Fābri slimība: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Fabrī slimība?

Fābri slimība ir reti sastopams iedzimts glikosfingolipīdu (tauku) metabolisma traucējums, kas rodas lizosomu enzīma α-galaktozidāzes A trūkuma vai izteikti nepietiekamas aktivitātes dēļ (α-Gal A). Šis traucējums pieder pie nosacījumu grupas, kas pazīstama kā lizosomu uzglabāšanas slimības. Šo fermentatīvo deficītu izraisa izmaiņas (mutācijas) α-galaktozidāzē A (GLA) gēns, kas uzdod šūnām ražot enzīmu α-galaktozidāzi A (α-Gal A).

Lizosomas darbojas kā gremošanas trakta primārās šūnas. Fermenti lizosomās iznīcina vai sagremo noteiktus savienojumus un intracelulārās struktūras. α-Gal A darbojas, šķeļot sarežģītas lipīdu cukura molekulas, ko sauc par glikolipīdiem, jo ​​īpaši globotriaosilceramīdu (GL-3 vai Gb3), lizo-GL-3 / Gb3 un saistīto glikolipīdu dezacilētā forma, noņemot gala glikozes cukuru no šo glikolipīdu gala molekulas. Enzīmu trūkums izraisa nepārtrauktu GL-3 / Gb3 un saistīto glikolipīdu uzkrāšanos ķermeņa šūnās, kas noved pie šūnu anomālijām un orgānu darbības traucējumiem, kas īpaši ietekmē mazos asinsvadus, sirdi un nieres.

Gēns GLA atrodas X hromosomā, un tāpēc Fābri slimība tiek mantota kā ar X saistīta slimība. Vīriešiem ar klasisko 1. tipa fenotipu un novēlotajiem 2. tipa fenotipiem parasti ir daudz nopietnākas slimības nekā sievietēm. Sievietēm parasti ir mainīgāks gaita, un viņu slimība var būt asimptomātiska vai izraisīt tādas pašas nopietnas sekas kā vīriešiem.

Ir divi galvenie slimības fenotipi: 1. tipa "klasika" un 2. tips "vēlu". Abi noved pie nieru mazspēja un / vai sirds slimībakā arī priekšlaicīga nāve. Vīriešiem ar 1. tipu ir maza funkcionālā α-Gal A enzīmu aktivitāte vai tās nav vispār (<3% no normālās vidējās aktivitātes) un izteikta GL-3 / Gb3 un ar to saistītie glikolipīdi kapilāros un mazajos asinsvados, kas bērnībā vai pusaudža gados izraisa galvenos simptomus vecums. Tie ietver:

• akroparetēzijas (mokošas sāpes rokās un kājās, kas rodas fiziskās slodzes laikā, drudzis, stress utt.);
• angiokeratomas (sarkani līdz zili ādas plankumi);
• anhidroze vai hipohidroze (svīšana nav vai ir ievērojami samazināta);
• kuņģa -zarnu trakta simptomi, tai skaitā sāpes vēderā un krampji;
• radzenes distrofija.

Pieaugot vecumam, sistēmiska GL-3 / Gb3 nogulsnēšanās, īpaši sirdī, izraisa aritmijas, kreisā kambara hipertrofija, un pēc tam hipertrofiska kardiomiopātija, un nierēs - progresējoša proteīnūrija, nieru mazspēja un / vai smadzeņu asinsvadu slimībām, ieskaitot pārejošus išēmiskus lēkmes (TIA) un triekas. Pirms nieru aizstājterapijas (ti, dialīzes un transplantācijas) un fermentu aizstājterapijas vidējais nāves vecums vīriešiem ar klasisku 1. tipa fenotipu bija ~ 40 gadi. Vīriešu ar klasisko 1. tipa fenotipu sastopamība ir aptuveni 1 no 40 000, bet atšķiras atkarībā no pēc ģeogrāfiskā reģiona un rases, no ~ 1 no 18 000 līdz 1 no 95 000, pamatojoties uz skrīninga pētījumiem jaundzimušajiem.

Turpretī vīriešiem ar novēlotu 2. tipa fenotipu (agrāk saukti par sirds vai nieru variantiem) ir atlikušā α-Gal A aktivitāte, trūkums GL-3 / Gb3 uzkrāšanās kapilāros un mazajos asinsvados un neparādās agrīnas izpausmes kā 1. tipa gadījumā (t.i., akroparetēzija, hipohidroze, angiokeratomas, radzenes distrofija) utt.). Viņiem parasti veicas labi bērnībā un pusaudža gados, un viņi parasti cieš no nieru un / vai sirds slimībām trešajā līdz septītajā dzīves desmitgadē.

Klīniskās izpausmes heterozigotām sievietēm no ģimenēm ar klasisko 1. tipa fenotipu ir mainīgas nejaušas X hromosomas inaktivācijas dēļ un svārstās no no asimptomātiskas līdz tik smagai kā vīriešiem ar klasisku 1. tipa 2. tipa heterozigotu var būt asimptomātiski vai vēlāk attīstīties nieru vai sirds izpausmes vecums. Aptuveni 90% 1. tipa heterozigotu ir raksturīga radzenes distrofija, bet heterozigotām tipa sievietēm parasti trūkst raksturīgu radzenes pazīmju vai citu tipa agrīnu izpausmju 1. Izpausmju biežums un smagums heterozigotām sievietēm ar 2. tipa slimību tika sistemātiski pētīts tikai pēdējā laikā, un viņiem parasti ir mazāk un mazāk izteikti simptomi nekā vīriešiem ar 2. tipu.

pazīmes un simptomi

- Klasiskais fenotips (1. tips).

Pazīmes un simptomi vīriešiem ar klasisko 1. tipa fenotipu parasti sākas bērnībā vai pusaudža vecumā. Simptomi pasliktinās līdz ar vecumu, galvenokārt sakarā ar pakāpenisku glikolipīdu uzkrāšanos mikrovaskulārā sistēma, nieru podocīti un kardiomiocīti, kas izraisa nieru mazspēju, sirds slimības un / vai insultu. Agrīnie un progresējošie klīniskie simptomi ietver:

1. Akroparestēzija. Sāpes ir agrīns klasiskā 1. tipa apakštipa simptoms, un tās var rasties vīriešiem vecumā no 2 līdz 8 gadiem gados, un tas var notikt arī bērnībā vai pusaudža gados heterozigotām sievietēm, īpaši ar drudzis. Slimniekiem var rasties smagas dedzinošas sāpes rokās un kājās. Smagas sāpju lēkmes (Fābri krīzes) var ilgt no vairākām stundām līdz vairākām dienām, un tās bieži izraisa vingrinājumi, nogurums, stress un / vai drudzis.
2. Anhidroze vai hipohidroze. Vīriešiem un dažām 1. tipa sievietēm ir samazināta sviedru ražošana vai tās nav (hipohidroze vai anhidroze) un diskomforts siltā temperatūrā, fiziskā slodze vai drudzis.
3. Angiokeratoma. Agrīnie simptomi ir arī sarkanīgi līdz tumši zili izsitumi uz ādas, īpaši zonā starp augšstilbiem un ceļiem. foto augstāk). Šie ādas bojājumi var būt plakani vai pacelti. Tie bieži sastopami 1. tipa slimības vīriešu nabā vai dzimumorgānos. Raksturīgi, ka vīriešiem un sievietēm ar vēlu 2. tipa fenotipu nav šo raksturīgo ādas bojājumu.
4. Kuņģa -zarnu trakta problēmas. GI simptomi ir 1. tipa Fabri slimības agrīna izpausme. Krampji vēderā, bieža vēdera izeja un caureja, īpaši pēc smagas maltītes.
5. Radzenes distrofija. Pacientiem ar klasisko 1. tipa fenotipu radzenē ir nenormāli glikolipīdu nogulsnējumi, kas noved pie raksturīga duļķainuma, ko var redzēt, pieredzējis skatoties ar spraugas lampu oftalmologs. Šīs izmaiņas neietekmē redzi. Acu asinsvadi var šķist savīti (piemēram, korķviļķis; izliekta) un / vai nedaudz palielināta (paplašināta), jo glikolipīdi uzkrājas asinsvadu sieniņās.

Citi papildu simptomi, kas var būt saistīti ar 1. tipa Fabry slimību, ir šādi:

• hronisks nogurums;
• reibonis;
• galvassāpes;
• vispārējs vājums;
• slikta dūša un / vai vemšana;
• aizkavēta pubertāte;
• matu augšanas trūkums vai retums;
• pirkstu locītavu anomālijas (reti).

Dažiem vīriešiem ar klasisko 1. tipu ir patoloģiska limfas uzkrāšanās pēdās un kājās, kas saistīta ar tūsku (limfedēma). Šiem pacientiem uzkrājas limfas, ķermeņa šķidrums, kas satur noteiktas baltās asins šūnas, taukus un olbaltumvielas ārpus asinsvadiem telpās starp šūnām un notekcaurulēm vai caur asinsvadiem atpakaļ asinsritē kuģiem. Limfedēma rodas, ja tiek traucēta normāla limfas aizplūšana (aizplūde), jo glikolipīdi uzkrājas limfas asinsvados un limfmezglos.

- Biežas izpausmes vīriešiem ar slimības 1. un 2. tipu.

Ar vecumu vīriešiem ar 1. tipa traucējumiem, parasti trešajā līdz ceturtajā desmitgadē, un vīriešiem ar 2. tipu trešajā līdz sestajā gadu desmitiem pakāpeniska GL-3 / Gb3 glikolipīdu nogulsnēšanās izraisa nieru un / vai sirds izpausmes, kā aprakstīts zemāk. Daudziem vīriešiem ar 2. tipa vēlu sākumu, kuriem nav 1. tipa agrīnās izpausmes, ir nieru darbības traucējumi, sirds problēmas vai insulti.

Pacientiem ar vēlāku 2. tipa apakštipu parasti nav ādas bojājumu (angiokeratoma), normāli svīst, nepiedzīvo Fabrija sāpes vai krīzes, kā arī nav siltuma nepanesības vai radzenes bojājumu. Šiem cilvēkiem vēlāk attīstās sirds vai nieru slimības.

Progresējošas orgānu iesaistīšanās pazīmes ir šādas:

• Nieru darbības traucējumi. Progresīva nieru darbības pasliktināšanās ir saistīta ar pakāpenisku GL-3 / Gb3 uzkrāšanos nierēs, īpaši endotēlija šūnās, gludo muskuļu šūnās un podocītos. Ir histoloģiski pierādījumi par šo uzkrāšanos un turpmāko šūnu un asinsvadu nieru audu bojājumi no bērnības un pusaudža vecuma vīriešiem un sievietēm ar klasisko 1. tipu slimības. 1. tipa vīriešiem samazināšanās parasti sākas ar podocītu un mikroalbuminūrijas iesaistīšanos, izraisot atklātu proteīnūriju (olbaltumvielu klātbūtne urīnā), pieaugošs funkciju zudums (samazināts glomerulārās filtrācijas ātrums vai GFR), kas viss noved pie nieru mazspējas un nepieciešamības pēc dialīzes vai transplantācija, parasti 35-45 gadu vecumā Vīriešiem ar 2. tilpumu nieru bojājumi parasti rodas ceturtajā desmitgadē vai vēlāk, bet daži pacienti neattīstās nieru mazspēja. Nieru iesaistīšanās 1. tipa heterozigotās sievietēs ir mainīgāka. Tikai aptuveni 10-15% sieviešu ar 1. tipa sievietēm attīstās nieru mazspēja. Nav skaidrs, cik procentu no 2. tipa sievietēm attīstās nieru mazspēja, ja tāda ir.
• Sirds slimības. GL-3 / Gb3 nogulsnēšanos var atrast visos sirds audos, ieskaitot vārstus, kardiomiocītus, nervus un koronārās artērijas. Sirds slimības ietver paplašinātu sirdi, parasti kreisā kambara hipertrofiju (LVH), kas izraisa hipertrofisku kardiomiopātiju (HCM), aritmijas (aritmijas) un sirdskaite. LVH rodas aptuveni 20% vīriešu un sieviešu ar vidējo diagnozes vecumu 20-40 gadu vecumā vīriešiem ar 1. tipu un 30-40 gadu beigās heterozigotām sievietēm ar 1. tipu. Agrīna sirds slimība vīriešiem parasti ietver aritmijas un mitrālā regurgitāciju 20 gadu vecumā, pēc tam LVH noved pie HCM. Vīriešiem ar 2. tipa vēlu sākšanos rodas tādas pašas sirds izpausmes kā vīriešiem ar 1. tipu, bet vecākā vecumā.
• Smadzeņu asinsvadu komplikācijas. Pakāpeniskas GL-3 / Gb3 nogulsnēšanās rezultātā sirdī, kā rezultātā priekškambaru fibrilācijaun mazos smadzeņu asinsvados aptuveni 7% vīriešu un 4% sieviešu ar Fabry slimību, īpaši ar fenotipu 1. tips piedzīvo išēmisku vai hemorāģisku insultu, kas parasti rodas ceturtajā dzīves desmitgadē vai vēlāk.
• Elpošanas traucējumi. Glikosfingolipīdu uzkrāšanās un tai sekojoša fibroze var izraisīt intersticiālu plaušu slimība. Patoloģiskas izmaiņas un audu pārveidošana var ietvert gan alveolus, gan bronhu koku, kā rezultātā ierobežojoša plaušu slimība, obstruktīva elpceļu slimība vai obstruktīvas un ierobežojošas kombinācija slimības. Elpošanas simptomi šiem pacientiem var rasties neatkarīgi no sirds un asinsvadu slimībām.
• Citas komplikācijas: dzirdes zaudēšana troksnis ausīsreibonis, iespējams, sakarā ar GL-3 / Gb3 nogulsnēšanos vestibulārajās struktūrās un / vai dzirdes neiropātiju, parasti tiek ziņots pieaugušiem pacientiem un, lai arī nav dzīvībai bīstami, veicina slimību slogu un negatīvi ietekmē dzīves kvalitāti. Ziņots par depresijaun daļa no šiem gadījumiem, īpaši vīrieši ar klasisko 1. tipu, tika klasificēti kā smagi nomākti.

Fābri slimības cēloņi

Fābri slimību izraisa izmaiņas (mutācijas) alfa-galaktozidāzē A (GLA) gēns, kas atrodas X hromosomā. Hromosomas ir atrodamas visu šūnu kodolā. Viņiem ir katras personas ģenētiskās īpašības tūkstošos specifisku segmentu, ko sauc par "gēniem", kas aptver hromosomu garumu. Katram no šiem gēniem organismā ir noteikta funkcija.

Cilvēka hromosomas ir sakārtotas pāros ar numuru 1 līdz 22, ar 23. X un Y hromosomu pāri vīriešiem un divām X hromosomām sievietēm. Cilvēki manto vienu hromosomu katrā pārī no katra vecāka. Tāpēc ar X saistītiem traucējumiem, ieskaitot Fabry slimību, slimības pazīmes X hromosomā sievietēm var maskēt vai mazināt normāls gēns otrā X hromosomā.

Precīzāk, tā kā vīriešiem un sievietēm ir nepieciešama tikai viena funkcionējoša X hromosoma, viena no tām X hromosomas katrā sievietes šūnā faktiski tiek “izslēgtas”, kā likums, nejaušā veidā (nejauša inaktivācija) X hromosomas).

Tas nozīmē, ka ar X saistītiem traucējumiem dažām šūnām būs aktivizēta X hromosoma. mutēts Fabry gēns, bet citiem būs X hromosoma ar normāli aktivizētu genoms. Tāpēc Fābri slimības gadījumā orgānu bojājumu simptomi un pakāpe ir atkarīgi no audu / orgānu šūnu procentuālās daļas, kur X hromosoma ar gēnu mutāciju GLA aktīva, bet bez funkcijas vai ievērojami samazināta, kas daļēji izskaidro, kāpēc slimības smagums sievietēm ir mainīgāks nekā vīriešiem. Tā kā vīriešiem ir tikai viena X hromosoma, ja vīrietim ir X hromosoma ar mutētu gēnu GLA, viņš cietīs no šī traucējuma. Līdz ar to vīrieši ar klasisko 1. un 2. tipu ar novēlotu Fabry slimību tiek ietekmēti vienlīdzīgāk, savukārt simptomi sievietēm nejaušas X-inaktivācijas dēļ var būt no asimptomātiskas līdz tik smagai kā vīrieši.

Vīrieši ar X saistītu Fabry slimību pārraida gēnu mutāciju GLA visām viņu meitām, kuras ir heterozigotas, bet nekad saviem dēliem. Heterozigotām sievietēm ir 50% risks, ka ar katru grūtniecību slimība tiek nodota katram bērnam - gan meitai, gan dēlam.

Gēns GLA parasti uzdod ķermeņa šūnām ražot enzīmu α-Gal A, kas noārda akumulējošos glikolipīdus (GL-3 / Gb3) šūnas lizosomās. Fābri slimību izraisa gēnu mutācijas GLA. Gēnā ir vairāk nekā 965 mutācijas GLAkas ir atbildīgi par Fabry slimību, kas izraisa 1. vai 2. tipa fenotipus. Tādējādi simptomu smagums un spektrs indivīdiem var atšķirties atkarībā no GLA mutācijas viņu ģimenē. Dažas mutācijas ievērojami maina fermentu tā, ka tam ir maza aktivitāte vai tā nav vispār. Šīs mutācijas izraisa klasisko 1. tipa apakštipu, bet citas mutācijas izraisa nelielu atlikušo enzīmu aktivitāti un vēlu sākto 2. tipa apakštipu.

Fabry slimības pazīmes un simptomi attīstās tāpēc, ka nav fermenta α-Gal A vai tas ir ievērojami nepietiekams. Pacientiem ar klasisko 1. tipa fenotipu, kuriem nav vai ir ļoti zems aktivitātes līmenis (mazāk nekā 3% no normas), uzkrājas glikolipīds GL-3 / Gb-3 viela (un ar to saistītie glikolipīdi) lielākajā daļā ķermeņa audu, īpaši mazos asinsvados un dažās sirds šūnās, un nieres. Pacientiem ar vēlāku 2. tipa fenotipu ir atlikušā enzīmu aktivitāte (3–15% no vidējās normālās aktivitātes) un uzkrājas GL-3 / Gb3, bet mazākā mērā un lēnāk. Viņiem mēdz būt nedaudz mazāk smaga slimības forma, bet vīriešiem ar 2. tipa apakštipu galu galā attīstās smaga sirds slimība un / vai nieru mazspēja. Gēnā ir arī mutācijas GLAkas ir labdabīgi un neizraisa Fābri slimību.

Ietekmētās populācijas

Fābri slimība ir reta etniska slimība, kas nozīmē, ka tā sastopama visās rasu un etniskajās grupās, skarot gan vīriešus, gan sievietes. Tiek lēsts, ka klasiskā 1. tipa Fabrija slimība skar apmēram vienu no 40 000 vīriešu. Vēlāk parādītais 2. tipa fenotips ir 3–10 reizes biežāks nekā 1. tipa fenotips, un dažās populācijās tas ir tikpat izplatīts kā aptuveni 1 no 1500–4000 vīriešiem. ASV jaundzimušo skrīninga pētījumu dati rāda, ka Fabry slimības sastopamība dažādos ģeogrāfiskajos reģionos ir atšķirīga.

Diagnostika

Slimībai ir daudz dažādu simptomu, un dažādu specialitāšu ārstiem var būt aizdomas par tās rašanos. To bieži atzīst neirologs pēc insulta jaunam cilvēkam, nefrologs pēc nieru slimības vai dermatologs, pamatojoties uz raksturīgām ādas izmaiņām.

Ja ir zināms, ka slimība rodas ģimenē, to var konstatēt agri citiem ģimenes locekļiem, īpaši vīriešiem, tiklīdz parādās pirmie simptomi.

Fabri slimību var noteikt pat auglim pirmsdzemdību izmeklēšanas laikā.

Parasti pacientam tiek veikta virkne testu, lai novērtētu iespējamo dažādu orgānu bojājumu. Insulta gadījumā tiek veikti attēlveidošanas testi, piemēram, CT un MRI. Sirds slimību gadījumā EKG, ehokardiogrāfija un dažreiz koronārā angiogrāfija. Nieru slimības sākumā izpaužas kā proteīnūrija, hematūrija un pēc tam paaugstināts kreatinīna līmenis asinīs.

Iepriekš aprakstīto simptomu klātbūtne no dažādiem orgāniem, īpaši, ja tie ir tipiski, ļauj pārliecinoši atpazīt slimību. Tomēr dažām diagnozēm ir nepieciešams alfa-galaktozidāzes A trūkums vai trūkums asinīs, leikocītos vai kultivētos fibroblastos.

Fābri slimības ārstēšana

Fābri slimība izraisa vairāku orgānu darbības traucējumus, un pacientiem ir nepieciešams visaptverošs, starpdisciplinārs ārstēšanas plāns, kas ir individuāli izstrādāts un ietver īpašas apstrādes metodes, kuru mērķis ir neparasta substrāta uzkrāšanās, un papildu apstrādes metodes, kuru mērķis ir sabojāt galīgo ērģeles.

Enzīmu aizstājterapija (ERT) ir Fabry slimības ārstēšanas stūrakmens, un sintētiskais enzīms, kas ražots ar rekombinantās DNS tehnoloģiju, tiek ievadīts intravenozi. Ir pieejamas divas rekombinantā fermenta formas-alfa-agalzidāze (Replagal®) un beta-agalzidāze (Fabrasim®). Fabrazim ir vienīgais FZT, ko Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja 2003. gadā. Replagal un Fabrazim ir pieejami Eiropā, Krievijā un citos pasaules reģionos. ERT aizstāj trūkstošo fermentu un samazina uzkrāto glikolipīdu daudzumu ķermeņa šūnās. 3. un 4. fāzes dubultmaskētie, placebo kontrolētie klīniskie pētījumi ir pierādījuši Fabrasim drošību un efektivitāti.

Ir pierādīts, ka ERT palēnina vai novērš nieru funkcijas pavājināšanos, īpaši, ja to sāk agrīnā stadijā pirms progresējoša nieru bojājuma. neiropātiskas sāpes un siltuma nepanesamība. ERT agrīna uzsākšana ir svarīga, īpaši vīriešiem ar klasisko 1. tipu. ERT ieviešana pašlaik ir ieteicama vīriešiem ar klasisku 1. tipu ar klīniskām izpausmēm jebkurā vecumā vai bez simptomiem līdz 15 gadu vecumam. Rekombinantie "bioloģiski līdzīgie" fermenti ir pieejami vairākās valstīs, tostarp Korejā un Japānā. Vairāki citi rekombinantie enzīmu preparāti ir klīniski izstrādāti.

Mutes terapija ar Migalastat ir apstiprināta arī pieaugušo ar Fabry slimību ārstēšanai ES (2017) un ASV (2018). Zāles ir līdzeklis, kas var saistīt, stabilizēt un uzlabot dažu missense mutāciju atlikušo fermentatīvo aktivitāti. Klīniskie pētījumi ir pierādījuši šīs pieejas efektivitāti. Turpmākie pētījumi noteiks specifisku missense mutāciju klīnisko un bioķīmisko efektivitāti ar atlikušo aktivitāti.

Papildu ārstēšana ietver zemas difenilhidantoīna, karbamazepīna vai Neurontin dienas devas, lai palīdzētu pārvaldīt akroparestēziju. Ir jāārstē citas novēlotas komplikācijas (piemēram, nieru mazspēja vai sirds problēmas) simptomātiski pēc konsultēšanās ar ārstu, kam ir pieredze Fabry slimības pacientu aprūpē. Gadījumos, kad nieru mazspēja ir progresējusi, tas var būt nepieciešams hemodialīze un nieru transplantācija.

Prognoze

Vīriešu dzīves ilgums ar Fābri slimību šodien ir aptuveni 58 gadi, savukārt sieviešu ar Fabrī slimību mūža ilgums ir nedaudz vairāk par 75 gadiem. Visbiežākais abu dzimumu nāves cēlonis ir nieru mazspēja un sirds un asinsvadu slimības.