Homocistinūrija: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir homocistinūrija?

Homocistinūrija ir reta vielmaiņas slimība, kurai raksturīgs homocistīna savienojuma pārpalikums urīnā. Šo stāvokli var izraisīt jebkura fermenta trūkums, kas iesaistīts būtisko vielu pārveidošanā aminoskābju metionīnu citā aminoskābē (cisteīnā) vai, retāk, izjaucot homocisteīna savienojuma pārvēršanu par metionīns. Fermenti ir olbaltumvielas, kas paātrina ķīmisko reakciju ātrumu organismā. Dažas aminoskābes, kas ir olbaltumvielu ķīmiskie bloki, ir būtiskas pareizai augšanai un attīstībai. Vairumā gadījumu homocistinūriju izraisa fermenta, kas pazīstams kā cistationīna beta sintāze (CBS), aktivitātes samazināšanās.

Zīdaiņi, kuriem CBS deficīta dēļ attīstās homocistinūrija, var nepieaugt vai nepieaugt svarā paredzētajā ātrumā, un viņiem var būt attīstības aizkavēšanās. Aptuveni trīs gadu vecumā var parādīties papildu, specifiskāki simptomi un pazīmes. Tie var būt acs lēcas daļēja dislokācija (subluksācija), ar to saistītā acs krāsainās zonas (varavīksnenes) "trīce" (iridodonēze), smaga

tuvredzība un citi acu traucējumi.

Lai gan dažos gadījumos intelekts var būt normāls, daudzi bērni var ciest no progresējošas garīgās attīstības traucējumiem. Turklāt dažiem cilvēkiem var attīstīties garīgi traucējumi un / vai nekontrolētas elektriskās aktivitātes epizodes smadzenēs (epilepsija). Pacienti mēdz būt arī tievi un neparasti augsti; gari, slaidi pirksti un kāju pirksti (arachnodactyly); un iegarenas rokas un kājas ("Marfanoid" izskats). Turklāt upuriem var rasties asins recekļu veidošanās risks, kas var iekļūt noteiktos lielos un mazos asinsvados, kas var izraisīt dzīvībai bīstamas komplikācijas.

Homocistinūrija CSB deficīta dēļ tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Šo traucējumu izraisa izmaiņas (mutācijas) gēnā, kas regulē fermenta cistationīna beta sintāzes ražošanu.

pazīmes un simptomi

Simptomi, kas saistīti ar homocistinūriju CSB deficīta dēļ, ir ļoti dažādi. Dažiem skartajiem cilvēkiem var būt tikai ļoti vieglas traucējumu pazīmes; citiem var būt daudz dažādu simptomu, tostarp dažas potenciāli dzīvībai bīstamas komplikācijas. Pacientus var iedalīt divās atšķirīgās grupās:

1. tiem, kas reaģē uz terapiju ar piridoksīnu (B6 vitamīnu),
2. un tiem, kuri nereaģē uz B6 vitamīna terapiju.

Parasti cilvēkiem, kuri reaģē uz piridoksīna terapiju, ir vieglāka slimības forma, visticamāk, CBL enzīmu atlikušās aktivitātes dēļ. Turklāt asins recekļu klātbūtne un specifiskā atrašanās vieta nosaka arī saistīto simptomu smagumu katrai personai.

Zīdaiņi ar homocistinūriju CBL deficīta dēļ ir normāli piedzimstot, bet, ja tos neārstē, viņiem pakāpeniski attīstīsies dažādi simptomi, kas saistīti ar šo traucējumu. Ātra homocistinūrijas noteikšana un ārstēšana cistationīna beta-sintāzes deficīta dēļ ir svarīga, lai novērstu vai samazinātu ar šo traucējumu saistītos simptomus.

Cistationīna beta sintāzes deficīta izraisīta homocistinūrija potenciāli var ietekmēt dažādas ķermeņa orgānu sistēmas. Visbiežāk tiek skartas četras orgānu sistēmas:

1. acis;
2. Centrālā nervu sistēma;
3. skelets;
4. kuģu tīkls, kas pārvadā asinis un citus šķidrumus visā ķermenī (asinsvadu [asinsrites] sistēma).

Dažos gadījumos patoloģijas, kas ietekmē acis, var būt pirmā ārējā homocistinūrijas pazīme. Daudziem cilvēkiem attīstās acs lēcas nobīde no acs ābola centra (lēcas ektopija). Arī skartie bērni parasti attīstās smagi tuvredzība (tuvredzība) un acs krāsainās daļas plandīšanās (iridodonēze). Lēcas ektopija un tuvredzība parasti attīstās pēc pirmā dzīves gada, bieži līdz 10 gadu vecumam.

Pacientiem ar homocistinūriju bija arī citi redzes traucējumi. Šie traucējumi ir retāk sastopami nekā lēcas ektopija un tuvredzība. Šādas anomālijas ietver

• acs lēcas apduļķošanās (katarakta);
• nerva (redzes nerva) deģenerācija, kas pārraida signālus no acs uz smadzenēm (redzes atrofija);
• glaukoma, stāvoklis, kad paaugstināts acs spiediens izraisa raksturīgus redzes nerva bojājumus.

Dažiem cilvēkiem var būt atdalījies plāns nervu šūnu slānis (tīklene), kas savieno acu aizmuguri no pamatā esošajiem atbalsta audiem (tīklenes atslāņošanās). Tīklene parasti uztver gaismu un pārvērš to nervu signālos, kas pēc tam caur redzes nervu tiek pārraidīti uz smadzenēm. Tīklenes atslāņošanās var izraisīt redzes miglošanos vai redzamības laukuma peldēšanu.

Dažiem jauniem pacientiem kavēšanās sasniegt pagrieziena punktus (attīstības aizkavēšanās) var būt pirmais pamanāmais homocistinūrijas simptoms CSB deficīta dēļ. Ietekmētie bērni var lēnām attīstīt prasmes sēdēt, stāvēt, staigāt un runāt. Dažiem bērniem ir normāls intelekts; citiem ir atšķirīga garīgās atpalicības pakāpe. Apmēram 20 procenti bērnu ar homocistinūriju attīstās epilepsija. Dažiem skartajiem bērniem ir arī psihiskas problēmas, tostarp depresija, satraucoši, obsesīvi kompulsīvi traucējumi un citi uzvedības vai personības traucējumi.

Pacientiem ar homocistinūriju attīstās arī daudzas skeleta patoloģijas. Skeleta patoloģijas parasti neparādās dzimšanas brīdī un var parādīties tikai vēlāk bērnībā. Parastās pazīmes ir šādas:

• garu kaulu retināšana un pagarināšana (dolichostenomelia);
• uz iekšu izliekti ceļi, lai tie pieskartos, kad kājas ir taisnas;
• stipri ieliektas pēdas;
• trīs plakņu mugurkaula deformācija (skolioze);
• krūšu kurvja deformācija.

Daudziem cilvēkiem ar homocistinūriju ir arī lielāks attīstības risks osteoporoze.

Nopietna homocistinūrijas komplikācija ir palielināts asins recekļu (trombu) risks asinsvados, kas var plīst un nonākt citā traukā (trombembolija). Asins recekļi var rasties jebkurā vecumā. Īpaši simptomi, kas saistīti ar trombembolisku komplikāciju, ir atkarīgi no precīzas tromba atrašanās vietas un konkrētiem asinsvadiem un orgāniem, kas tiek ietekmēti. Trombembolija var izraisīt nopietnas, dzīvībai bīstamas komplikācijas.

Ir ziņots arī par vairākām retām pazīmēm cilvēkiem ar homocistinūriju CSB deficīta dēļ, tostarp:

• ārkārtīgi plāna, trausla āda;
• ādas krāsas maiņa (hipopigmentācija);
• izsitumi uz vaigiem;

Dažiem cilvēkiem var attīstīties taukainas izmaiņas aknās, zarnu daļas izliekums caur vēdera sienas plīsumu (cirkšņa trūce) vai iekaisums aizkuņģa dziedzeris (pankreatīts), Vai tas ir mazs orgāns, kas atrodas aiz kuņģa, kas izdala fermentus, kas nonāk zarnās un palīdz gremošanai. Cilvēkiem ar homocistinūriju ziņots arī par patoloģisku mugurkaula izliekumu priekšā un aizmugurē (kifoze) un plaušu sabrukums (spontāns) pneimotorakss).

Cēloņi

Homocistinūriju CSB deficīta dēļ izraisa izmaiņas (mutācijas) gēnā, kas regulē fermenta cistationīna beta sintāzes ražošanu. Gēnu mutācijas Cbs var izraisīt cistationa beta-sintāzes enzīma, kas ir iesaistīts būtiskās aminoskābes metionīna pārvēršanā citā aminoskābē (cisteīnā), aktivitātes samazināšanos. Enzīmu deficīts palielina metionīna un homocistīna līmeni bioloģiskajos šķidrumos, samazina cisteīna koncentrāciju, kā arī raksturīgos simptomus un fiziskās pazīmes, kas novērotas indivīdiem ar homocistinūrija. Saskaņā ar pētījumiem vairāk nekā 160 dažādu gēnu mutāciju Cbs ir identificēti cilvēkiem ar traucējumiem, no kuriem daudzi skar tikai vienu vai nelielu skaitu skarto ģimeņu (dzimstību).

Šī mutācija tiek mantota autosomāli recesīvā veidā. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona no katra vecāka manto neparastu gēnu. Ja cilvēks saņem vienu normālu gēnu un vienu patoloģisku gēnu kādai slimībai, cilvēks būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Risks, ka divi nesēji vecāki nodos nenormālu gēnu un tādējādi inficēs bērnu, ir 25% ar katru grūtniecību. Risks iegūt bērnu, kurš būs nēsātājs, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem, ir 25%. Risks ir vienāds vīriešiem un sievietēm.

Ietekmētās populācijas

Homocistinūrija CSB deficīta dēļ ir reta slimība, kas vīriešus un sievietes ietekmē vienādās proporcijās. Iedzīvotāju pētījumi liecina, ka homocistinūrijas sastopamība visā pasaulē ir 1 no 344 000 cilvēku. Dažās valstīs izplatība var būt lielāka. Īrijā izplatība tiek lēsta 1 no 65 000 cilvēku. Vācijā izplatība tika lēsta 1 no 17 500. Vairāki pētījumi četrās Eiropas valstīs liecina, ka homocistinūrijas izplatība CSF deficīta dēļ ir no 1 līdz 6400 līdz 1 no 20 000.

Homocystinuria pirmo reizi medicīnas literatūrā tika aprakstīts kā atklāts traucējums 1962. gadā.

Simptomātiski traucējumi

Šādu traucējumu simptomi var būt līdzīgi homocistinūrijas simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi.

• Marfana sindroms Tas ir ģenētisks traucējums, kas ietekmē saistaudus - materiālu starp ķermeņa šūnām, kas piešķir audiem to formu un izturību. Saistaudi veido visu ķermeni, un cilvēkiem ar Marfana sindromu tiek skartas daudzas orgānu sistēmas. Visbiežāk tiek ietekmēta sirds un asinsvadu, skeleta un acu sistēma. Galvenie simptomi ir roku un kāju garo kaulu aizaugšana, mugurkaula izliekums (skolioze), krūškurvja sienas deformācija, acs lēcas mežģījums, tuvredzība, palielināšanās Aneirisma regurgitācija). Marfana sindroma specifiskie simptomi un smagums katrā gadījumā ir ļoti atšķirīgs. Marfana sindroms tiek mantots kā autosomāli dominējoša iezīme. Fibrilīna-1 (FBN1) gēna defekti vai anomālijas (mutācijas) ir saistīti ar Marfana sindromu un ar to saistītiem traucējumiem.

Raksturīgo homocistinūrijas konstatējumu (paaugstināts homocistīna vai metionīna līmenis organismā) var izraisīt citi defekti, nevis CSB deficīts. Homocistinūriju var izraisīt arī citi metionīna sadalīšanās (metabolisma) defekti, piemēram, deficīts metilēntetrahidrofolāta reduktāze (MTHFR) vai nepietiekama B12 vitamīna (kobalamīna) ražošana (sintēze) pārveides defektu dēļ homocisteīna (remetilēšana) par metionīnu.

Diagnostika

Par homocistinūrijas diagnozi var aizdomas, pamatojoties uz raksturīgajām pazīmēm. Diagnozi var apstiprināt ar rūpīgu klīnisko novērtējumu, detalizētu pacienta vēsturi un dažādiem specializētiem izmeklējumiem. Pārbaudes var izmantot, lai apstiprinātu homocistinūrijas diagnozi, un var noteikt paaugstinātu homocistīna, metionīna vai homocisteīna līmeni plazmā vai urīnā. Tiek veikti pētījumi, lai noteiktu enzīma cistationīna beta-sintāzes līmeni noteiktās ķermeņa šūnās vai audos.

Homocistinūriju var diagnosticēt arī ar jaundzimušo skrīningu.

Standarta ārstēšana

CBL deficīta izraisītas homocistinūrijas ārstēšanas mērķis ir novērst vai mazināt simptomus, kas parasti saistīti ar traucējumiem, kontrolējot homocistīna līmeni asins šķidrajā daļā (plazmā). Ārstēšana var ietvert piridoksīna terapiju (B vitamīns6), diētu, kas ierobežo olbaltumvielas un metionīnu, betaīna terapiju un folātu (B9 vitamīnu) vai kobalamīnu (B12 vitamīns).

Ietekmētie cilvēki vispirms var novērtēt piridoksīna atbildes reakciju. Apmēram 50 procentiem cilvēku piridoksīna terapija efektīvi samazina homocistīna un metionīna līmeni organismā. Lai noteiktu, vai persona reaģē uz piridoksīna terapiju, folātu (folātu) līmenim jābūt normālam, un dažiem cilvēkiem var būt nepieciešama folātu papildināšana.

Medicīnas aprindās notiek debates par to, vai indivīdiem, kas reaģē uz piridoksīna terapiju, nepieciešama papildu ārstēšana. Daži ārsti iesaka šādiem cilvēkiem arī ēst diētu ar zemu olbaltumvielu un metionīna daudzumu vai saņemt papildu betaīna terapiju (skatīt tabulu). Zemāk).

Personām, kurām pirms bērnības vai pusaudža vecuma nav diagnosticēta homocistinūrija, vai personām, kuras nereaģē uz piridoksīna terapiju, nepieciešama ierobežota diēta ar zemu olbaltumvielu un metionīna saturu. Cilvēkiem, kuri ievēro šo diētu, nepieciešama papildu formula bez metionīna, lai nodrošinātu viņiem citas neaizvietojamās aminoskābes. Zema proteīna un zema metionīna diēta, kad sākās bērnībā pirms komplikāciju rašanās bija efektīva, lai novērstu vai aizkavētu to rašanos simptomi.

Diētu ar zemu olbaltumvielu un zemu metionīna daudzumu var kombinēt ar cisteīna piedevām. Cisteīns ir aminoskābe, kas bieži vien ir zema cilvēkiem ar homocistinūriju CSB deficīta dēļ. Kad metionīns tiek sadalīts (metabolizēts), tas rada cistīnu. Tā kā cilvēki ar homocistinūriju nevar pareizi sadalīt metionīnu, dažiem cilvēkiem tas var izraisīt zemu cisteīna līmeni.

Ja cilvēki, kuri nereaģē uz piridoksīna terapiju, tiek diagnosticēti vēlāk bērnībā vai pusaudža vecumā, uztura ierobežojumu ievērošana bieži ir sarežģīta. Diēta parasti ir slikti panesama, ja to lieto cilvēkiem, kuri diagnosticēti bērnībā vai pusaudža vecumā.

Indivīdus ar homocistinūriju, īpaši tos, kuri nereaģē uz piridoksīna terapiju, var ārstēt ar betaīnu, ko var izmantot, lai pazeminātu homocistīna līmeni organismā. Betaīnu bieži lieto kā papildinājumu zālēm ar zemu olbaltumvielu un metionīna saturu.

Homocistinūrijas specifiskie simptomi tiek ārstēti atbilstoši. Piemēram, lēcas ektopiju vai noteiktas skeleta anomālijas var ārstēt ķirurģiski. Tomēr skartajām personām, kurām tiek veikta jebkāda veida operācija, tā jāveic ar īpašu palīdzību piesardzīgi, jo homocistinūrija CSB deficīta dēļ var palielināt pēcoperācijas trombembolijas risku komplikācijas.

Prognoze

Homocisteīna līmeņa pazemināšana asinīs, izmantojot diētu, uztura bagātinātājus vai abus, var novērst simptomus. Ar ārstēšanu cilvēkiem ar smagāko homocistinūrijas formu var būt normāla augšana un attīstība. Dažiem var būt acu problēmas vai asins recekļi, kas jāuzrauga. Asins recekļi (trombi) var būt nopietni un izraisīt orgānu bojājumus.

Vieglu homocistinūrijas formu ārstēšana var būt atkarīga no klīniskajiem simptomiem un homocisteīna līmeņa asinīs.