Kļavu sīrupa slimība: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir kļavu sīrupa slimība?

Kļavu sīrupa slimība (leikozi, sazarotas ķēdes ketonūrija, ar kļavu sīrupu smaržojoša urīna slimība) Ir reta ģenētiska slimība, kurai raksturīgs fermentu kompleksa (sazarotās ķēdes alfa-ketoskābes dehidrogenāzes) trūkums, kas nepieciešams leicīna, izoleicīna un valīna sadalīšanai (vielmaiņai) trīs sazarotās ķēdes aminoskābēs (BCAA) organismā. Šī metabolisma deficīta rezultāts ir tāds, ka visi trīs BCAA, kā arī vairāki to toksiskie blakusprodukti (īpaši to atbilstošās organiskās skābes) pārmērīgi uzkrājas. Klasiskā smagā slimības formā BCAA koncentrācija plazmā sāk pieaugt dažu stundu laikā pēc dzimšanas. Ja to neārstē, simptomi sāk parādīties, bieži pirmajās 24 līdz 48 dzīves stundās.

Manifestācijas sākas ar nespecifiskiem paaugstinātas neiroloģiskas disfunkcijas simptomiem un ietver letarģiju, aizkaitināmību un sliktu uzturu. drīz sekoja fokālās neiroloģiskās pazīmes, piemēram, neparastas kustības, palielināta spastiskums un neilgi pēc tam epilepsija un koma. Ja neārstē, progresējoši smadzeņu bojājumi ir neizbēgami, un nāve parasti notiek nedēļu vai mēnešu laikā. Vienīgā īpašā iezīme, kas raksturīga tikai šai slimībai, ir raksturīgas smaržas līdzība kļavu sīrups, kas visvieglāk atrodams urīnā un ausu vaskā, un tas var smaržot vienas vai divu dienu laikā pēc bērna piedzimšanas. Toksicitāte rodas no leicīna kaitīgās ietekmes uz smadzenēm, ko papildina smaga ketoacidoze, ko izraisa trīs sazarotu ķēžu ketoskābju (BCKA) uzkrāšanās.

Šo traucējumu var veiksmīgi ārstēt ar īpašu diētu, kurā trīs BCAA tiek stingri kontrolētas. Tomēr pat ar ārstēšanu visu vecumu pacientiem ar kļavu sīrupa slimību joprojām ir augsts akūtas slimības attīstības risks vielmaiņas dekompensācija (vielmaiņas krīzes), ko bieži izraisa infekcija, trauma, atteikšanās ēst (badošanās) vai pat psiholoģiskais stress. Šo epizožu laikā notiek strauja, pēkšņa aminoskābju līmeņa paaugstināšanās, kas prasa tūlītēju medicīnisko palīdzību.

Pastāv trīs vai, iespējams, četri šīs slimības veidi: klasiskais veids; starpposma tips, intermitējošs veids un, iespējams, uz tiamīnu reaģējošs tips. Katram no dažādiem kļavu sīrupa slimības apakštipiem ir atšķirīgs atlikušo enzīmu aktivitātes līmenis, kas izraisa dažādas smaguma pakāpes un sākuma vecumu. Visas formas tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā.

pazīmes un simptomi

Kļavu sīrupa slimības simptomi un smagums dažādiem pacientiem ir ļoti atšķirīgi un ir ļoti atkarīgi no atlikušās enzīmu aktivitātes daudzuma.

Klasiskā forma slimība ir visizplatītākā un smagākā slimības forma, ko raksturo enzīmu aktivitātes trūkums. Lielākajai daļai bērnu ar klasisko slimību 2-3 dienu laikā parādās tikko pamanāmi. nespecifiski simptomi; tie ietver sliktu pudeli vai zīdīšanu un paaugstinātu letarģiju un aizkaitināmību. Samazinoties barošanai, zīdaiņa stāvoklis turpina regresēt, fokusēties neiroloģiskas pazīmes, tostarp neparastas kustības, kā arī paaugstināta hipertensija un spastiskums, virzās uz epilepsija un koma.

Var būt īslaicīgas ārkārtējas hipotensijas epizodes. Galu galā tiek traucēta centrālā neiroloģiskā funkcija, elpošanas mazspēja un nāve. Līdz brīdim, kad parādās pirmie simptomi, serumā, sviedros un urīnā var noteikt raksturīgo kļavu sīrupa smaržu. Tas nāk no vienas no organiskajām BCKA skābēm, kas iegūtas no atbilstošajiem BCAA, kas uzkrājas, kad traucējumi kļūst nekontrolējami. Smaržu parasti nevar noteikt vielmaiņas stabilitātes periodos.

Pēc slimības ārstēšanas un stabilizācijas pastāv pēkšņa vai pakāpeniska recidīva draudi visu mūžu. vielmaiņas dekompensācija, kā rezultātā atgriežas visi simptomi, kas raksturīgi neārstētiem gadījumiem slimība. BCAA pārtikas patēriņš ir stingri jākontrolē. Bet pat bez diētas izmaiņām var rasties vielmaiņas krīzes, ko izraisa nelīdzsvarotība starp raksturīgo atlikušo enzīmu aktivitāti un palielinātu BCAA proteīna izdalīšanos no audiem, jo ​​palielinās noārdīšanās (katabolisms). Katabolisma ātruma palielināšanās var notikt nemanāmi vai strauji attīstīties jebkurā laikā vielmaiņas stress, ieskaitot infekciju, pat ja tas ir ļoti viegls, psiholoģisks vai fizisks stress, traumas vai bads. Šīs epizodes raksturo simptomu parādīšanās, kas ir raksturīgi neārstētiem gadījumiem un ir saistīti ar paaugstinātu BCAA, īpaši leicīnu un trim saistītajiem BCKA. Katra epizode var pārvērsties vielmaiņas krīzē, un tā jāizturas tikpat enerģiski kā jebkura jaundzimušā epizode. Cilvēkiem ar klasisku slimības veidu var būt garīgās attīstības traucējumi un dažādas uzvedības problēmas, tostarp uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumi (ADHD), impulsivitāte, trauksme un / vai depresija un epilepsija.

Papildu klasiskā traucējuma komplikācijas ir vispārējs kaulu zudums (osteoporoze), kas var izraisīt lūzumus un iekaisumu aizkuņģa dziedzeris (pankreatīts). Dažiem cilvēkiem galvaskauss var palielināt spiedienu (intrakraniāla hipertensija), kas izraisa galvassāpes, kas dažkārt ir saistītas ar sliktu dūšu un vemšanu.

Starpposma forma traucējumus raksturo augstāks atlikušo enzīmu aktivitātes līmenis nekā klasiskajā formā. Ķīļveida sīrupa starpposma slimības sākums un simptomi var būt jaundzimušie, bet lielākajai daļai bērnu šī slimība tiek diagnosticēta vecumā no 5 mēnešiem līdz 7 gadiem. Simptomi, kad tie parādās, ir līdzīgi klasiskās formas simptomiem un var ietvert:

• letarģija;
• uztura problēmas;
• slikta izaugsme;
• ataksija;
• akūtas vielmaiņas krīzes, kas izraisa krampjus, komu, smadzeņu bojājumus un retos gadījumos dzīvībai bīstamas neiroloģiskas komplikācijas.

Jāatzīmē, ka pacienti ar starpposma formu ir pakļauti vienādai neiroloģisku komplikāciju pakāpei un ekstrēmām acidozekā pacientiem ar klasisku slimības veidu. Ausu vaskam, sviedriem un urīnam ir raksturīga kļavu sīrupa smarža. Daži skartie bērni var palikt asimptomātiski līdz vēlākai dzīvei.

Pārtraukts veids šo slimību parasti raksturo normāla augšana un garīgā attīstība, un slimi cilvēki bieži vien var panest normālu olbaltumvielu līmeni uzturā. Simptomus izraisa tie paši stresa faktori, kas klasiskajā tipā. Slimība, kas reaģē uz tiamīnu reaģē uz ārstēšanu ar tiamīnu (B1 vitamīnu). Tiamīnam ir nozīme BCAA enzīmu kompleksā. Uz tiamīnu reaģējošu traucējumu simptomi un klīniskā gaita atgādina starpposma slimības veidu un jaundzimušā periodā reti sastopami. Ietekmētie bērni reaģē uz lielām tiamīna devām, kas palielina atlikušo enzīmu aktivitāti. Neviena persona ar jutību pret tiamīnu nav ārstēta tikai ar tiamīnu - lielākā daļa pieturas pie tiamīna kombinācijas ar daļēji ierobežotu olbaltumvielu diētu.

Cēloņi

Šo traucējumu izraisa izmaiņas (mutācijas) vienā no trim dažādiem gēniem: BCKDHA, BCKDHB un DBT. Šo gēnu mutāciju rezultātā cilvēkiem nav sazarotu ķēžu kompleksa alfa-keto-skābes dehidrogenāzes enzīmu (BCKAD) vai to aktivitāte samazinās. Šie fermenti ir atbildīgi par sazarotās ķēdes aminoskābju-leicīna, izoleicīna un valīna-sadalīšanu, kas atrodamas visos proteīnos. Šo aminoskābju un to toksisko blakusproduktu (ketoskābju) uzkrāšanās izraisa nopietnas veselības problēmas, kas saistītas ar kļavu sīrupa slimību. Šo aminoskābju toksicitāte attiecas tikai uz leicīnu; patiesībā ārstēšanas laikā bieži tiek izrakstīts valīns un izoleicīns. Atbilstošo keto skābju uzkrāšanās izraisa metabolisku acidozi.

Traucējumi seko autosomālai recesīvai mantošanai. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, kad cilvēks no katra vecāka manto nestrādājošu gēnu. Ja cilvēks slimības ārstēšanai saņem vienu strādājošu gēnu un vienu nestrādājošu gēnu, tad cilvēks būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Risks, ka abi nesēji vecāki nodos nestrādājošu gēnu un līdz ar to dzemdēs slimu bērnu, ir 25% katrā grūtniecības laikā. Risks dzemdēt bērnu, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems darba gēnus no abiem vecākiem, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Ietekmētās populācijas

Tiek lēsts, ka sastopamība vispārējā populācijā ir 1 no 185 000 dzīviem dzimušajiem. Vecāki, kas ir tuvi radinieki (asins brāļi un māsas), ir biežāk nekā nesaistīti vecāki vecākiem, kuriem ir tāds pats patoloģisks gēns, kas palielina risku, ka būs bērni ar recesīvu ģenētiku traucējumi.

Simptomātiski traucējumi

Šādu traucējumu simptomi var būt līdzīgi kļavu sīrupa slimības simptomiem. Salīdzinājumi var būt noderīgi diferenciāldiagnozei.

• Karbamīda cikla traucējumi ir retu traucējumu grupa, kas ietekmē urīnvielas ciklu - virkni bioķīmisku procesu, kuros slāpeklis tiek pārveidots par urīnvielu un izdalās no organisma ar urīnu. Visu urīnvielas cikla traucējumu simptomi ir dažāda smaguma, un tie ir pārmērīgas amonjaka uzkrāšanās asinīs un ķermeņa audos (hiperamonēmija) rezultāts. Bieži simptomi ietver apetītes trūkums, vemšana, miegainība, epilepsija un / vai kam. Ar traucējumiem aknas var palielināties (hepatomegālija), var rasties dzīvībai bīstamas komplikācijas. Karbamīda cikla traucējumi ietver ornitīna transkarbamilāzes deficītu: karbamoilfosfāta sintetāzes deficīts; argininosukcināta sintetāzes deficīts (citrullinēmija); argininosukcināta lizas trūkums; argināzes deficīts (argininēmija); un N-acetilglutamāta sintetāzes deficīts.
• Propionskābe ir rets autosomāli recesīvi iedzimts vielmaiņas traucējums, ko izraisa deficīts enzīms propionil-CoA karboksilāze, viens no fermentiem, kas nepieciešami noteiktu šķelšanai aminoskābes. Simptomi visbiežāk parādās pirmajās dzīves nedēļās un var ietvert hipotensiju, sliktu uzturu, vemšana, dehidratācija un krampji, ko papildina metaboliskās acidozes pasliktināšanās un bieži vien hiperamonēmija. Bez pienācīgas ārstēšanas rodas bīstamas komplikācijas un koma. Vieglākos gadījumos slimība var parādīties tikai zīdaiņa vecumā un var būt saistīta ar mazāk smagiem simptomiem un pazīmēm.
• Metilmalonskābe (MMA) ir reta iedzimta vielmaiņas kļūda, kurā cilvēkiem ir problēmas ar dažu olbaltumvielu un tauku metabolismu pārtikā. Simptomi parasti sākas agrā bērnībā, bet var palikt latenti līdz pilngadībai. Slimības laikā pacientiem var attīstīties garīga atpalicība, hroniska nieru slimība, pankreatīts un uztura problēmas. Vairāku dažādu gēnu mutācijas var izraisīt MMA, un tāpēc katram tipam nepieciešama atšķirīga ārstēšana. Ārstēšanas pamatā ir rūpīgi sabalansēts noteiktu aminoskābju uztura ierobežojums; proti, metionīns, treonīns, izoleicīns un valīns. Dažiem ir vajadzīgas īpašas kobalamīna formas (B vitamīns12). Visas MMA ir autosomāli recesīvi ģenētiski traucējumi, un to cēlonis var būt piecu dažādu gēnu mutācijas: MMAA, MMAB, MMADHC, MCEE un MUT.
• Glicīna encefalopātija ir iedzimta vielmaiņas kļūda, ko raksturo liela daudzuma aminoskābes glicīna uzkrāšanās asinīs un jo īpaši cerebrospinālajā šķidrumā (CSF). Metabolisma bloks rodas, glicīnu pārvēršot mazākās molekulās. Pastāv četras šī traucējuma formas: salīdzinoši izplatītā jaundzimušā forma, zīdaiņa forma, viegla epizodiska forma un vēlīnā sākuma forma. Bieži slimības simptomi ir hipotensija, krampji, neizskaidrojama koma un attīstības kavēšanās jaundzimušajiem un zīdaiņiem. Metaboliskā acidoze nav šī traucējuma pazīme.

Diagnostika

Kļavu sīrupa slimības diagnostika balstās uz ciltsrakstu analīzi, vēstures datu novērtējumu, klīniskajām izpausmēm, aminoskābju leicīna, izoleicīna līmeņa analīzes rezultātiem, valīns asinīs, aprēķinot leicīna / alanīna attiecību, nosakot organisko skābju izdalīšanos caur nierēm-2-ketoizokaproīnskābi, 2-keto-3-metilvalerisko, 2-ketoizokaproīdu skābes. Galvenās diagnozes apstiprināšanas metodes ir bioķīmiskās metodes: tandēma masas spektrometrija (MS / MS), aminoskābju analīze, gāzu hromatogrāfija-masas spektrometrija.

Lai apstiprinātu diagnozi un medicīnisko ģenētisko konsultāciju, tiek veikts molekulārais ģenētiskais pētījums.

Šādas bērnu grupas tiek pārbaudītas attiecībā uz traucējumiem:

• jebkura vecuma bērni no ģimenēm, kurās ir pacienti ar šo slimību (pirmkārt, pacienta brāļi un māsas);
• pirmo dzīves dienu un nedēļu / mēnešu bērni, kuriem pēc noteikta laika (dažreiz ļoti īsi, 1-2 dienu laikā) ir apmierinošs stāvoklis atteikšanās ēst, vemšana, aizkaitināmība vai letarģija, hipotensija / distonija, krampji, ataksija, koma, metaboliskā acidoze, ketonūrija, savdabīga urīna smarža;
• jebkura vecuma bērni ketoacidotiskās krīzes stāvoklī;
• bērni, kuri atpaliek psihomotoriskajā attīstībā, ar epilepsiju, traucēts muskuļu tonuss.

Lai noteiktu slimības diagnozi pacientiem ar klīniskiem slimības simptomiem, jāapsver specifiski diagnostikas testi (A stiprums Oksfordas skalā):

• leicīna, izoleicīna, valīna, alloizoleicīna, alanīna kvantitatīvā noteikšana asinīs;
• 2-keto-izokapronskābes, 2-keto-3-metilvalerijas kvantitatīva noteikšana, 2-keto-izovalerijs, 2-hidroksi-izovalerijs, 2-hidroksi-izokaprons, 2-hidroksi-3-metilvalerīnskābe urīnā;
• mutāciju identificēšana gēnos BCKDHA vai BCKDHB vai DBT.

Standarta ārstēšana

Klasiskās, vidējās, periodiskās un uz tiamīnu reaģējošās kļavu sīrupa slimības ārstēšana sastāv no trim galvenajām sastāvdaļām:

1. Mūža terapija, lai uzturētu pieņemamu uzturu;
2. Normālu vielmaiņas apstākļu uzturēšana visu mūžu, ieskaitot BCAA līmeni organismā;
3. Tūlītēja medicīniska iejaukšanās vielmaiņas krīzēs.

Cilvēkiem ar traucējumiem vajadzētu ēst olbaltumvielu ierobežotu diētu, kas ierobežo sazarotās ķēdes aminoskābju daudzumu. Olbaltumvielu ierobežošana jāsāk pēc iespējas ātrāk pēc piedzimšanas, lai veicinātu pareizu mazuļa augšanu un attīstību. Ir pieejamas mākslīgās (sintētiskās) formulas, kas nodrošina visas uzturvielas, kas nepieciešamas pareizai augšanai un attīstībai, bet nesatur leicīnu, izoleicīnu un valīnu. Diēta ir pastāvīgs līdzsvars starp pietiekami daudz pārtikas, olbaltumvielu un BCAA nodrošināšanu, lai atbalstītu normālu augšanu un attīstība, no vienas puses, un mēģinājums nodrošināt, ka pacienta stāvoklis un bioķīmija paliek terapeitiskā diapazonā, ar cits. Īpaši svarīgi ir ierobežot leicīna daudzumu uzturā. Trīs aminoskābes ir būtiskas barības vielas. Tie tiek pievienoti diētai atsevišķi nelielos daudzumos atkarībā no to līmeņa plazmā. Leicīna, izoleicīna un valīna daudzums, ko bērns var panest, ir atkarīgs no atlikušās enzīmu aktivitātes. Ietekmētie bērni regulāri jānovēro, lai pārliecinātos, ka viņu uzturs ir atbilstošs un ka aminoskābju līmenis paliek pieņemamā normas robežās.

Daži ārsti iesaka izmēģināt tiamīna terapiju, lai noteiktu, vai pacients reaģē uz tiamīnu. Tomēr neviena persona ar šo slimību netika ārstēta tikai ar tiamīnu.

Pat ja pacienti stingri ievēro īpašu diētu, vielmaiņas krīzes risks vienmēr saglabājas. Metabolisma krīzes epizodēm nepieciešama tūlītēja medicīniska palīdzība, lai pazeminātu BCAA, īpaši leicīna, līmeni asinīs. Lai samazinātu leicīna līmeni asins plazmā, tiek izmantotas dažādas metodes, tostarp dialīze vai process, kad kurā asinis tiek izņemtas no ķermeņa un izvadītas caur filtru pirms atgriešanās organismā (hemofiltrācija).

Agresīvas terapijas mērķis vielmaiņas krīzēm ir mēģināt samazināt un pēc tam mainīt proteīnu katabolisma pieaugumu, kas ir galvenais šādu epizožu cēlonis. Tas nozīmē, ka JEBKURA metode kaloriju palielināšanai, olbaltumvielu katabolisma samazināšanai (enerģijas vajadzībām) var būt izdevīga. Tas ietver lielu glikozes uzņemšanu ar intravenozu glikozi, ja nepieciešams, pievienojot "glikozes insulīnu", jo ir zināms, ka insulīns uzlabo endogēno proteīnu sintēzi. Intravenozie tauki ir vēl viens svarīgs kaloriju avots. Turklāt ir svarīgi nodrošināt visas pārējās aminoskābes pietiekamā daudzumā, lai sintezētu jaunu proteīnu. Tas tiek panākts, saprātīgi izmantojot IV parenterālu uzturu, izmantojot šķīdumus bez leicīna. Daudzas slimnīcas var izmantot vispārējus parenterālas uztura risinājumus, kuriem trūkst sazarotās ķēdes aminoskābes. Turklāt insulīnu var izmantot, lai stimulētu vielmaiņas procesu, kas pazīstams kā anabolisms. Anabolisma laikā tiek sintezētas aminoskābes un citi savienojumi, veidojot jaunus muskuļus un citus proteīnus, kā arī milzīgs daudzums citu savienojumu.

Citas ārstēšanas metodes ir simptomātiskas un atbalstošas.

Prognoze

Pacientu stāvokļa un garīgās attīstības līmeņa prognoze ir atkarīga no daudziem faktoriem: slimības formas un ar to saistītā fermenta defekta smaguma pakāpes; specializētās ārstēšanas uzsākšanas laiks un piemērotība; intensīvas terapijas efektivitāti ketoacidotisku krīžu gadījumā, kas izraisa smadzeņu tūsku un dziļu centrālās nervu sistēmas bojājumu. Ar agrīnu diagnostiku un rūpīgu vielmaiņas kontroli slimības prognoze ir salīdzinoši labvēlīga.