Metakromatiskā leikodistrofija bērniem: kas tas ir, prognoze, simptomi, cēloņi, ārstēšana

Metahromatiska leikodistrofija (MLD) ir iedzimta slimība, ko raksturo tauku, ko sauc par sulfatīdiem, uzkrāšanās šūnās. Šī uzkrāšanās īpaši ietekmē nervu sistēmas šūnas, kas ražo mielīnu - vielu, kas izolē un aizsargā nervus. Ar mielīnu pārklātas nervu šūnas veido audu, ko sauc par balto vielu. Sulfatīda uzkrāšanās mielīnu ražojošajās šūnās izraisa pakāpenisku baltās vielas iznīcināšanu (leikodistrofiju) nervu sistēma, ieskaitot smadzenes un muguras smadzenes (centrālo nervu sistēmu), un nervi, kas savieno smadzenes un muguras smadzenes ar muskuļi un jutīgas šūnas, kas uztver tādas sajūtas kā pieskāriens, sāpes, karstums un skaņa (perifērais nervs sistēma).

Cilvēkiem ar MLD baltās vielas bojājumi pakāpeniski pasliktina intelektuālās funkcijas un motoriskās prasmes, piemēram, spēju staigāt. Arī skartajiem attīstās ekstremitāšu jutīguma zudums (

perifēra neiropātija), nesaturēšana, epilepsija, paralīze, nespēja runāt, aklums un dzirdes zudums. Galu galā pacienti zaudē izpratni par apkārtējo pasauli un nereaģē. Lai gan metakromatiskās leikodistrofijas galvenā iezīme ir neiroloģiskas problēmas, ir ziņots par sulfatīda uzkrāšanās ietekmi uz citiem orgāniem un audiem, visbiežāk uz žultspūslis.

Šo traucējumu sauc par metahromatisku leikodistrofiju, jo, aplūkojot mikroskopā, veidojas sulfatīds šūnās parādās granulu veidā, kas atšķiras no citiem šūnu materiāliem (metahromatisks). Leikodistrofija ir ģenētisks traucējums, kas traucē mielinizāciju smadzenēs.

pazīmes un simptomi

Katram MLD apakštipam ir specifiski simptomi un progresēšanas ātrums. Katrs apakštips ir atkarīgs no sākuma vecuma.

Visizplatītākā metakromatiskās leikodistrofijas forma, kas skar apmēram 50 līdz 60 procentus no visiem cilvēkiem ar šo traucējumu, tiek saukta par vēlu bērnības (zīdaiņa) formu. Šī traucējuma forma parasti parādās otrajā dzīves gadā. Ietekmētie bērni zaudē visu attīstīto runu, kļūst vāji un viņiem ir grūtības staigāt (gaitas traucējumi). Kad traucējumi pasliktinās, vispirms vispirms samazinās muskuļu tonuss un pēc tam palielinās līdz stīvumam. Cilvēki ar novēlotu bērnības metahromatisko leikodistrofiju parasti neizdzīvo pēc bērnības.

20-30 procentiem cilvēku ar metahromatisku leikodistrofiju slimība sākas vecumā no 4 gadiem līdz pusaudža vecumam. Šajā nepilngadīgo formā pirmās traucējumu pazīmes var būt uzvedības problēmas un pieaugošas mācīšanās grūtības. Traucējumi attīstās lēnāk nekā vēlā bērnībā, un skartie indivīdi var izdzīvot apmēram 20 gadus pēc diagnozes noteikšanas.

Pieaugušo metahromatiskās leikodistrofijas forma skar apmēram 15-20 procentus cilvēku ar traucējumiem. Šajā formā pirmie simptomi parādās pusaudža gados vai vēlāk. Uzvedības problēmas, piemēram, alkoholisms, narkotiku lietošana vai grūtības skolā vai darbā, bieži ir pirmie simptomi. Cietušajam var rasties psihiski simptomi, piemēram, maldi vai halucinācijas. Cilvēki ar traucējumu pieaugušo formu var izdzīvot 20-30 gadus pēc diagnozes noteikšanas. Šajā laikā var būt daži relatīvas stabilitātes periodi un citi straujākas lejupslīdes periodi.

Cēloņi

MLD ir autosomāli recesīvs ģenētisks traucējums. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja tiek ietekmētas abas gēna kopijas. Ja bērns tiek ietekmēts, vairumā gadījumu viņa vecāki ir nesēji, tas ir, katram no vecākiem būs viena izmainīta (mutēta) kopija un viena normāla gēna kopija KĀbet viņam nebūs simptomu. Risks, ka abi nesēji vecāki nodos nestrādājošu gēnu un līdz ar to dzemdēs slimu bērnu, ir 25% katrā grūtniecības laikā. Risks dzemdēt bērnu, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds. KĀ gēns kodē proteīnu arilsulfatāzi A (eng. Arilsulfatāze A, ARSA). Pastāv zināma saistība ar specifiskām mutācijām un MLD apakštipu (genotipa un fenotipa korelācija). Reti bērniem ar MLD ir ASA gēna darba kopijas, bet gēna anomālijas PSAP, kas kodē vairākus saposīna proteīnus, ieskaitot saposīnu B, ASK aktivatoru.

Šo olbaltumvielu darbības traucējumu rezultātā organisms nespēj sadalīt taukus (lipīdus), kas satur sulfātu (sulfatīdus). Pēc tam sulfatīdu uzkrāšanās notiek nervu sistēmā, nierēs, sēkliniekos un smadzenēs un traucē mielīna ražošanu - vielu, kas izolē un aizsargā nervus. Kad nervu sistēmā uzkrājas sulfatīdi, mielīns tiek iznīcināts, un nervi, kas savieno smadzenes un muguras smadzenes, nedarbojas pareizi. Tas izraisa problēmas ar smadzeņu darbību, kas izraisa garīgas un fiziskas problēmas tiem, kam ir MLD. Simptomi atšķiras atkarībā no tā, kuras smadzeņu daļas ir skartas.

Ietekmētās populācijas

Metakromatiskās leikodistrofijas patiesā izplatība nav zināma, taču aplēses svārstās no 1 līdz 40 000 līdz 1 no 160 000. Navaho indiešu tautā ir lielāka izplatība - 1 no katriem 2500 cilvēkiem. Dažās Tuvo Austrumu populācijās šie skaitļi var būt pat lielāki. Dzimumu atšķirības netika atklātas.

Simptomātiski traucējumi

Ir daudz saistītu traucējumu, kas identificēti ar līdzīgiem cēloņiem vai simptomi, ieskaitot citas leikodistrofijas, kurām sākotnēji var būt līdzīgs sākotnējais attēls bērnība.

• Arilsulfatāze A pseidodeficīts ietver zemu ARSA enzīma aktivitāti (mazāk nekā 15% no normas), bet nav simptomu.
• Vairāku sulfatāzes deficīts ko izraisa visu sulfatāžu, tostarp ARSA, zudums (daļējs vai pilnīgs). Bērniem ar metakromatisku leikodistrofiju būs zema fermentatīvā aktivitāte daudzās sulfatāzēs, ne tikai ARSA.
• Iegūtas bagātībaspiemēram, iekaisuma demielinizējoša polineiropātija sākotnējā elektrofizioloģiskajā izmeklēšanā var izskatīties līdzīgi. MLD jāapsver diferencētā formā maziem bērniem, kuriem diagnosticēta hroniska iekaisuma demielinizējoša polineiropātija vai Guillain-Barré sindroms (SGB). Šīs diagnozes var viegli atpazīt, izmantojot sulfatāzes testu.

Diagnostika

Sākumā ir aizdomas par MLD, atzīstot raksturīgo progresējošās pasliktināšanās tendenci. Vēlā infantilā formā pirmās pazīmes bieži ir grūtības staigāt, kas var izpausties kā jauna nespēja pilnībā pacelt kājas, ejot. Pieaugušo MLD formai pirmās pazīmes ir neskaidra runa un uzvedības problēmas, kas ietver grūtības skolā, uzvedības izmaiņas un mācīšanās spēju samazināšanos. Cilvēkiem ar nepilngadīgu MLD var būt motoriski vai kognitīvi simptomi.

- Klīniskā pārbaude un pārbaude.

MLD tiek diagnosticēts, izmantojot ģenētisko un bioķīmisko testēšanu. Ģenētiskā pārbaude var identificēt gēnu mutācijas KĀ un PSAP. Bioķīmiskā pārbaude ietver fermenta sulfatāzes aktivitāti un sulfatīda izdalīšanos ar urīnu.

Magnētiskās rezonanses attēlveidošana (MRI) var apstiprināt MLD diagnozi. MRI parāda cilvēka smadzeņu attēlu un var parādīt mielīna klātbūtni un neesamību. Cilvēkiem ar MLD smadzenēs ir klasisks mielīna zuduma modelis. Kad slimība progresē, attēlveidošana parāda smadzeņu bojājumu uzkrāšanos. Proti, maziem bērniem sākotnējā smadzeņu attēlveidošana var būt normāla.

Standarta ārstēšana

Pašlaik nav terapijas vai ārstēšanas metakromatiskai leikodistrofijai pacientiem ar novēlotu bērniem, kuriem ir simptomi, vai nepilngadīgām un pieaugušām formām ar smagām simptomi. Šie pacienti parasti saņem klīnisku ārstēšanu, lai mazinātu sāpes un simptomus.

Presimptomātiski pacienti ar MLD vēlīnā bērnībā, kā arī pacienti ar nepilngadīgu vai pieaugušu metahromatisku leikodistrofiju, kuriem ir vai nu asimptomātiski, vai arī tie ir viegli traucējumu simptomi, var apsvērt kaulu smadzeņu transplantāciju (ieskaitot cilmes šūnu transplantāciju), kas var palēnināt slimības progresēšanu centrālajā nervu sistēmā sistēma. Tomēr perifērās nervu sistēmas rezultāti nebija tik dramatiski, un šo ārstēšanas ilgtermiņa rezultāti ilgtermiņā bija dažādi. Nesen bērniem ar šo slimību ir izdevies noņemt cilmes šūnas no kaulu smadzenēm un inficēt viņus ar retrovīrusu, aizstājot mutēto cilmes šūnu gēnu ar atjaunoto gēnu, pirms to atkal ievada atpakaļ pacienta ķermenī, kur tie atrodas pavairots. Visi bērni līdz piecu gadu vecumam bija labā stāvoklī un devās uz bērnudārzu, kad parasti šajā vecumā bērni ar slimību pat nevar runāt.

Pašlaik tiek pētītas vairākas terapijas iespējas, izmantojot klīniskos pētījumus, galvenokārt vēlīnās bērnības pacientiem. Šīs ārstēšanas metodes ietver gēnu terapiju, fermentu aizstājterapiju (ERT) un substrāta atjaunojošo terapiju (SVT).

Prognoze

Metakromatiskās leikodistrofijas prognoze ir neapmierinoša. Visbiežāk sastopamā slimības forma - vēlu zīdaiņa - parasti parādās otrajā dzīves gadā. Metakromatiskā leikodistrofija šiem bērniem parasti progresē no aptuveni 5 līdz 10 gadu vecumam. Lielākā daļa bērnu ar šo formu mirst līdz 5 gadu vecumam. Nepilngadīgo forma ar slimības sākšanos vecumā no 4 gadiem līdz pusaudža vecumam progresē lēnāk nekā vēlu zīdaiņu forma, un simptomi var attīstīties vecumā no 10 līdz 20 gadiem; nāve parasti notiek 10–20 gadus pēc slimības sākuma. Pieaugušā vecumā pirmie simptomi parasti parādās pusaudža gados vai vēlāk. Šī forma var attīstīties 20 līdz 30 gadu laikā, lai gan daudzi pieaugušie mirst 6 līdz 14 gadu laikā pēc simptomiem. Šīs formas progresēšanas laikā var būt daži relatīvas stabilitātes periodi un citi straujākas lejupslīdes periodi.