Alagila sindroms: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana

Kas ir Alagila sindroms?

Alagila sindroms (ko sauc arī par arteriohepatiskā displāzija, Alagila-Vatsona sindroms) Ir reta ģenētiska slimība, kas var ietekmēt dažādas ķermeņa orgānu sistēmas, ieskaitot aknas, sirdi, skeletu, acis un nieres. Alagille sindroma specifiskie simptomi un smagums var ievērojami atšķirties no cilvēka uz cilvēku, pat vienas ģimenes ietvaros. Dažiem cilvēkiem var būt viegla slimības forma, bet citiem var būt nopietnāka slimības forma.

Bieži simptomi, kas bieži attīstās pirmajos trīs dzīves mēnešos, ir žults aizsprostošanās no aknām (holestāze), ādas un gļotādu dzeltēšana (dzelte), slikta augšana un svara pieaugums un smags nieze. Papildu simptomi ir sirds troksnis, iedzimti sirds defekti, muguras problēmas, gredzena sabiezējums, kas parasti izklāsta acs radzeni (aizmugurējais embriotoksons) un atšķirīgās iezīmes sejas.

Lielākajai daļai cilvēku ar Alagille sindromu ir izmaiņas (mutācijas) vienā gēna eksemplārā 

JAG1. Nelielai daļai (2 procentiem) pacientu ir gēnu mutācijas NOTCH2. Šīs mutācijas var mantot autosomāli dominējošā veidā, bet aptuveni pusē gadījumu mutācija notiek kā jaunas izmaiņas (“de novo”) cilvēkam un netiek mantota no vecākiem. Pašlaik šī sindroma biežums ir aptuveni 1/30 000 - 1/45 000.

pazīmes un simptomi

Alagille sindroma simptomi un smagums var ievērojami atšķirties no cilvēka uz cilvēku, pat starp vienas ģimenes locekļiem. Dažiem cilvēkiem var būt viegla traucējuma forma, kas var palikt praktiski nepamanīta; citiem cilvēkiem var būt nopietna traucējuma forma, kas potenciāli var izraisīt dzīvībai bīstamas komplikācijas. Ir svarīgi atzīmēt, ka skartajām personām var nebūt visi turpmāk aprakstītie simptomi.

Sindroms var būt saistīts ar aknu, sirds, acu, skeleta, nieru un citu ķermeņa orgānu darbības traucējumiem. Galvenā iezīme Alagila sindroms ir aknu slimība, kas bieži parādās pirmajos trīs dzīves mēnešos. Tomēr cilvēkus ar viegliem aknu bojājumiem var diagnosticēt tikai vēlākā vecumā. Aknu slimības sindroma gadījumā, ja tādas ir, var būt dažāda smaguma dzelte vai viegla holestāze līdz smagai progresējošai aknu slimībai, kas potenciāli var izraisīt aknu mazspēja.

Aptuveni 90 procentiem cilvēku ar Alagilles sindromu ir samazināts žults ceļu skaits aknās (žultsvadu nepietiekamība). Žultsvadi ir mazas cauruļveida struktūras, kas ved žults no aknām uz tievo zarnu. Žults ražošana ir viena no aknu funkcijām. Žults ir šķidrums, kas satur ūdeni, noteiktus minerālus, kas satur elektrisko lādiņu (elektrolīti), un citus materiālus, ieskaitot žults sāļus, fosfolipīdi, holesterīns un oranži dzeltens pigments (bilirubīns), kas ir blakusprodukts dabiskajam hemoglobīna sadalījumam sarkanajās asins šūnās šūnas. Žults plūsma organismā veic divus svarīgus uzdevumus: tas palīdz uztura tauku, vitamīnu un citu uzturvielu gremošanu un uzsūkšanos, kā arī palīdz izvadīt no organisma lieko holesterīnu, bilirubīnu, atkritumus un toksīnus. Līdz ar to žults sekrēcijas problēma bieži noved pie vitāli svarīgu barības vielu uzsūkšanās un toksisku materiālu uzkrāšanās organismā.

Sakarā ar samazinātu žults ceļu skaitu cilvēkiem ar šo slimību var attīstīties dzelte un holestāze, parasti pirmajos četros dzīves mēnešos. Holestāze ir samazināta vai traucēta žults plūsma no aknām. Holestāze var izraisīt ādas vai acu baltumu dzeltēšanu (dzelti), intensīvu niezi, bālu izkārnījumu, tumšu urīnu, taukainus izciļņus (ksantomas) tieši zem ādas virsmas un patoloģiska aknu palielināšanās (hepatomegālija) un / vai palielināta liesa (splenomegālija). Tā kā organisms nespēj pareizi uzņemt taukus un taukos šķīstošos vitamīnus (A, D, E un K vitamīnus), skartajiem bērniem var rasties arī augšanas deficīts un nespēja attīstīties. Var rasties arī vitāli svarīgu barības vielu absorbcijas traucējumi rahīts- stāvoklis, ko raksturo kaulu mīkstināšana, pavājināšanās (D vitamīna trūkums), redzes problēmas (A vitamīna deficīts), slikta koordinācija un attīstības aizkavēšanās (E vitamīna deficīts) un asins recēšanas problēmas (K vitamīna trūkums).

Apmēram 15 procentiem pacientu progresējoša aknu slimība izraisa aknu rētas (ciroze) un aknu mazspēja. Nav iespējams noteikt, kuriem bērniem draud nopietna progresējoša aknu slimība ar Alagille sindromu.

Daudziem cilvēkiem ar Alagille sindromu ir sirds problēmaskas var būt no labdabīgiem sirds murmumiem līdz smagiem strukturāliem defektiem. Murrāšana sirdī Ir papildu skaņa, kas dzirdama sirdsdarbības laikā. Sirds trokšņus bērniem ar traucējumiem parasti izraisa plaušu asinsvadu sašaurināšanās (plaušu artērijas stenoze). Visizplatītākais sirds stāvoklis ir perifēra plaušu stenoze, kurā ir sašaurināti daži asinsvadi, kas ved asinis uz plaušām (plaušu artērijas) (stenoze). Dažiem bērniem ar Alagille sindromu var būt sarežģīti sirds defekti, no kuriem visizplatītākais ir Fallot tetrads. Fallota tetralogija ir reta cianotiska forma sirds slimības. Cianoze Ir patoloģiska zilgani zilgana ādas un gļotādu krāsas maiņa, kas rodas zemā cirkulējošā skābekļa līmeņa dēļ asinīs.

Fallota tetralogija sastāv no dažādu sirds defektu kombinācijas:kambaru starpsienas defektsnovēršot asiņu aizplūšanu no labā kambara uz plaušām patoloģiskas atveres sašaurināšanās dēļ starp plaušu artēriju un labo sirds kambaru (plaušu stenoze), pārvietota aorta, kas izraisa asiņu ieplūšanu aortā gan no labā, gan kreisā kambara, un patoloģiska labās puses paplašināšanās sirds kambaris.

Papildu sirds defektikas var rasties ar Alagilles sindromu, ietver sirds kambaru starpsienas defektus, priekškambaru starpsienas defektus, acs ductus arteriosus un aortas koarktāciju. Daži pētījumi ir parādījuši, ka retos gadījumos pastāv saistība ar Wolff-Parkinson-White sindroms, stāvoklis, ko raksturo elektriskie traucējumi sirdī.

Dažiem cilvēkiem ar traucējumiem var būt acu anomālijas, īpaši aizmugurējais embriotoksons, stāvoklis, ko raksturo gredzena sabiezējums, kas parasti izklāta acs radzeni. Radzene ir plāna, caurspīdīga membrāna, kas aptver acs ābolu. Vairumā gadījumu aizmugurējais embriotoksons ir labdabīga anomālija, kas galvenokārt palīdz veikt klīnisko diagnozi un redze parasti nemainās, lai gan skaidrība var nedaudz samazināties vīzija. Retāk var būt citas acu anomālijaspiemēram, Aksenfelda anomālija, stāvoklis, kad varavīksnenes pavedieni ir neparasti piestiprināti pie radzenes, vai progresējoša tīklenes deģenerācija (retinopathy pigmentosa). Tīklene ir plāni nervu šūnu slāņi, kas savieno acu aizmugures iekšējo virsmu, sajūt gaismu un pārvērš to nervu signālos, kas pēc tam caur redzi tiek pārraidīti smadzenēs nervs.

Cilvēkiem ar Alagille sindromu parasti ir atšķirīgas sejas īpašībastai skaitā dziļi un plaši (hipertelorisms) izvietotas acis, smails zods, plata piere un zemas acis. Gados vecākiem cilvēkiem un pieaugušajiem zods var šķist lielāks un pamanāmāks (prognathia).

Dažiem cilvēkiem ar traucējumiem var būt skeleta anomālijasieskaitot tauriņa skriemeli - stāvokli, kurā daži mugurkaula kauli ir neregulāras formas. Šis stāvoklis bieži tiek atzīmēts rentgenogrammās, bet parasti patoloģija neizraisa nekādus simptomus vai problēmas.

Arī cilvēkiem ar traucējumiem var rasties papildu simptomi, tostarp:

• nieru darbības traucējumi;
• aizkuņģa dziedzera mazspēja;
• asinsvadu patoloģijas;
• nelieli attīstības kavējumi un kognitīvi traucējumi.

Nieru darbības traucējumi var būt biežāk cilvēkiem ar Alagille sindromu, ko izraisa gēna mutācija NOTCH2 un ietver patoloģiski mazas nieres, klātbūtni nieru cistas un pavājināta vai traucēta nieru darbība. Aizkuņģa dziedzeris Tas ir mazs orgāns, kas atrodas aiz kuņģa un izdala fermentus, kas nonāk zarnās un palīdz gremošanai. Aizkuņģa dziedzeris izdala arī citus hormonus, piemēram,. insulīnskas palīdz sadalīt cukuru. Aizkuņģa dziedzera mazspēja Tas ir tad, kad aizkuņģa dziedzeris nespēj ražot vai transportēt zarnās pietiekami daudz enzīmu, lai veicinātu pārtikas un barības vielu sadalīšanos un uzsūkšanos.

Var attīstīties arī cilvēki ar Alagille sindromu dažu asinsvadu anomālijas (asinsvadu anomālijas), ieskaitot smadzenēs, aknās, plaušās, sirdī un nierēs. Asinsvadu anomālijas smadzenēs var izraisīt asiņošanu smadzenēs (intrakraniāla asiņošana) un insults. Dažiem cilvēkiem ar traucējumiem rodas stāvoklis, kas pazīstams kā Moyamoya sindroms. Moyamoya sindroms ir progresējošs traucējums, kam raksturīga sašaurināšanās (stenoze) un / vai slēgšana (oklūzija) miega artērijas galvaskausā, kas ir galvenā artērija, kas ved asinis uz smadzenēm. Intrakraniāla asiņošana un citas asinsvadu patoloģijas ir potenciāli dzīvībai bīstamas komplikācijas, un tās veido ievērojamu mirstības un saslimstības procentuālo daļu Alagille sindroma gadījumā.

Cēloņi

Alagila sindromu izraisa mutācijas vienā no diviem gēniem - JAG1 vai NOTCH2. Gēnu mutācijas JAG1 tika konstatēti vairāk nekā 88 procentos gadījumu. Gēnu mutācijas NOTCH2 veido mazāk nekā 1 procentu gadījumu. Šīs mutācijas tiek mantotas autosomāli dominējošā veidā. Dažos gadījumos mutācijas rodas nejauši spontānu ģenētisku izmaiņu (t.i., jaunas mutācijas) dēļ.

Dominējoši ģenētiski traucējumi rodas, ja traucējuma rašanās gadījumā ir nepieciešama tikai viena mutēta gēna kopija. Gēnu ar mutāciju var mantot no jebkura vecāka vai radīt jaunas mutācijas (gēnu maiņas) skartajā cilvēkā. Risks nodot gēnu ar mutāciju no viena vecāka pēcnācējiem ar katru grūtniecību ir 50 procenti. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Ietekmētās populācijas

Alagila sindroms vienādi ietekmē vīriešus un sievietes. Tiek lēsts, ka sindroma sastopamība ir aptuveni 1 no 30 000–45 000 cilvēku vispārējā populācijā. Dažos gadījumos slimība var tikt diagnosticēta nepareizi vai nepareizi, tādēļ ir grūti noteikt patieso sindroma biežumu vispārējā populācijā.

Diagnostika

Alagilles sindroma diagnozes pamatā ir raksturīgo simptomu identificēšana, detalizēta pacienta vēsture, rūpīgs klīniskais novērtējums un dažādi specializēti testi. Tā kā Alagilles sindroma simptomi ir ļoti dažādi, diagnoze var būt sarežģīta. Ķirurģiska izņemšana un aknu audu mikroskopiskā izmeklēšana (aknu biopsija) var atklāt žultsvadu trūkumu. Lai gan žultsvadu trūkums tiek uzskatīts par galveno slimības pazīmi, šis simptoms ne vienmēr ir bērniem ar traucējumiem.

Ārstam var būt aizdomas par sindromu, ja cilvēkam papildus žults nepietiekamībai ir trīs no šādām piecām klīniskajām pazīmēm kanāli: aknu slimības vai holestāzes simptomi, sirds defekts, skeleta anomālija, acu anomālija (oftalmoloģija) un / vai atšķirības pazīmes sejas.

Papildus aknu biopsijai ārsti var veikt citus testus, lai palīdzētu diagnosticēt šo traucējumu. Šādi testi var ietvert asins analīzes, lai noteiktu aknu darbību un atklātu taukos šķīstošo vitamīnu trūkumus, acu izmeklējumus, Mugurkaula rentgena izmeklēšana, lai noteiktu raksturīgās izmaiņas, hepatobiliāru sistēmas orgānu (piemēram, aknu, aizkuņģa dziedzera) ultraskaņa dziedzeri, žultspūslis un liesa), lai atklātu novirzes vai izslēgtu citus apstākļus, un pārbaudot sirds struktūru un darbību, lai atklātu iespējamās sirds patoloģijas.

Alagilles sindroma diagnozi daudzos gadījumos var apstiprināt ar molekulāro ģenētisko pārbaudi, kas parāda gēnu mutācijas klātbūtni JAG1 vai NOTCH2. Tomēr dažiem cilvēkiem ar traucējumiem ģenētiskā pārbaude var neatklāt mutāciju. JAG1 vai NOTCH2.

Standarta ārstēšana

Alagille sindroma ārstēšana ir vērsta uz konkrētiem simptomiem, kas rodas katrai personai. Ārstēšanai var būt nepieciešami koordinēti speciālistu komandas centieni. Pediatriem, gastroenterologiem, kardiologiem, oftalmologiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem var būt nepieciešams sistemātiski un visaptveroši plānot bērna aprūpi. Cilvēkiem ar Alagilles sindromu jāpārbauda pamata ehokardiogramma (sirds ultraskaņa) sirdsdarbības priekšmets, vēdera dobuma ultraskaņa aknu un nieru patoloģiju pārbaudei un pārbaude acs. Turklāt, ja iepriekš nav iegūti dati par specifiskiem simptomiem, ieteicams veikt galvas asinsvadu skrīningu. bērniem, kuri ir pietiekami veci, lai sēdētu uz pārbaudi bez anestēzijas vai sedācijas narkotikas.

Personām ar malabsorbciju nepieciešama papildu ārstēšana ar vitamīniem un barības vielām. Šāda ārstēšana var ietvert A, D, E un K vitamīnu atjaunošanu. Maziem bērniem var piešķirt vidējas ķēdes triglicerīdu formulu, jo šo tauku formu labāk absorbē cilvēki ar Alagilles sindromu, kuriem ir holestāze. Dažiem slimiem bērniem var būt nepieciešama pārtika caur cauruli, kas iet no deguna līdz kuņģim (nazogastrālā caurule) vai caur cauruli, kas ievietota tieši kuņģī caur nelielu iegriezumu vēdera sienā un kuņģī (gastrostomija) caurule).

Cilvēkiem ar holestātisku aknu slimību var norādīt īpašu ārstēšanu. Zāles ursodeoksiholskābi lieto, lai uzlabotu žults plūsmu, kas var izraisīt dažu simptomu, piemēram, niezes vai holesterīna uzkrāšanās (ksantoma), samazināšanos. Tomēr ar slimībām saistītais nieze bieži ir izturīga pret terapiju. Papildu medikamenti, kas izmantoti niezes ārstēšanai, ir antihistamīni, rifampīns, kolestiramīns un naltreksons. Ieteicams arī mitrināt ādu ar mitrinātājiem. Kolestiramīns var būt indicēts arī cilvēkiem ar augstu holesterīna līmeni vai ksantomām.

Dažus skartos zīdaiņus un bērnus ar Alagille sindromu, kuri nereaģē uz zāļu un uztura terapiju, var ārstēt ar operāciju. Ķirurģisko procedūru izmanto, lai izjauktu vai noraidītu žultsskābju recirkulāciju starp aknām un kuņģa -zarnu traktu. Šī terapija ir parādījusi, ka dažiem bērniem tā var uzlabot dažus simptomus, piemēram, samazināt niezi vai ksantomas veidošanos.

Smagos traucējumu gadījumos (t.i., gadījumos, kad ciroze vai aknu mazspēja ir progresējusi) vai ja citas ārstēšanas metodes ir bijušas neveiksmīgas), var būt nepieciešama transplantācija (transplantācija) aknas.

Papildu komplikācijas, kas var būt saistītas ar Alagilles sindromu, ieskaitot sirds, asinsvadu un nieru darbības traucējumus, ārstē parastajā veidā. Dažos gadījumos to terapija var ietvert operāciju.