Glioma: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir glioma?

Glioma Ir centrālās nervu sistēmas audzējs, kas rodas no glia cilmes šūnām vai cilmes šūnām. Glia šūnas ir šūnu veids, kas ir bagātīgs nervu sistēmā. Gliomas galvenokārt atrodamas smadzenēs un retāk - muguras smadzenēs. Audzēji attīstās aptuveni 6,6 gadījumos uz 100 000 cilvēku gadā. Tie rodas dažādos vecumos, atkarībā no apakštipa.

Jaunattīstības gliomas var saspiest tās smadzeņu zonas, kur tās rodas, un izraisīt dažādus simptomus, tostarp galvassāpes, sliktu dūšu, vemšanu, kognitīvi traucējumi, krampji, gaitas nelīdzsvarotība, mēles traucējumi (afāzija), nejutīgums vai vājums vienā ķermeņa pusē (hemiparēze), redzes izmaiņas un personība.

Gliomu ārstēšanai bieži nepieciešama neiroķirurģijas, staru terapijas un ķīmijterapijas kombinācija.

Klasifikācija

Gliomu klasifikācija ir sarežģīta un daļēji balstīta uz audzēja mikroskopisko izskatu (histoloģiskā klasifikācija) un daļēji uz gēnu izmaiņām (mutācijām), kas saistītas ar audzēja attīstību. Diferenciācija ir svarīgs jēdziens gliomu histoloģiskajā klasifikācijā un attiecas uz šūnas "specializāciju". Piemēram, dažas smadzeņu šūnas var uzrādīt neironu vai glia diferenciāciju, bet embrionālās cilmes šūnas neatšķiras. Gliomu histoloģiskā klasifikācija ir atkarīga no audzēja šūnu mikroskopiskās līdzības ar dažādiem glia šūnu apakštipiem (piemēram, astrocīti un ependimālās šūnas), audzēja augšana un uzvedība, kā arī šūnu diferenciācijas pakāpe audzējā (grāds).

Gliomām var būt četras dažādas diferenciācijas pakāpes. 1. pakāpes gliomas uzrāda visaugstāko diferenciācijas pakāpi un ir vismazāk ļaundabīgi, savukārt 4. pakāpes audzēji ir vismazāk diferencētie un ļaundabīgākie. Diferenciācijas zudums ir pazīstams kā anaplāzija, līdz ar to arī vairāku 3. pakāpes gliomu nosaukums. 1. un 2. pakāpes gliomas bieži sauc par zemas pakāpes gliomām, un 3. un 4. pakāpes gliomas bieži sauc par ļaundabīgām gliomām. Papildu klasifikācija ir iespējama atkarībā no ģenētiskajām izmaiņām, kas notikušas ietekmētajās šūnās. Tālāk ir apskatīti 5 gliomu veidi.

- Difūzās gliomas.

Difūzās gliomas ir visizplatītākais glia audzējs pieaugušajiem. Tie aug izkliedēti un iekļūst centrālās nervu sistēmas funkcionālajos audos (CNS parenhīmā). Tos var sīkāk iedalīt atkarībā no glia šūnu veida, no kuras tie rodas: astrocītiskie audzēji rodas no astrocītiem-glia šūnu šūnu veida, kas ir iesaistīts neironu uzturēšanā, smadzeņu un muguras smadzeņu audu atjaunošanas procesā un asins-smadzeņu barjeras veidošanā. Difūzie astrocītiskie audzēji papildus raksturo tas, vai tiem ir mutācijas IDH1 vai IDH2, kas ir gēni, kas iesaistīti šūnu metabolismā. Viņiem var būt arī mutācijas gēnos, piemēram, audzēja proteīnā 53 (TP53, galvenais audzēja nomācošais gēns) un gēns ATRXiesaistīts hromatīna, DNS-RNS proteīna kompleksa, pārveidošanā. Glioblastoma ir visizplatītākais un ļaundabīgākais difūzās gliomas apakštips. Izkliedēta viduslīnijas glioma Vai cita veida ļaundabīga astrocītiskā glioma (IV pakāpe) ir saistīta ar H3-K27M mutāciju. Šī mutācija ietekmē histonus, kas ir daļa no olbaltumvielu kompleksa, kas iesaistīts DNS locīšanā šūnā.

Olidendrogliomas rodas no oligodendrocītiem, kas ir atbildīgi par neironu mielīna apvalka veidošanos centrālajā nervu sistēmā. Mielīna apvalks izolē aksonu, "kabeli", caur kuru pārvietojas neirona radītā elektriskā strāva. IHD1 mutācijas un IDH2 raksturīgs arī difūziem oligodendroglia audzējiem. Šo glia audzēju iezīme ir arī 1. hromosomas (1p) īsās rokas un 19. hromosomas (19q) garās rokas noņemšana, kas pazīstama kā locītavu noņemšana 1p / 19q. Telomerāzes reversā transkriptāze (TERT) gēns kodē svarīgu telomerāzes apakšvienību. Telomēri atrodas hromosomas beigās un saīsinās ar katru šūnu dalīšanos. Telomerāze ir proteīns, kas var pagarināt telomērus. Mutācijas veicinātāja reģionā TERT var būt izkliedētās oligodendrogliomas un izraisīt telomerāzes pārmērīgu ekspresiju, kas var noved pie nekontrolēta telomēru pagarināšanās un bezgalīga replikācijas potenciāla audzējā šūnas.

- citi astrocītiski audzēji.

Tāpat kā lielākajā daļā citu nedifūzu gliomu, citi astrocītiskie audzēji mēdz augt lēni un tiek uzskatīti par vairāk iekapsulētiem. Visbiežāk tos novēro bērniem un jauniešiem. Šajā kategorijā zināmie audzēji ietver pilocītisku astrocitomu (I pakāpe) un subependimālu milzu šūnu astrocitomu. Pilocītiskās astrocitomas ir visizplatītākās bērnības gliomas, un tās ir saistītas ar daudzām ģenētiskām novirzēm, no kurām visizplatītākā ir gēnu saplūšana KIAA1549 un BRAF. Tas noved pie gēnu pārmērīgas ekspresijas BRAFkas savukārt noved pie neregulētas šūnu augšanas. Subependimālās milzu šūnu astrocitomas ir cieši saistītas ar sindromu, kas pazīstams kā tuberozā skleroze, un tāpēc tie ir saistīti ar mutācijām 1. un 2. tipa tuberkulozes sklerozes kompleksa gēnos (TSC1 un TSC2).

— Ependimālsaudzēji.

Ependimālie audzēji rodas no ependimālajām šūnām, kas atrodas smadzeņu zonā, kas pazīstama kā kambaru sistēma, kur tiek izveidots un cirkulēts cerebrospinālais šķidrums (CSF). CSF ir daudzas funkcijas, tostarp barības vielu transportēšana uz smadzenēm un no tām un aizsardzība pret šoka ievainojumiem. Visbiežāk sastopamie ependimālo audzēju apakštipi ir zemas pakāpes ependimoma (II pakāpe) un anaplastiska ependimoma (III pakāpe). Ģenētiskās novirzes ir atkarīgas no audzēja apakštipa un atrašanās vietas. Piemēram, II un III pakāpes ependimālie audzēji, kas atrodas virs smadzenītēm (supratentoriālie audzēji), ir saistīti ar gēnu saplūšanu RELA un C11orf95. Šī gēnu saplūšana noved pie daudzu citu gēnu aktivācijas un veicina ependimāla audzēja veidošanos.

- citas gliomas.

Šīs kategorijas glia audzējiem var būt cita veida gliomu pazīmes, taču tiem ir savas unikālas īpašības, kas atšķiras atkarībā no apakštipa. Lielākajai daļai pacientu tie aug lēni un skaidri definēti.

- Jaukti neironu-glia audzēji.

Kā norāda nosaukums, jauktie neironu-glia audzēji satur glia un neironu diferenciācijas šūnas. Šo audzēju diagnostika var būt sarežģīta, jo tos var sajaukt ar difūzām gliomām, kas ieskauj neironus. Parasti jauktie neironu-glia audzēji ir labi definēti un lēni aug. Tie parāda arī skaidrus molekulāros profilus. Piemēram, difūziem leptomeningeāliem glioneironāliem audzējiem nav mutāciju IDH1bet parasti ir mutācijas BRAF un 1. hromosomas (1p) īsās rokas delēcijas ar vai bez saistītām 19. hromosomas (19q) garās rokas delēcijām.

pazīmes un simptomi

Simptomi, kas saistīti ar gliomu, ir vienādi visiem veidiem, bet var atšķirties atkarībā no pacienta un audzēja atrašanās vietas. Epilepsijas lēkmes (fokāls vai ģeneralizēts), mēles traucējumi (afāzija), ķermeņa daļas vājums (hemiparēze), maņas ķermeņa daļā un galvassāpes ir bieži sastopamas slimības pazīmes. Citi iespējamie simptomi ir:

• gaitas traucējumi;
• nogurums;
• reibonis;
• redzes izmaiņas;
• vemšana;
• izmaiņas urinācijā.

Var rasties arī psiholoģiski simptomi, piemēram:

• kognitīvi traucējumi;
• personības izmaiņas;
• depresija;
• nemiers;
• atmiņas traucējumi.

Lielākā daļa simptomu ir saistīti ar audzēja un apkārtējā šķidruma (peritumoralas tūskas) saspiešanas iedarbību uz smadzenēm. Ļaundabīgas gliomas (3. un 4. pakāpe) ir saistītas arī ar asins recekļu veidošanos dziļajās vēnās, īpaši kājās (apakšējo ekstremitāšu dziļo vēnu tromboze), kas var pārvietoties un migrēt, bloķējot plaušu artērijas (plaušu trombembolija).

Gliomas var attīstīties jebkurā vecumā. Vidējais vecums, kurā tie rodas, ievērojami atšķiras atkarībā no gliomas apakštipa. Piemēram, puse pilocītisko astrocitomu rodas bērniem, kas jaunāki par 12 gadiem, un puse glioblastomu rodas cilvēkiem, kas vecāki par 65 gadiem. Tāpat, izdzīvošana ļoti atkarīga no gliomas apakštipa. Pilocītiskās astrocitomas izdzīvošanas rādītājs bērniem līdz 14 gadu vecumam ir 96,9% pēc 5 gadiem, savukārt pieaugušajiem, kas vecāki par 40 gadiem ar glioblastomu, šis rādītājs ir 4,3%.

Prognoze

Papildus diagnostikai un klasifikācijai tiek izmantotas arī gēnu mutācijas, kas atrodas skartajās šūnās slimības gaita un izdzīvošana (prognoze). Piemēram, gēna mutācijas IDH1 saistīts ar augstāku 5 gadu izdzīvošanas rādītāju glioblastomas un citu difūzo gliomu gadījumā. Prognozei ir nozīme arī izmaiņām, kas tieši neietekmē ģenētisko kodu, bet gan tā lasīšanas un izpausmes veidu (epiģenētiskās modifikācijas). Epiģenētisko izmaiņu piemērs ir DNS labošanas gēns, ko sauc MGMT. Kad šis gēns ir aktīvs, tas var labot audzēja šūnu bojāto DNS, tādējādi veicinot to izdzīvošanu un padarot tās izturīgākas pret noteiktām ārstēšanas metodēm. Tomēr, ja šis gēns tiek apklusināts ar īpašām ķīmiskām modifikācijām (to sauc par saliņu metilēšanu) CpG), tas nespēj labot DNS bojājumus, padarot to jutīgāku pret dažiem ārstēšana. Epiģenētisks klusums MGMT (izmantojot promotora metilēšanu) tiek novērots aptuveni 40% pacientu ar glioblastomu, un tas ir saistīts ar labāku izdzīvošanu un paaugstinātu atbildes reakciju uz ārstēšanu.

Laika gaitā gliomas var palielināties un tādējādi kļūt ļaundabīgākas (ļaundabīga progresēšana). Ļaundabīgā progresēšanas ātrums ir atkarīgs no gliomas apakštipa un skarto šūnu ģenētiskajām īpašībām. Augstāks audzēju līmenis parasti ir saistīts ar zemāku izdzīvošanas rādītāju.

Cēloņi un riska faktori

Gliomas izraisa ģenētisku mutāciju uzkrāšanās glia cilmes vai cilmes šūnās, izraisot to nekontrolētu augšanu. Mutēti gēni parasti ir iesaistīti tādās funkcijās kā audzēja nomākšana, DNS atjaunošana un šūnu augšanas regulēšana. Mutētu gēnu piemēri noteiktos gliomas veidos ietver TP53, PTEN (audzēja nomācošie gēni), ATRX (iesaistīts hromatīna, DNS-RNS-proteīna kompleksa pārveidošanā), TERT (kodē telomerāzes apakšvienību - fermentu, kas šūnās var izraisīt bezgalīgu dalīšanās potenciālu) BRAF (iesaistīts šūnu augšanā) un IDH1 (iesaistīts šūnu metabolismā).

Lielākajai daļai cilvēku precīzs gliomas attīstības cēlonis nav zināms. Vienīgais identificētais riska faktors videi, kas saistīta ar gliomu, ir jonizējošā starojuma iedarbība. Ļaundabīgas gliomas var rasties atsevišķi (mutācija) de novo) vai var rasties, turpinot ģenētisko mutāciju uzkrāšanos zemas pakāpes gliomās (ļaundabīga progresēšana). Ļaundabīgas gliomas šūnas parasti zaudē savu specializēto struktūru un funkciju (dediferenciācija vai anaplāzija). Sākotnēji visas gliomas šūnas satur vienu un to pašu ģenētisko kodu un ir identiskas. Laika gaitā dažādās audzēja šūnās uzkrājas dažādas mutācijas, kā rezultātā rodas dažādi subkloni un ģenētiski neviendabīgs audzējs. Izmaiņas, kas tieši neietekmē ģenētisko kodu, bet gan to, kā tas tiek lasīts un izteikts (epiģenētiskās modifikācijas), ir iesaistītas arī gliomu augšanā un attīstībā.

Gliomu šūnās ir mainījies glikozes metabolisms (pārsvarā tiek izmantota aerobā glikolīze, kas pazīstama kā Varburga efekts), un tās spēj attīstīt savu asinsvadu tīklu (angioģenēzi), kas ļauj tiem saglabāt augstas enerģijas prasības sadalīšanai un augšanai šūnas. Iekaisums un šķidruma uzkrāšanās ap audzēju (peritumorāla tūska) ir arī gliomas pazīmes. Laika gaitā daži gliomu veidi var augt un iekļūt veselos smadzeņu audos.

Ietekmētās populācijas

Izslēdzot metastāzes no citiem vēža veidiem, kas ietekmē centrālo nervu sistēmu, gliomas veido 26% no visiem smadzeņu audzēji (primārie smadzeņu audzēji) un 81% no visiem ļaundabīgajiem smadzeņu audzējiem. Tie attīstās aptuveni 6,6 uz 100 000 cilvēku gadā un 2,94 uz 100 000 cilvēku līdz 14 gadu vecumam. Vidējais vecums (t.i., puse no skartajiem indivīdiem ir jaunāki par šo vecumu, bet otra puse ir vecāki) gliomas attīstībai ir 12 līdz 65 gadi atkarībā no apakštipa. Pilocītiskā astrocitoma ir visizplatītākā glioma cilvēkiem līdz 14 gadu vecumam (34,4% no visām gliomām), savukārt glioblastoma ir visizplatītākā pieaugušo glioma (56,6% no visiem gliomas).

Gliomas ir nedaudz biežāk vīriešiem. Tie mēdz skart vecāka gadagājuma cilvēkus un biežāk sastopami valstīs ar augstāku attīstības līmeni, jo šajās valstīs parasti ir lielāks vecāka gadagājuma cilvēku īpatsvars. Ir arī vairāki sindromi, kas saistīti ar lielāku gliomas attīstības risku.

Diagnostika

Gliomas diagnosticēšanai nepieciešama plaša pacienta vēsture, kā arī pilnīga fiziskā un neiroloģiskā izmeklēšana. Pazīmes, ka var būt nepieciešama turpmāka izmeklēšana, ietver jaunus krampjus, smagu kognitīvo spēju pasliktināšanos un citus neiroloģiskus simptomus. Galvassāpes, kas pēkšņi parādās vai pastiprinās, kas sāk parādīties pēc 50 gadiem, pamodinot pacientu pat no miega vieglas un saistītas ar kognitīvo funkciju traucējumiem, ir brīdinājuma zīmes, kas norāda uz audzēja klātbūtni smadzenes.

Smadzeņu audzēja klātbūtni var aizdomas, izmantojot medicīnisko attēlveidošanu. Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI) ir vēlamā attēlveidošanas metode gliomas sākotnējam novērtējumam. Galīgo diagnozi un līdz ar to arī ārstēšanas plānu var noteikt tikai pēc audzēja audu gabala mikroskopiskās analīzes. Turpmāku novērtēšanu var veikt, pārbaudot skarto šūnu DNS, lai noteiktu mutāciju klātbūtni gēnos, kas saistīti ar noteiktiem gliomas apakštipiem.

Pacienta vecums, klīniskie simptomi, attēlveidošanas rezultāti un patoloģijas analīze palīdz noteikt vislabākās ārstēšanas iespējas un prognozi pacientam.

Standarta ārstēšana

Gliomas slimnieku terapeitiskai vadībai nepieciešama liela daudznozaru medicīnas speciālistu un veselības aprūpes speciālistu komanda. Pacienti parasti dodas uz neatliekamās palīdzības nodaļu vai ārstējošais ārsts tos nosūta magnētiskās rezonanses attēlveidošanai. Pēc tam pacienta smadzeņu MRI interpretēs radiologs vai neiroradiologs. Pēc sākotnējās diagnozes noteikšanas pacients tiks izskatīts neiroķirurģijā, lai droši noņemtu pēc iespējas vairāk audzēja (ķirurģiska rezekcija). 5-aminolevulīnskābe (5-ALA) ir zāles, kuras var izrakstīt operācijas laikā kā rezultātā audzēja šūnas, īpaši ļaundabīgās, fluorescē un uzlabo to pakāpi rezekcija. Pēc operācijas neirologs mikroskopā pārbaudīs un raksturos audzēju.

Terapeitiskā vadība ir atkarīga no gliomas veida, lieluma un atrašanās vietas, kā arī no pacienta īpašajām īpašībām. Īpaši pacientiem, kuriem audzēju nevar pilnībā noņemt, jo tas iekļūst smadzenēs kritiskās vietās vai nav pieejams, operācijai sekos ķīmijterapija un staru terapija. Tāpēc būs nepieciešama radiācijas onkologu un medicīnas onkologu vai neiro-onkologu sadarbība. Gliomas ķīmijterapijas piemēri ir temozolomīds un lomustīns. Šīs divas zāles ir daļa no zāļu grupas, kas pazīstama kā alkilējošie līdzekļi. To terapeitiskais efekts ir bojāt audzēja šūnu DNS, kas noved pie audzēja šūnu nāves. Labi aprakstītas gliomas var ārstēt tikai ar ķirurģisku rezekciju.

Papildus ķīmijterapijai zāles, ko lieto cilvēkiem ar gliomu, var ietvert pretepilepsijas zāles (ja pacientam ir epilepsija), antikoagulantus (ja veidojas asins recekļi) un kortikosteroīdus, lai atvieglotu neiroloģiskos simptomus, ko izraisa šķidruma uzkrāšanās ap audzēju (peritumorāla tūska). Neirologiem un, iespējams, citiem medicīnas speciālistiem var būt jāraksta receptes un jāpārbauda skartās personas.

Pacientiem pēc operācijas var būt nepieciešama rehabilitācija, lai atgūtu audzēja un operācijas skartās funkcijas. Rehabilitācijas komandās ietilpst daudzi veselības aprūpes speciālisti, tostarp fizioterapeiti, ergoterapeiti un medmāsas. Diemžēl, tā kā daži gliomu apakštipi ir ļoti agresīvi, ar tiem slimojošie pacienti var būt spiesti veikt paliatīvo terapiju, kur viņi saņems optimālu ārstēšanu, lai mazinātu simptomus un sāpes, ieskaitot pretsāpju līdzekļus, pretepilepsijas līdzekļus un pretvemšanas līdzekļus fondiem.