Larona sindroms: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Larona sindroms?

Larona sindroms Ir ārkārtīgi retu ģenētisko traucējumu grupa, kurā organisms nevar izmantot augšanas hormonu (abbr. GR), ko tā ražo. Larona sindromu var izraisīt augšanas hormona receptoru (GH) gēna mutācijas vai gēnu mutācijas. ir iesaistīts šūnu darbības ceļā pēc tam, kad augšanas hormons saistās ar tā receptoriem, novēršot insulīnam līdzīgs augšanas faktors 1 (IGF-1, IGF-1), viela, kas atbild par augšanas hormona ietekmi uz ķermeni. Vēl retāk bērniem ar GH gēna dzēšanu, kas ārstēti ar rekombinanto GH, rodas antivielas, kas bloķē augšanas hormona saistīšanos ar tā receptoriem. Ietekmētie bērni nevar normāli augt.

Bērniem ar STH deficītu, kuri tiek ārstēti ar IGF-1 pirms pubertātes, ir uzlabojusies augšana, bet Atšķirībā no bērniem ar GH deficītu, kuri saņem ārstēšanu ar rekombinantiem GH, viņi neatgūst normālu stāvokli augstums. Šo slimību ārstēšana ir efektīva tikai tad, kad augošie kauli vēl ir atvērti, t.i. pirms pusaudža vecuma beigām. IGF-1 nejutīgums IGF-1 receptoru mutācijas dēļ atdarina Larona sindromu, bet izraisa mazāk smagu augšanas mazspēju un zināmā mērā reaģē uz ārstēšanu ar rekombinanto GH.

Larona sindromu raksturo īss augums un kavēts kaulu augšana, kā arī normāls vai augsts cirkulējošais somatotropīna līmenis. Citi bieži sastopami simptomi ir aizkavēta pubertāte, izliekta piere, zems cukura līmenis asinīs zīdaiņa vecumā un agrā bērnībā, un aptaukošanās pieaugušā vecumā. Izņemot ārkārtīgi retu sindroma formu, kad IGF-1 gēns ir bojāts, bet smadzeņu attīstība ir normāla, acīmredzot tāpēc, ka IGF-1 var iegūt augļa dzīves laikā, nestimulējot augšanas hormonu citos nosacījumiem. Dažiem, bet noteikti ne visiem pacientiem ar retāk sastopamu IGF-1 receptoru deficītu var būt viegla intelektuālā invaliditāte.

Vēsture

Larons un viņa kolēģi no Izraēlas pirmo reizi ziņoja par STH trūkumu 1966. gadā, pamatojoties uz novērojumiem, kas sākās 1958. gadā un turpinās līdz mūsdienām. Viņu aprakstītā sindroma molekulārais pamats - STH gēna mutācija dažiem Izraēlas pacientiem bija pirmo reizi aprakstīts 1989. gadā, un kopš tā laika daudzi pētnieki šim gēnam ir atraduši vairāk nekā 60 dažādas mutācijas vāvere. Pēdējos 15 gados ir aprakstītas gēnu mutācijas augšanas hormona darbības ceļā pēc tā saistīšanās ar augšanas hormonu un saistītas ar dažādiem IGF-1 deficīta efektiem.

pazīmes un simptomi

Atkarībā no iesaistītajām gēnu mutācijām ir plašs simptomu klāsts (sk. sadaļa "Cēloņi"). Ļoti maz cilvēku ar IGF-1 gēna mutāciju ir ar smagiem garīgās attīstības traucējumiem un intrauterīniem augšanas traucējumiem ar kurlu un mikrognātiju. GH deficīts izraisa smagu augšanas mazspēju, nelabvēlīgi neietekmējot intrauterīno augšanu vai smadzeņu attīstību, un mutāciju STAT5b, kas ir atbildīgs par svarīgu aktivatora proteīnu, tam ir līdzīga ietekme uz augšanu, bet tas ir saistīts arī ar nopietniem imūnkompetences traucējumiem. IGFĀLI mutācijām, kas ietekmē svarīgu cirkulējošā IGF-1 stabilizējošo sastāvdaļu, lai gan tās ir saistītas ar ļoti zemu cirkulējošo IGF līmeni, ir tikai mērena ietekme uz augšanu.

Larona sindromu raksturo smags, bet proporcionāls īss augums, ko izraisa augšanas traucējumi, kas sākas dzimšanas brīdī. Kopā ar augšanas aizturi pastāv zobu nākšanas kavēšanās. Pastāv arī nesamērība starp galvaskausa un sejas augšanu, seglu degunu un dziļi nostiprinātām acīm. Abu dzimumu seksuālā attīstība ir mēreni aizkavēta. Sievietēm ar šiem traucējumiem menstruācijas parasti sākas vecumā no 16 līdz 19 gadiem. Rokas un kājas ir mazākas nekā parasti proporcionāli kopējam ķermeņa izmēram. Arī pieaugušiem pacientiem var būt augsta balss un aptaukošanāsīpaši sievietēm.

Bērniem tiek konstatēts augsts GH līmenis asinīs, bet pieaugušajiem tas var nebūt redzams bez stimulācijas. Lielai daļai jauno pacientu ir zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija), kas dažiem ļoti maziem bērniem var būt saistīta ar krampjiem. Nesen pētnieki atklāja, ka GH deficīta iedzīvotājiem Ekvadorā (kur aptuveni 1/3 pasaules iedzīvotāju ir identificēts ar GH receptoru trūkumu) nebija vēža un diabēts ar molekulāriem pierādījumiem par aizsardzību pret novecošanās izmaiņām viņu DNS. Tas var būt saistīts ar aizsargājošu iedarbību pret zemu IGF-1 līmeni un bez diabēta, neraugoties uz aptaukošanos, jo nav augšanas hormona pretregulējošas ietekmes.

Cēloņi

Larona sindroms tiek mantots kā autosomāli recesīvs ģenētisks traucējums, un to izraisa augšanas hormona gēna mutācija vai ar mutācijām gēnos, kas iesaistīti darbības ceļā šūnā pēc GH saistīšanās ar tā receptoriem, ieskaitot STAT5b, IGF-1 un IGFĀLI.

Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona manto divas neparasta gēna kopijas par vienu un to pašu pazīmi, vienu no katra vecāka. Ja cilvēks manto vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, cilvēks būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Risks diviem nesējiem vecākiem, kuri abi nodod mainīto gēnu un inficē bērnu, ir 25% ar katru grūtniecību. Risks iegūt bērnu, kurš būs nēsātājs, tāpat kā vecāks, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem, ir 25%. Risks ir vienāds gan vīriešiem, gan sievietēm.

Vecāki, kas ir tuvi radinieki (brālis un māsa), ir pakļauti lielākam riskam nekā nesaistīti vecākiem, kuriem ir tāds pats nenormāls gēns, kas palielina bērna piedzimšanas risku ar recesīvu ģenētiku traucējumi.

Ietekmētās populācijas

Visā pasaulē ir ziņots tikai par 300 Larona sindroma gadījumiem STH deficīta dēļ. Lielākās daļas (90%) ziņoto gadījumu etniskā piederība ir zināma. No aptuveni 250 skartajiem indivīdiem ar sindromu, kas identificēts visā pasaulē, aptuveni divas trešdaļas ir semīti un puse no pārējiem ir Vidusjūras vai Dienvidāzijas izcelsmes. Semītu grupā ietilpst arābu, austrumu vai Tuvo Austrumu ebreju iedzīvotāji un lielākā grupa, ģenētiski viendabīga 100+ saruna Ekvadorā (ebreji, kas laikā pievērsās kristietībai Inkvizīcija).

Simptomātiski traucējumi

Šādu traucējumu simptomi var būt līdzīgi Larona sindromam. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

Papildus Larona sindroma ģenētiskajām formām nespēja normāli augt, neraugoties uz atbilstošu GH veidošanos, ir izplatīta vairākos apstākļos, ieskaitot hroniskas slimības, nepietiekamu uzturu, nieru slimība, aknu slimība un iedzimti sindromi.

• Zārka-Sirisa sindroms Ir slimība, kuras cēlonis nav zināms. Tas parādās dzimšanas brīdī un ietekmē abus dzimumus. Slimību galvenokārt raksturo uztura problēmas, biežas elpceļu infekcijas un slikta augšana.
• Cokaina sindroms Ir progresējošs traucējums, kas izpaužas otrajā dzīves gadā. To raksturo paaugstināta jutība pret saules gaismu un augšanas aizkavēšanās.
• Augšanas hormona trūkums (VDR) vissmagākajā formā ir ļoti līdzīga primārajam Larona sindromam, galvenā atšķirība ir tā bērniem ar Larona sindromu ir augsts GH līmenis asinīs, un rekombinantā GH ievadīšana nenoved pie normalizācijas izaugsmi. GHR cēlonis bieži nav zināms, bet augšanas hormona receptoru ģenētiskie defekti, kas izdalās hormons no smadzenēm un GH molekulas, kā arī faktori, kas izraisa citu hormonu deficītu kopā ar hormonu izaugsmi. To var viegli un droši ārstēt ar rekombinantām GH injekcijām.
• Hidrocefālija - stāvokli var sajaukt ar Larona sindromu, jo zīdaiņa vecumā STH deficīts rodas pieres izliekuma dēļ, sklera (tunica albuginea) virs varavīksnenes, mazā seja attiecībā pret galvaskausu un izliektas vēnas uz galvu. Tomēr strauja galvas augšana nav redzama Larona sindromā, kā to var redzēt hidrocefālijā.

Ir vēl daudz traucējumu, ko var izraisīt īss augums.

Diagnostika

Larona sindroma diagnoze parasti tiek veikta, ja nespēju augt pavada tipisks sejas izskats un centrālais pietūkums, kas liecina par GH trūkumu, bet ar paaugstināta līmeņa noteikšanu GR.

Standarta ārstēšana

Retās slimības zāles rhIGF-1 (rekombinantā IGF-1) ir apstiprinātas bērniem, kuriem augšanas traucējumi ir saistīti ar GH deficītu vai GH inaktivējošām antivielām.

Larona sindroma ārstēšana ar rekombinanto cilvēka GH nav efektīva, jo organisms nevar izmantot hormonu augšanai. Rekombinantā IGF-1 terapija ir saistīta ar hipoglikēmijas risku, ko var novērst, barojot. Par laimi, hipoglikēmijas ilgtermiņa ietekme netika pamanīta.

Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas arī pacientiem un viņu ģimenēm.

Prognoze

Šķiet, ka ilgtermiņa prognoze ir normāla pacientiem ar STH deficītu un postreceptoru defektiem, izņemot mutāciju STAT5b. Faktiski subjektiem ar STH deficītu, neskatoties uz aptaukošanos, ir paaugstināta jutība pret insulīns un neattīstās diabēts, un to var arī pasargāt no vēža.

Cilvēki ar mutāciju STAT5bvisticamāk, būs zems paredzamais dzīves ilgums hronisku slimību dēļ plaušu slimības.