurio plyšys. Sausa oda taip pat yra potenciali hipogonadinių būklių, tokių kaip Kalmano sindromas, komplikacija. Antinksčių žievės nepakankamumas taip pat atsiranda kūdikystėje ar vaikystėje.