Martin-Bell sindroms: kas tas ir, pazīmes un simptomi, ārstēšana, prognoze

Galvenā informācija

Mārtiņa Bella sindroms (trausls X sindroms) Ir iedzimta slimība, kurai raksturīga mērena garīga atpalicība zēniem un meitenēm. Skartiem zēniem dažreiz ir citas atšķirīgas fiziskas iezīmes, tostarp liela galva, gara seja, izvirzīta piere un zods, izvirzītas ausis un lieli sēklinieki, taču šīs pazīmes laika gaitā attīstās un var parādīties tikai pēc seksuālas aktivitātes nogatavošanās. Motora un valodas kavēšanās parasti notiek, bet laika gaitā tās kļūst redzamākas. Uzvedības novirzes, tostarp autisma uzvedība, ir raksturīgas abiem dzimumiem.

Trauslais X sindroms ir konstatēts visās lielākajās etniskajās grupās un rasēs, un to izraisa gēna anomālija (mutācija) FMR1. FMR1 Vai gēns atrodas X hromosomā, kas ražo proteīnu ar nosaukumu FMRP, kas ir būtisks šūnu pareizai darbībai. Sindroms ir kļuvis pazīstams kā trausls X sindroms, jo daži cilvēki ar to cieš traucējumi atklāja to X hromosomas segmentu, kas šķita salauzts (lai gan ne pilnībā atvienots). Vēlāk kļuva zināms, ka gēns 

FMR1 atrodas tieši tur, kur X hromosoma skartajiem indivīdiem šķiet “trausla”.

Hromosomas, kas atrodas cilvēka šūnu kodolā, nes katra cilvēka ģenētisko informāciju. Cilvēka ķermeņa šūnās parasti ir 46 hromosomas. Cilvēku hromosomu pāri ir numurēti no 1 līdz 22, un dzimuma hromosomas ir apzīmētas ar X un Y. Vīriešiem ir viena X un viena Y hromosoma, bet sievietēm - divas X hromosomas. Katrai hromosomai ir īsa roka ar apzīmējumu "p" un gara roka ar apzīmējumu "q". Hromosomas ir sīkāk sadalītas daudzās numurētās joslās. Piemēram, "Xq27.3 hromosoma" attiecas uz 27.3. Joslu X hromosomas garajā rokā, kur atrodas gēns FMR1. Numurētās svītras norāda tūkstošiem gēnu atrašanās vietu katrā hromosomā.

Ar X saistītus dominējošos traucējumus, piemēram, trauslo X sindromu, izraisa patoloģisks gēns, kas atrodas X hromosomā. Sievietes ar patoloģisku gēnu var ietekmēt šis traucējums. Vīrieši mēdz būt nopietnāk slimi nekā sievietes.

Tas ir proteīna trūkums vai nopietns samazinājums, ko ražo genoms FMR1, FMRP, izraisa Martin-Bell sindromu. Gēnu mutācija FMR1 izraisa FMRP zudumu vai samazināšanos. Gandrīz visiem skartajiem indivīdiem ir nestabilitāte gēnā, kā rezultātā palielinās kopijas skaits gēnā, ko sauc par citozīna-guanīna-guani (CHG) trinukleotīda atkārtojumu. Ja ir vairāk nekā 200 atkārtojumu, notiek neparastas ķīmiskās izmaiņas FMR1, sauc par metilēšanu. CHG atkārtotā reģiona paplašināšanās līdz vairāk nekā 200 atkārtojumiem, ko papildina gēna, ko sauc par "pilnīgu mutāciju", metilēšana, izraisa FMRP zudumu, izraisot Mārtina-Bella sindromu. Slimība ir biežāk sastopama vīriešiem un ir smagāka tiem.

Mutācijas iekšā FMR1 neparasti salīdzinājumā ar mutācijām, kas konstatētas citos gēnos. Dažiem cilvēkiem ir 55 līdz 200 CHG atkārtojumu, ko sauc par "premutācijām", parasti bez simptomiem, kas saistīti ar Mārtina-Bella sindromu. Tomēr šiem cilvēkiem pastāv risks, ka viņiem būs bērni vai mazbērni ar Mārtina-Bella sindromu, kā arī risks, ka viņiem būs divi traucējumi, kas rodas pieaugušā vecumā, trausls ar X saistīts trīce / ataksijas sindroms un primārā olnīca neveiksme. Šīs slimības sauc par FMR1 saistītiem traucējumiem. (Lūdzu, izlasiet šī raksta sadaļas "Traucējumu cēloņi un saistītie simptomi" saņemt sīkāku skaidrojumu par provizoriskajām aplēsēm un īsu šo pārkāpumu aprakstu, saistīts ar FMR1).

pazīmes un simptomi

Martin-Bell sindromu raksturo viegla garīga atpalicība skartajiem vīriešiem un sievietēm. Skarto vīriešu fiziskās īpašības ir mainīgas un var nebūt pamanāmas līdz pubertātes laikam. Šie simptomi var ietvert:

• liela galva;
• gara seja;
• izvirzīta piere un zods;
• izvirzītas ausis;
• vaļīgas locītavas;
• lieli sēklinieki.

Citi simptomi var būt:

• plakanās pēdas;
• biežas ausu infekcijas;
• zems muskuļu tonuss;
• šaura, gara seja;
• augstu velvētu aukslēju;
• zobu problēmas;
• šķielēšana;
• sirds problēmas, ieskaitot mitrālā vārstuļa prolapsi.

Dažiem pacientiem var rasties arī motoriskās attīstības aizkavēšanās, hiperaktivitāte, uzvedības problēmas, staigāšana līdz galiem un / vai epizodiski krampji. Bieži sastopama arī autisma uzvedība, piemēram, slikts acu kontakts, plaukstas ar rokām un / vai pašstimulējoša uzvedība. Motora un valodas kavēšanās parasti notiek, bet laika gaitā tās kļūst vēl redzamākas.

Cēloņi

Kā minēts iepriekš, Martina Bella sindromu (trauslo X sindromu) izraisa gēna mutācija. FMR1kas atrodas X hromosomā pie Xq27.3. Cilvēkiem ar trauslu X sindromu gandrīz vienmēr (vairāk nekā 99% gadījumu) ir pilnīga gēnu mutācija FMR1, kas nozīmē, ka tiem ir vairāk nekā 200 CHH atkārtojumu un patoloģiska gēnu metilēšana. Metilēšana ir ķīmiskas izmaiņas DNS, kas satur gēna ģenētisko kodu, un patoloģiskā metilēšana, kas saistīta ar sindromu Martin-Bell, noved pie tā, ka gēns nespēj ražot FMRP-proteīnu, ko ražo FMR1 gēns, kas ir nepieciešams normālai attīstību.

Retos gadījumos dažiem pacientiem ar sindromu trūkst dažu vai visu gēnu FMR1 sakarā ar DNS dzēšanu X hromosomā, kur atrodas FMR1, un šo sindromu izraisa tas, ka to šūnas neražo FMRP. Ir konstatēts, ka īpaši retiem pacientiem ar šo slimību ir viena DNS bāzes mutācija (saukta par punktu mutācijām), kā rezultātā FMRP trūkst vai ir bojāts. FMRP ir iesaistīts savienojumu veidošanā starp smadzeņu neironiem (nervu šūnām). Šī proteīna neesamība vai ievērojams samazinājums izraisa Mārtiņa-Bella sindroma simptomus.

Premutācijām (provizoriskām mutācijām) ir 55–200 CHG atkārtojumi, un tās ir potenciāli nestabilas. Indivīdi ar gēnu premutāciju FMR1nav Martin-Bell sindroma, bet pieaugušajiem ir risks saslimt ar trauslu ar X saistītu trīces / ataksijas sindromu un primāru olnīcu mazspēju.

Pārejot no paaudzes uz paaudzi, pirmmutācijas var būt nestabilas un kļūt pilnīgas mutācijas, bet nestabilitātes risks atšķiras atkarībā no tā, vai pirmsmutācija ir sieviete vai vīrietis stāvs. Sievietēm ar iepriekš mutētu FMR1 gēnu ir risks piedzimt bērnam ar Mārtina-Bella sindromu, jo, pārnesot gēnu nākamajai paaudzei, CHH atkārtojumu skaits var palielināties. Jo vairāk CHH eksemplāru pirmspārdošanā, jo lielāka iespēja, ka tie pieaugs un kļūs par pilnīgu mutāciju, kas izraisa sindromu pēcnācējiem.

Veicot iepriekš mutācijas tēviņu audzēšanu, viņu tēviņiem nav riska mantot pirmsmutāciju, jo tēvi nenodod X hromosomu saviem dēliem. Turpretī sievietes, kuru tēviem ir pirmsmutācija, vienmēr to pārmanto, un līdz ar to vīriešu mazbērniem ar pirmsmutāciju ir risks saslimt ar trauslo X sindromu. Tā kā pirmizrāde ir relatīvi stabila, ja to nodod no tēva meitai, Fragile X sindroms gandrīz nekad neietekmē meitas. Tomēr viņu bērni ir pakļauti lielākam riskam, jo ​​pirmizrāde var būt nestabila, ja to nodod nākamajai paaudzei.

Normāli gēni FMR1 ir aptuveni 5–44 CHG atkārtojumi, un šis skaitlis paliek nemainīgs no paaudzes paaudzē. Dažreiz dažiem cilvēkiem ar 45–54 atkārtojumiem būs neliela nestabilitāte, tāpēc šiem cilvēkiem būs daži (vai mazāk) atkārtojumu nekā viņu vecākiem. FMR1 atkārtojumu skaitu no 45 līdz 54 sauc par "starpposma" vai "pelēko zonu", taču tas ir nenozīmīgi. nestabilitāte neizraisa Martin-Bell sindroma simptomus vai traucējumus, saistīts ar FMR1. Tiek uzskatīts, ka CHG starpposma atkārtošanās ātrums ir normālā atkārtošanās diapazonā.

Ietekmētās populācijas

Martin-Bell sindroms skar apmēram 1 no 4000 vīriešiem un 1 no 6000 līdz 8000 sievietēm; tas ir, slimība skar apmēram divreiz vairāk vīriešu nekā sievietes. Tomēr aptuveni četras reizes vairāk sieviešu pārnēsā izmainīto gēnu nekā vīrieši (1: 250 sievietes un 1: 1000 vīrieši). Trauslais X sindroms ir konstatēts visās galvenajās etniskajās grupās un rasēs.

Simptomātiski traucējumi

Gēnu pirmizrāde FMR1 ir saistīti ar diviem citiem traucējumiem, un šos stāvokļus sauc par traucējumiem, kas saistīti ar FMR1. Ne visiem cilvēkiem ar priekšlaicīgu attīstību attīstīsies traucējumi, kas saistīti ar FMR1, bet premutācijas klātbūtne palielina to attīstības risku.

1. Trausls X saistīts trīce / ataksijas sindroms ko raksturo progresējošas kustību anomālijas pieaugušajiem (ataksija) un ritmiskas piespiedu kustības (trīce), kas galvenokārt skar vīriešus. Cilvēkiem ar šo stāvokli ir gēnu priekšpludināšana. FMR1 (55-200 CHG atkārtojumi). Šī sindroma diagnostiku var sarežģīt tā līdzība ar citiem vēlīniem pieaugušo traucējumiem, piemēram Parkinsona slimība.
2. Saistīts ar FMR1primārā olnīcu mazspēja (PNI) definēts kā menopauze jaunākiem par 40 gadiem sievietēm ar gēnu pirmsmutāciju FMR1 (55-200 CHG atkārtojumi). PJI risks pirmspārdošanas nesējiem ir aptuveni 21%. Sievietēm ar nezināmu iemeslu PNI ir 1/50 risks kļūt par gēnu priekšpludināšanas nesējiem FMR1.

Daži no sekojošo traucējumu simptomiem var būt līdzīgi Mārtina-Bella sindroma simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Freika sindroms reti un to izraisa neparasts gēns FMR2atrodas X hromosomā ļoti tuvu gēnu vietai FMR1. Normāls gēns FMR2 satur 6-35 CCG kopijas, un cilvēkiem ar traucējumiem gēnā ir vairāk nekā 200 CCG kopiju FMR2. Gēnu efekts FMR2 ar 35-200 eksemplāriem CCG vēl nav identificēts, iespējams, tāpēc, ka traucējumi ir viegli. Bieži Freika sindroma simptomi ir viegla garīga atpalicība un iespējama attīstības aizkavēšanās.
• Renpenninga sindroms ir viens no hromosomu X saistītajiem garīgās atpalicības traucējumiem, kas skar zēnus, gandrīz neiekļaujot meitenes. Ļoti reti meitenēm ir šis sindroms. To raksturo smaga garīgā atpalicība, īss augums, maza galva (mikrocefālija) un mazi sēklinieki. Attīstības kavēšanās notiek Renpenninga sindroma sākumā, kad bērni 2-3 gadu vecumā iemācās staigāt un var izrunāt vienkāršus vārdus 3-4 gadu vecumā. Lai gan slims zēns var šķist fiziski normāls, viņa galvas apkārtmērs un augstums būs zemākajā normālā diapazonā. Pēc pubertātes sēklinieki būs mazāki nekā parasti. Diagnoze ir ļoti sarežģīta, it īpaši, ja ģimenē ir tikai viena persona ar garīgās attīstības traucējumiem. Diagnozei jābalstās uz pierādījumiem par mantojumu kā X hromosomas iezīmi un noteikšanu, ka skartais gēns atrodas uz X hromosomas īsās rokas (pie Xp11.1-p11.4).

Diagnostika

Vairāk nekā 99% cilvēku ar Martin-Bell sindromu gēnā ir pilnīga mutācija (vairāk nekā 200 CHH atkārtojumu un patoloģiska metilēšana). FMR1. Molekulārā ģenētiskā pārbaude tiek izmantota, lai noteiktu CHG atkārtojumu skaitu FMR1 gēnā un lai noteiktu FMR1 gēna metilēšanas statusu, testēšana bieži tiek izmantota, lai identificētu paplašinātu zonu CHG.

Hromosomu analīze, izmantojot īpašas metodes, lai izraisītu trauslus reģionus hromosomās, kādreiz tika izmantota, lai diagnosticētu Mārtina-Bella sindromu, bet vairs netiek izmantota šim nolūkam. Trauslais X sindroms ir otrais nosaukums, kas piešķirts šim nosacījumam, jo ​​daži skartajiem cilvēkiem, X hromosoma izskatījās tā, it kā tā būtu “salūzusi” un to turētu kopā vismazākā savienojumi. Šo metodi šī sindroma diagnostikā vairs neizmanto, jo tā ir mazāk precīza un dārga nekā molekulārās metodes.

Standarta ārstēšana

Mārtiņa Bella sindroma ārstēšanai ir daudz iespēju, kas var uzlabot skarto cilvēku un viņu ģimeņu dzīvi. Tie ietver speciālo izglītību, runas apmācību, profesionālo un maņu integrāciju un uzvedības maiņas programmas. Izmantojot izglītības centienus, terapiju un atbalstu, visi cilvēki ar Mārtina-Bella sindromu var gūt panākumus. Papildu ārstēšana var būt atkarīga no pacienta specifiskajiem simptomiem. Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas arī skartajām personām un viņu ģimenēm.

Amerikas Savienotajās Valstīs un visā pasaulē ir daudz klīniku, kas ārstē trauslo X sindromu. Šīs klīnikas ir specializējušās cilvēku ar sindromu ārstēšanā, terapijā un atbalstā, un var palīdzēt vecākiem izvēlēties medikamentus specifisku simptomu ārstēšanai. Pacientu ārstēšanai, iespējams, parādīsies jaunas zāles, un specializētas klīnikas var palīdzēt vecākiem ar aktuālu informāciju.

Prognoze

Cilvēku ar trauslu X sindromu paredzamais dzīves ilgums parasti ir normāls. Daudzi skartie cilvēki ir aktīvi un ar labu veselību. Daži cilvēki ir vairāk pakļauti dažādiem veselības stāvokļiem, piemēram, ausu infekcijām un / vai epilepsijas lēkmes. Regulāras pārbaudes un izpratne par paaugstinātu veselības apdraudējumu var uzlabot pacientu prognozi.