Dravet sindroms: kas tas ir, simptomi, etioloģija, prognoze

Kas ir Draveta sindroms?

Draveta sindroms (SD) ir smaga forma epilepsijako raksturo bieži, ilgstoši krampji, ko bieži izraisa augsta ķermeņa temperatūra (hipertermija), attīstības kavēšanās, runas traucējumi, ataksija, hipotensija, miega traucējumi un citas problēmas ar veselību. Tiek uzskatīts, ka cukura diabēts ir smagu traucējumu spektra beigās, kas saistīti ar izmaiņām (mutācijām) nātrija jonu kanālu gēnos. Nātrija jonu kanāls ir poraina struktūra šūnu membrānā, regulē nātrija jonu kustību šūnā un no tās, palīdzot izplatīt elektriskos signālus gar neironiem. Nātrija jonu kanāli ir visu audu, kuriem nepieciešami elektriskie signāli, kritiskās sastāvdaļas, ieskaitot smadzenes un sirdi.

Vairāk nekā 80% pacientu ar Draveta sindromu ir gēna mutācija SCN1Abet ne visas mutācijas SCN1A noved pie Draveta sindroma. SD tiek ņemts vērā epilepsijas encefalopātija

vai konvulsīvi traucējumi. Cukura diabēts parādās pirmajā dzīves gadā veselam bērnam, parasti ar ģeneralizētu tonizējošu klonisku vai hemiklonisku krampju, kas bieži ilgst (> 5 minūtes). Epilepsijas stāvoklis vai lēkme, kas ilgst vairāk nekā 5 minūtes un dažreiz 30 minūtes vai ilgāk, ir izplatīta parādība, īpaši pirmajos gados, un tai nepieciešama steidzama medicīniska palīdzība. Papildu krampju veidi, tostarp miokloniski, netipiski un sarežģīti daļēji krampji, parādās pirms 5 gadu vecuma

Sākotnēji EEG, attēlveidošana un attīstība parasti ir normāla, bet patoloģiski EEG un attīstības aizkavēšanās bieži parādās 2 un 3 gadu vecumā. Kavēšanās var būt no vieglas (reti) līdz vidēji smagas / smagas (bieži sastopamas), un lielākajai daļai pieaugušo pacientu ir nepieciešams kāds, kas par viņiem rūpējas.

Pirmajos gados bieži parādās nekonsekvence (ataksija) un zems muskuļu tonuss (hipotensija), kas paliek raksturīgi sindromam visu mūžu. Laika gaitā gaita var pasliktināties, kā rezultātā pusaudža gados samazinās mobilitāte. Kavēta runa bieži tiek novērota pirms 2 gadu vecuma. Ieteicama fiziskā terapija, ergoterapija un runas terapija. Citas kopīgas iezīmes un veselības problēmas ietver uzvedības problēmas, augšanas un uztura problēmas un arī autonomās nervu sistēmas traucējumi, kas regulē tādas lietas kā ķermeņa temperatūra un svīšana.

Mirstība Dravet sindroma gadījumā ir augstāka nekā vispārējā epilepsijas slimnieku populācijā. Mirstības aprēķini pieaugušā vecumā svārstās no 15% līdz 20%. Pēkšņas nāves sindroms epilepsijā (SEDS) ir visizplatītākais nāves cēlonis un parasti rodas miega laikā. Otrs biežākais nāves cēlonis ir epilepsijas statuss (status epilepticus) un epilepsijas statusa komplikācijas.

Citas valstis, par kurām ir aizdomas, ka tās atrodas spektrā traucējumi, saistīts ar gēniem SCN1A, iekļaut (augošā smaguma secībā):

• Febrili krampji (FS);
• Drudža lēkmes plus (FS +);
• Ģeneralizēta epilepsija ar febriliem krampjiem plus (GEFS +);
• Nepanesama bērnības epilepsija ar ģeneralizētiem toniski kloniskiem krampjiem (NDE-GTKP);
• Draveta sindroms (DM).

pazīmes un simptomi

Vidējais vecums krampju sākumā ir 5,2 mēneši, no 1 līdz 18 mēnešiem, bet visbiežāk līdz 12 mēnešiem. Pirmais uzbrukums bieži ilgst ar vispārinātām toniskām kloniskām vai daļēji kloniskām izmaiņām, un tas var būt saistīts ar drudzi. Var rasties arī īsi krampji. Hipertermija vai pārkaršana ir izplatīts diabēta un pacientu izraisītājs parādīt paaugstinātu jutību pret siltām vannām, drudzi, piepūli un citiem uzlabošanas veidiem temperatūra.

Miokloniskie krampji, kad tie rodas, parasti tiek novēroti līdz 2 gadu vecumam, bet tie nav nepieciešami diagnozei. Fokusējoši krampji bez konvulsīva stāvokļa ar apziņas traucējumiem un netipiskas prombūtnes uzbrukumi parasti rodas pēc 2 gadiem. Tipiski prombūtnes krampji un epilepsijas spazmas ir retums. Sākotnējā EEG, CT, MRI un jostas punkcija bieži ir normāli, lai gan fona palēnināšanās var būt acīmredzama, ja to veic pēc uzbrukuma. Turpmākajos EEG var parādīties difūzs palēninājums un / vai vispārēji triecieni, kamēr citi attēli paliek normāli. MRI vēlāk var parādīt vieglu ģeneralizētu hipokampa atrofiju vai sklerozi. Parasti attīstība notiek pirmajā gadā, bet kavēšanās bieži parādās 2. un 3. dzīves gadā un parasti parādās 18–60 mēnešu vecumā.

Vecākiem bērniem un pieaugušajiem krampji turpinās, lai gan epileptiskais stāvoklis laika gaitā kļūst retāks. Skaidrs:

• attīstības kavēšanās;
• runas traucējumi;
• hipotensija;
• koordinācijas trūkums;
• kustību traucējumi.

Ikvienam pacientam ar klīnisko vēsturi, kas liecina par diabētu, jāveic ģenētiska pārbaude SCN1A un / vai citi ar epilepsiju saistīti gēni. Mutācijas klātbūtne SCN1A var palīdzēt apstiprināt diagnozi, bet tikai ar mutācijas klātbūtni nepietiek, lai noteiktu diagnozi, un mutācijas neesamība neizslēdz diagnozi. Lielākā daļa ekspertu uzskata, ka bērns ar diviem vai vairākiem ilgstošiem vispārinātiem tonikiem kloniski vai hemikloniski krampji ar drudzi vai bez tās, ģenētiski testēšana.

Cēloņi (etioloģija)

Draveta sindroms ir saistīts ar gēna mutāciju SCN1A 80-90% gadījumu. Uzlabota ģenētiskā pārbaude, tostarp dublēšanās, mozaīkas noņemšana un identificēšana, turpina palielināt šo procentuālo daļu. Misens (40%), muļķības (20%), kadru maiņa (20%), dublēšanās / dzēšana (7%) un savienojuma vietas mutācijas (10%) bija saistītas ar Draveta sindromu.

Vieglākas izpausmes (fenotipi) nosacījumiem, kas saistīti ar SCN1Avisticamāk, ir saistītas ar kļūdainām mutācijām, taču ne mutācijas veids, ne atrašanās vieta uz gēna neatbilst diabēta klīniskajai smaguma pakāpei.

Šķiet, ka 90% mutāciju bērnam ir jaunas un nav mantotas no vecākiem. Dokumentētos iedzimtu mutāciju gadījumos SCN1A vecākiem ir vairāk viegli epilepsijas formas vai neiroloģisku simptomu nav, kamēr bērnam attīstās cukura diabēts. Uzlabotā testēšana atklāja mozaīkas mutācijas vecākiem, kuriem iepriekš bija negatīvs tests SCN1A mutācijas. Mozaīms ir stāvoklis, kad dažas cilvēka šūnas ģenētiski atšķiras no citām šīs personas šūnām. Tas var notikt neilgi pēc apaugļošanas, kad atsevišķā šūnu kopas šūnā notiek spontāna mutācija. Mutaciju nesīs tikai šūnas, kuru izcelsme ir šī mutētā šūna: šūnas, kas nav mutantas ražo veselīgas šūnas, un tādējādi attīstītam indivīdam var būt nedaudz atšķirīgas struktūras šūnas.

Atkārtošanās risks ir 50% ģimenēs ar iedzimtām mutācijām SCN1A. Sakarā ar mozaīkas atklāšanu un olšūnu vai spermas mutāciju iespējamību (dzimumšūnu līnijas mutācijas), atkārtošanās risks pat šķietami jaunām mutācijām ir palielināta salīdzinājumā ar normālu populāciju, un līdz ar to ģenētiska konsultēšana.

Citi ar diabētu saistīti gēni, ieskaitot SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 un SCN1B, bet klīniskais attēls šajos gadījumos bieži ir nedaudz netipisks sindromam.

Ietekmētās populācijas

Dravet sindroms skar aptuveni 1 no 15 700 cilvēkiem jeb 0,0064% iedzīvotāju. Aptuveni 80–90% no tiem jeb 1: 20 900 cilvēkiem ir abas mutācijas SCN1Aun diabēta klīniskā diagnoze. Tas veido aptuveni 0,17% no visām epilepsijām.

Saistītie traucējumi

Pacientiem ar Draveta sindromu var būt kļūdaini diagnosticēta miokloniskā atoniskā epilepsija, Lenoksa-Gastauta sindroms, zīdaiņa vecuma miokloniskā epilepsija, ģenētiskā epilepsija ar febriliem krampjiem plus netipiski febrili krampji un mitohondriju traucējumi.

Turklāt dažiem bērniem var diagnosticēt fokālo epilepsiju. Un otrādi, pacientiem ar mioklonisku atonisku epilepsiju, mioklonisku epilepsiju zīdaiņa vecumā un PCDH19 epilepsiju var nepareizi diagnosticēt ar Draveta sindromu.

Diferenciāldiagnozei ir svarīgi rūpīgi izpētīt slimības vēsturi un raksturīgo Draveta sindroma progresēšanu.

Vairāki gēni, ieskaitot SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 un SCN1Bziņots pacientiem ar cukura diabētu, kuri deva negatīvs mutācijai SCN1A. Tomēr vairumā gadījumu klīniskais attēls nav raksturīgs cukura diabēta slimniekiem.

Diagnostika

Draveta sindroms ir klīniska diagnoze. Prezentācija ir unikāla īpašība, un saskaņā ar Ziemeļamerikas neirozinātnieku, kuriem ir pieredze diabēta ārstēšanā 2017. gadā, vienprātību, tā ietver:

• Tipisks sākums ir 1 līdz 18 mēneši, visbiežāk <12 mēneši, vidēji 5,2.
• Atkārtoti ģeneralizēti toniski-kloniski vai hemikonvulsīvi krampji bieži ir ilgstoši, bet var būt īslaicīgi.
• Miokloniskie krampji sākas līdz 2 gadu vecumam, ko papildina plūsmas stāvoklis, fokālie krampji ar apziņas traucējumiem un netipiski prombūtnes lēkmes.
• Hipertermija vairumam pacientu izraisa krampjus (slimības, vakcinācijas, siltu vannu, vingrinājumu u.c. dēļ). Citi faktori var būt redzes īpašības vai fotosensitivitāte, ēdiena uzņemšana un izkārnījumi.
• Normāla attīstība, neiroloģiskā izmeklēšana, MRI un normāli vai nespecifiski EEG rezultāti sākumā.

Vecākiem bērniem un pieaugušajiem:

• Pastāvīgi krampji, kas var turpināties vai ne. Epilepsijas stāvoklis laika gaitā kļūst retāk sastopams un var neparādīties pieaugušā vecumā.
• Hipertermija kā sprūda uzbrukums var samazināties līdz ar pacienta vecumu.
• Krampju saasināšanās, izmantojot nātrija kanālus.
• Intelektuālā invaliditāte izpaužas 18-60 mēnešus.
• Gūcoša gaita, hipotensija, kustību koordinācijas traucējumi un veiklības traucējumi.
• MRI var būt normāls vai parādīt vieglu ģeneralizētu hipokampa atrofiju un / vai sklerozi.
• EEG var parādīt izkliedētu fona palēnināšanos ar multifokāliem un / vai vispārinātiem starpslāņu izplūdumiem.

Standarta ārstēšana

Lai gan Draveta sindromu nevar izārstēt, ir līdzekļi krampju mazināšanai. Pirmās līnijas krampju zāles ietver klobazāmu un valproiskābi. Otrās līnijas ārstēšanas metodes ietver diakomītu, topiramātu un ketogēnu diētu. Trešās līnijas ārstēšana ietver klonazepāmu, levetiracetāmu, zonisamīdu, etosuksimīdu un klejotājnervu stimulatoru.

2018. gadā Epidiolex tika apstiprināts ar Draveta sindromu saistītu krampju ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma. Tā ir pirmā FDA, kas apstiprināta Draveta sindroma ārstēšanai.

Arī 2018. gadā Diakomite tika apstiprināts ar Dravet sindromu saistītu krampju ārstēšanai pacientiem no divu gadu vecuma vai vecākiem, kuri lieto arī klobazāmu. Diakomite ražo Biocodex.

Zāles, kas TAS NESeko diabēta ārstēšanai, ietver nātrija kanālu blokatorus, piemēram, karbamazepīnu (tegretolu), okskarbazepīnu (trileptāls), lamotrigīns (lamiktāls), vigabatrīns (sabrils), rufinamīds (banzelis), fenitoīns (dilantīns), fosfenistīns) cefosfenitīns. Piezīme, ka jāizvairās no fenitoīna un fosfenitoīna kā ikdienas medikamentu lietošanas, taču to efektivitāte epilepsijas statusa neatliekamās palīdzības ārstēšanā nav skaidra.

Epilepsijas stāvoklis ir izplatīts pacientiem ar cukura diabētu, un aprūpētājiem jābūt apmācītiem lietot mājās gatavotus medikamentus, lai kontrolētu ilgstošus krampjus. Bieži lieto taisnās zarnas diazepāmu un vaigu (perorālu) vai intranazālu (deguna) midazolāmu.

Prognoze

Pieaugot bērniem ar Draveta sindromu, viņu kognitīvās funkcijas stabilizējas. Garīgās atpalicības pakāpe svārstās no vieglas līdz dziļai, taču lielākā daļa pusaudžu un pieaugušo ar Draveta sindromu ir atkarīgi no viņu aprūpētājiem. Pusaudža gados gaitas novirzes pasliktinās. Ar vecumu krampju skaits un ilgums mēdz samazināties. Cilvēkiem ar Draveta sindromu ir lielāks pēkšņas nāves risks nekā iedzīvotājiem, taču šis risks joprojām ir zems.