Hipofosfatāzija: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir hipofosfatāzija?

Hipofosfatāzija (HFF) ir reta ģenētiska slimība, kurai raksturīga patoloģiska kaulu un zobu attīstība. Šie traucējumi ir saistīti ar nepareizu mineralizāciju - procesu, kurā kauli un zobi absorbē minerālvielas, piemēram, kalciju un fosforu. Šie minerāli ir nepieciešami pareizai zobu un kaulu cietībai un stiprībai. Traucēta mineralizācija noved pie tā, ka kauli kļūst mīksti un pakļauti lūzumiem un deformācijām. Zobu mineralizācijas traucējumi var izraisīt priekšlaicīgu zobu zudumu. Konkrēti simptomi var ievērojami atšķirties no cilvēka uz cilvēku, dažreiz pat vienas ģimenes locekļiem.

Pastāv sešas galvenās GFF klīniskās formas, kas svārstās no ārkārtīgi smagas formas izraisīt nedzīvi dzimušu bērnu - formu, kas saistīta tikai ar priekšlaicīgu piena zobu zudumu, bet bez kaula pārkāpumiem. Hipofosfatāzi izraisa mutācijas nespecifiskā sārmainās fosfatāzes gēnā (gēns) 

ALPL). Šo gēnu sauc arī par gēnu TNSALP. Šādas mutācijas izraisa zemu audu nespecifiskā enzīma sārmainās fosfatāzes aktivitāti. Atkarībā no konkrētās formas HPF var mantot autosomāli recesīvā vai autosomāli dominējošā veidā.

pazīmes un simptomi

Hipofosfatāzija ir ļoti mainīgs traucējums. Tika identificētas sešas galvenās klīniskās formas, galvenokārt pamatojoties uz simptomu rašanās vecumu un diagnozi. Tie ir pazīstami kā:

• Perinatāls;
• Zīdaiņa forma;
• Nepilngadīgā forma (smaga vai viegla);
• Pieaugušais;
• Odontohipofosfatāzija.

Parasti šo dažādo HES formu smagums korelē ar sārmainās fosfatāzes atlikušo aktivitāti organismā, un mazāka enzīmu aktivitāte izraisa smagāku slimību. Tā kā hipofosfatāzijai ir visdažādākā smaguma pakāpe, ir svarīgi atzīmēt, ka cietušie indivīdiem var trūkt visu turpmāk aprakstīto simptomu un ka katrs atsevišķs gadījums patiešām ir unikāls. Dažiem bērniem dzīves sākumā rodas smagas komplikācijas; citiem ir viegla slimība, kas ar vecumu var uzlaboties. Vecākiem vajadzētu runāt ar savu ārstu un bērna veselības aprūpes komandu par specifiskiem simptomiem un vispārējo prognozi.

Perinatālā GFF saistīta ar sārmainās fosfatāzes dziļu neaktivitāti un ievērojami traucētu mineralizāciju. Līdz ar to skelets nevar pareizi veidoties dzemdē. Īpašas skeleta malformācijas var atšķirties, taču bieži sastopamas īsas, izliektas rokas un kājas, kā arī nepietiekami attīstītas ribas. Dažas grūtniecības beidzas ar nedzīvi dzimušu bērnu. Citos gadījumos skartie jaundzimušie izdzīvo vairākas dienas, bet mirst no elpošanas mazspējas krūškurvja deformācijas un nepietiekami attīstītu plaušu dēļ.

Pirmsdzemdību labdabīgs HFF saistīts ar ekstremitāšu nokrišanu dzimšanas brīdī. Skeleta deformācijas var noteikt, veicot ultraskaņas izmeklēšanu pirms dzimšanas. Skeleta malformācijas, kas saistītas ar šo traucējumu formu, galu galā uzlabojas pēc piedzimšanas galu galā atgādina pazīmes un simptomus indivīdiem, kuriem ir zīdaiņu hipofosfatāzija vai odontohipofosfatāzija.

Plkst infantilā GFF forma dzimšanas brīdī var nebūt pamanāmas novirzes, bet simptomi var parādīties jebkurā laikā pirmo sešu mēnešu laikā. Sākotnējais simptoms var būt nespēja iegūt svaru un augt paredzamajā tempā atbilstoši vecumam un dzimumam. Dažiem skartajiem bērniem ir agrīna galvaskausa kaulu saplūšana (craniosinostoze), kas var novest pie nesamērīgi platas galvas (brahicefālija). Kraniosinostozi var saistīt ar paaugstinātu spiedienu šķidrumā, kas ieskauj smadzenes (cerebrospinālais šķidrums), kas ir stāvoklis, kas pazīstams kā "intrakraniāla hipertensija". Šī komplikācija var izraisīt galvassāpes, redzes diska pietūkumu (papilloedēmu) un acu izspiedumu (proptozi). Skartiem zīdaiņiem ir mīksti, novājināti kauli, kas noved pie rahīta. Rahīts Tas ir vispārējs termins kaulu slimībām, kas rodas augšanas laikā ar kaula mīkstināšanu un raksturīgām kāju deformācijām, saliekoties no augšanas plākšņu novirzēm. Plaukstas un potītes var palielināties. Skartiem bērniem var būt arī krūškurvja un ribu deformācijas, kā arī ribu lūzumi, kas tos predisponē pneimonija. Var attīstīties dažādi grādi plaušu nepietiekamība un apgrūtināta elpošanapotenciāli progresējot līdz dzīvībai bīstamai elpošanas mazspējai. Var rasties drudža un kaulu sāpju epizodes. Dažiem bērniem muskuļu tonuss samazinās (hipotensija), tāpēc bērns kļūst “elastīgs”, kas saistīts ar paaugstinātu kalcija līmeni asinīs (hiperkalciēmiju). Hiperkalciēmija var izraisīt vemšanu, aizcietējumus, vājumu un sliktu uzturu. Palielināta kalcija izdalīšanās var bojāt nieres. Retos gadījumos var rasties krampji. Dažreiz agrīnā bērnībā notiek spontāna mineralizācijas uzlabošanās. Īss augums un skeleta deformācijas var saglabāties visu mūžu.

Nepilngadīgo GFF bērniem ļoti atšķiras, un jāņem vērā smagas un vieglas formas. Slimiem bērniem reizēm var būt craniosinostoze un intrakraniālas hipertensijas pazīmes. Skeleta anomālijas, kas atgādina rahītu, var parādīties vecumā no 2 līdz 3 gadiem. Var rasties sāpes un kaulu un locītavu lūzumi. Parasti viens vai vairāki piena zobi izkrīt agrāk nekā parasti. Daži bērni ir vāji un aizkavējas staigāšanā, un, iemācoties staigāt, viņiem var būt izteikta, līkumaina gaita. Jaunā pieaugušā vecumā ir novērota kaulu simptomu spontāna atlaišana, taču šādi simptomi var atkārtoties vidējā vai vēlā pieaugušā vecumā.

Pieaugušo GFF ko raksturo plašs simptomu klāsts. Skartiem cilvēkiem ir osteomalācija, kaulu mīkstināšana pieaugušajiem. Dažiem bērnības pacientiem anamnēzē ir rahīts vai priekšlaicīgs piena zobu zudums. Personas ar pieaugušu HFF var ciest no lūzumiem, īpaši pēdas stresa lūzumiem vai pseido-gūžas kaula lūzumiem. Atkārtoti lūzumi var izraisīt hroniskas sāpes un vājumu. Šķiet, ka mugurkaula lūzumi ir retāk sastopami, taču tie arī notiek. Kaulu sāpes ir bieži sastopama komplikācija. Dažiem skartajiem pieaugušajiem kalcija kristālu uzkrāšanās dēļ attīstās locītavu iekaisums un sāpes dažu locītavu tuvumā vai ap tām (kaļķakmens periartrīts) vai stāvoklis, ko sauc par hondrokalcinozi, ko raksturo kalcija kristālu uzkrāšanās locītavu skrimšļos, dažreiz bojājot locītavu. Citiem ir pēkšņas, stipras locītavu sāpes. Skartie pieaugušie pieaugušā vecumā var zaudēt zobus.

Odontohipofosfatāziju raksturo priekšlaicīgs piena zobu zudums bērnībā vai zobu zudums pieaugušā vecumā. Zobu problēmas ir viena atrasta iezīme, kas neparādās kopā ar citu HFF formu raksturīgajiem kaulu simptomiem.

Cēloņi

Hipofosfatāziju izraisa nespecifiskas sārmainās fosfatāzes gēna mutācijas (TNSALP), ko sauc arī par genomu ALPL. Šis ir vienīgais GFF iesaistītais gēns. Gēni sniedz norādījumus olbaltumvielu ražošanai, kurām ir izšķiroša loma daudzās ķermeņa funkcijās. Kad notiek gēnu mutācija, proteīna produkts var būt bojāts, neefektīvs vai tā nav. Atkarībā no konkrēta proteīna funkcijas var tikt traucēta viena vai vairākas ķermeņa sistēmas.

Ar HFF, mutācijas gēnā ALPL var tikt mantots autosomāli recesīvā vai autosomāli dominējošā veidā. Perinatālās un bērnības GFF formas tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā. Bērnības forma var būt autosomāli recesīva vai autosomāli dominējoša. Pieaugušo forma un odontohipofosfatāzija parasti ir autosomāli dominējoši traucējumi, bet reti var tikt mantoti kā autosomāli recesīva iezīme.

Lielāko daļu ģenētisko slimību nosaka divu gēnu kopiju statuss, vienu no tēva un otru no mātes. Dominējoši ģenētiski traucējumi rodas, ja ir nepieciešama tikai viena patoloģiska gēna kopija, lai izraisītu noteiktu slimību. Patoloģisko gēnu var mantot no jebkura vecāka, vai arī tas var būt jaunas mutācijas (gēnu maiņas) rezultāts skartajā cilvēkā. Ar katru grūtniecību risks pārnest patoloģisko gēnu no skartajiem vecākiem uz pēcnācējiem ir 50%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona manto divas neparasta gēna kopijas par vienu un to pašu pazīmi, vienu no katra vecāka. Ja cilvēks manto vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, cilvēks būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Risks, ka divi nesēji vecāki nodos nenormālu gēnu un tādējādi inficēs bērnu, ir 25% ar katru grūtniecību. Risks dzemdēt bērnu, kurš būs slimības nesējs, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Gēns ALPL rada (kodē) fermentu, kas pazīstams kā audu nespecifiskā sārmainā fosfatāze vai TNSALP. Fermenti ir specializētas olbaltumvielas, kas organismā sadala citas ķīmiskas vielas. TNSALP ir būtisks kaulu un zobu pareizai attīstībai un veselībai, un tas izpaužas aknās un nierēs, kā arī kaulos. Mutācijas iekšā ALPL gēns noved pie nepietiekama funkcionālā TNSALP līmeņa, kas savukārt noved pie uzkrāšanās noteiktas ķimikālijas organismā, ieskaitot fosfoetanolamīnu, piridoksal-5'-fosfātu un neorganiskas pirofosfāts. Neorganiskais pirofosfāts palīdz regulēt skeleta mineralizāciju. Paaugstināts neorganiskā pirofosfāta līmenis var netieši izraisīt paaugstinātu kalcija līmeni organismā un nepietiekamu kaulu pārkaļķošanos. Parasti TNSALP enzīmu aktivitāte korelē ar hipofosfatāzijas smagumu, parasti ar mazāku enzīmu atlikušo aktivitāti smagākas slimības gadījumā.

Personām ar ārkārtīgi retu HPF formu, ko sauc par pseidohipofosfatāziju, ir bijusi normālu sārmainās fosfatāzes līmeni, ko nosaka ikdienas klīniskie laboratorijas testi pētniecībai.

Ietekmētās populācijas

GFF ietekmē vīriešus un sievietes vienādā daudzumā. Kanādā tiek lēsts, ka smaga HFF rada bažas aptuveni 1 no 100 000 dzīviem dzimušajiem. Visu HPF formu kopējā sastopamība un izplatība nav zināma. Viegli gadījumi var palikt nediagnosticēti vai nepareizi diagnosticēti, tādēļ ir grūti noteikt patieso HFF biežumu vispārējā populācijā. HFF visbiežāk sastopams menonītu populācijā Kanādā, ir salīdzinoši izplatīts Japānā un salīdzinoši reti melnādainiem.

Simptomātiski traucējumi

Šādu traucējumu pazīmes un simptomi var būt līdzīgi hipofosfatāzijas simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi.

• Osteoģenēze nepilnīga (BET) ir retu slimību grupa, kas ietekmē saistaudus un kam raksturīgi trausli kauli, kas viegli salūst. Tāpat kā GFF gadījumā, specifiski simptomi un fiziskās pazīmes cilvēkiem ir ļoti atšķirīgi. OI smagums var būt ļoti atšķirīgs arī vienas mājsaimniecības indivīdiem. Osteogenesis imperfecta var būt viegla vai smaga. Ir identificēti četri galvenie OI veidi. I tipa I ir visizplatītākā un vieglākā forma. OI II tips ir vissmagākais. Lielākā daļa OI formu tiek mantotas autosomāli dominējošā veidā.
• Rahīts (D vitamīna deficīts), traucējumi, kas bieži izpaužas zīdaiņa vecumā vai bērnībā, ir nepietiekamas uzņemšanas rezultāts D vitamīnsko izraisa slikts uzturs, saules gaismas trūkums vai malabsorbcijas sindromi, kuros zarnas nevar pienācīgi absorbēt barības vielas, tostarp D vitamīnu no pārtikas. D vitamīns ir nepieciešams kalcija un fosfora uzsūkšanai organismā no pārtikas, kas savukārt ietekmē kalcija nogulsnēšanos kaulos. Tādējādi pietiekams D vitamīna daudzums ir būtisks pareizai kaulu attīstībai un augšanai. Galvenie rahīta simptomi ir mīkstie kauli, lēna augšana un vājums. Šis traucējums ir biežāk nekā HFF.
• Ar X saistītā hipofosfatēmija ir reta iedzimta slimība, kurai raksturīgs traucēts fosfātu transports un mainīta D vitamīna aktivācija nierēs. Turklāt fosfāts var slikti uzsūkties no zarnām. Zems fosfātu līmenis asinīs (hipofosfatēmija) šo traucējumu rezultātā var izraisīt rahītu vai osteomalāciju. Bērniem augšanas ātrums var būt lēnāks nekā parasti, un tas bieži noved pie īsa auguma. Ar X saistīto hipofosfatēmiju izraisa mutācijas PHEX gēns, kas atrodas X hromosomā. Tā ir visizplatītākā iedzimta hipofosfatēmijas forma (sastopamība aptuveni 1/25 000 jaundzimušo). Tomēr autosomāli dominējošās un recesīvās hipofosfatēmijas formas ir retāk sastopamas.

Diagnostika

Hipofosfatāzijas diagnostika balstās uz raksturīgo pazīmju un simptomu identificēšanu, detalizētu slimības vēsturi, rūpīgu klīniskais novērtējums un dažādi laboratorijas testi, ieskaitot ikdienas rentgena un bioķīmiskās pārbaudes. Ārstiem, kuri ir iepazinušies ar šo slimību vai kuriem ir pieredze, ir viegli diagnosticēt HFF pareizi. Tomēr lielākajai daļai ārstu ir maz zināšanu par GFF vai tās nav vispār. Līdz ar to skartās personas un ģimenes var saskarties ar nomāktu diagnozes kavēšanos. Gēnu mutāciju analīze šodien ir pieejama arī komerciālajās laboratorijās. ALPL.

Standarta ārstēšana

Pašlaik ir izstrādāta GFF patoģenētiskā terapija. Asfotāze Alfa (“Strensiq”, tirdzniecības nosaukums) ir cilvēka rekombinantā audu specifiskais himēriskais Fc-deka-aspartāta sārmainās fosfatāzes glikoproteīns.

Citas hipofosfatāzijas ārstēšanas metodes ir vērstas uz specifiskiem simptomiem un komplikācijām, kas cilvēkiem var atšķirties. Ārstēšanai var būt nepieciešami koordinēti speciālistu komandas centieni. Pediatriem, ortopēdiskiem ķirurgiem, zobārstiem, sāpju speciālistiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem var būt nepieciešama sistemātiska un visaptveroša ārstēšanas plānošana.

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) var lietot kaulu un locītavu sāpju ārstēšanai. Lietojot NPL, nepieciešama piesardzība un uzraudzība, jo tie var izraisīt blakusparādības (piem. tie var sabojāt kuņģi un nieres), īpaši, ja tos lieto pārmērīgās devās un ilgstoši laiks. Ja kraniosinostoze izraisa intrakraniālu spiedienu, spiediena mazināšanai var būt nepieciešama operācija.

B6 vitamīns var palīdzēt kontrolēt specifiskus krampjus smagi skartiem bērniem. Smagi skartus bērnus, kuriem ir paaugstināts kalcija līmenis asinīs, var ārstēt ar uztura ierobežošanu, hidratāciju, daži diurētiskie līdzekļi un, iespējams, kalcitonīns, bet hiperkalciēmiju bieži ir grūti kontrolēt, jo tā rodas smagi slimiem cilvēkiem pacientiem.

Agrīnā stadijā ir ieteicama regulāra zobu ārstēšana. Dažos gadījumos var ieteikt fizioterapiju un darba terapiju.

Pieaugušos ar atkārtotiem garo kaulu lūzumiem var ārstēt ar ortopēdisku iekšējo fiksāciju, kas pazīstama arī kā osteosintēze. Šīs procedūras laikā ortopēdiskais ķirurgs ievieto metāla stieni caur kaula centrālo atveri, lai padarītu to stabilāku un stiprāku.

Ietekmētajiem cilvēkiem jāizvairās no bisfosfonātiem - zāļu grupas, ko lieto citu kaulu slimību ārstēšanai, piemēram osteoporoze. Šīs zāles var pasliktināt hipofosfatāziju vai izraisīt simptomus cilvēkiem ar neatklātu HPF. Bisfosfonātu zāļu piemēri ir alendronāts, ibandronāts, pamidronāts, risedronāts.

Prognoze

Smagākā forma ir perinatālā hipofosfatāzija, kas vairumā gadījumu tiek uzskatīta par letālu. Zīdaiņa forma ir letāla aptuveni 30% pacientu. Dzīves ilguma pētījumi nepilngadīgo formai nav veikti. Indivīdiem ar pieaugušo formu un odontohipofosfatāziju ir normāls dzīves ilgums.