Adrenoleukodistrofija: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir adrenoleukodistrofija?

Adrenoleukodistrofija (ALD) ir reta ģenētiska slimība, kas ietekmē nervu sistēmas un virsnieru garozas balto vielu.

Baltā viela sastāv no nervu šķiedrām, ko sauc par aksoniem, kas pārnes nervu impulsus no vienas šūnas uz otru. Šīs nervu šķiedras ir pārklātas ar mielīnu, izolācijas slāni vai apvalku, kas aizsargā nervu šķiedras. Mielīns sastāv no olbaltumvielām un taukiem un piešķir baltajai vielai baltu krāsu. Bez mielīna signālus starp nervu šūnām nevar pareizi pārraidīt, kā rezultātā rodas neiroloģiski simptomi.

Virsnieru garoza ir virsējais virsnieru šūnu slānis. Virsnieru dziedzeri atrodas virs nierēm un ražo hormonus, kas ir būtiski pareizai veselībai un attīstībai, ieskaitot kortizolu un dzimumhormonus.

Daudzi ar virsnieru problēmām bērnībā vai pieaugušā vecumā piedzīvo smagas neiroloģiskas problēmas ar dažāda veida invaliditāti. Dažiem skartajiem cilvēkiem arī ir 

virsnieru mazspēja, kas nozīmē, ka tiek ražots samazināts noteiktu hormonu daudzums, piemēram, adrenalīns un kortizols, kas noved pie asinsspiediena, sirdsdarbības, seksuālās attīstības un reproduktīvās sistēmas novirzēm funkcijas.

Adrenoleukodistrofija (ALD) ir ar X saistīta recesīva slimība, ko izraisa gēnu variācijas (mutācijas) ABCD1. Tā kā šī slimība ir saistīta ar X, vīriešiem rodas nopietnākas komplikācijas nekā sievietēm, savukārt dažām sievietēm simptomi neizpaužas. Ar X saistīto adrenoleukodistrofiju var iedalīt dažādos veidos atkarībā no simptomiem un sākuma vecuma.

pazīmes un simptomi

Pazīmes un simptomi var ievērojami atšķirties pat vienas ģimenes locekļu vidū. Dažiem cilvēkiem rodas nopietnas komplikācijas zīdaiņa vecumā vai bērnībā, bet citiem simptomi parādās pieaugušā vecumā. Dažiem cilvēkiem simptomi neizpaužas līdz pilngadībai. Arī traucējumu progresēšana var būt atšķirīga. Pastāv dažādas adrenoleukodistrofijas formas.

- Bērnu smadzeņu ALD.

35% skarto zēnu neiroloģiski simptomi attīstās vecumā no trim līdz desmit gadiem. Tas gandrīz nekad nenotiek apmēram divarpus līdz trīs gadu vecumā. Ietekmētie zēni attīstīsies normāli un pēc tam sāks parādīt iepriekš iegūto prasmju zudumu (regresiju). Pirms prasmju zaudēšanas skartajiem zēniem var būt uzvedības problēmas, tostarp uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumi (ADHD), kā arī mācīšanās traucējumi. Zēniem ar adrenoleukodistrofiju parasti attīstās kognitīvi traucējumi, kas nozīmē, ka viņiem var būt garīgi traucējumi un viņiem ir grūti iegūt informāciju un zināšanas. Tas nozīmē, ka slimiem bērniem var samazināties skolas sniegums. Viņiem ir grūtības saprast runu, grūtības lasīt vai saprast rakstītus vārdus, grūtības ar telpisko uztveri un viņiem ir rakstīšanas prasmju pasliktināšanās.

Vēlāk viņiem rodas papildu simptomi, tostarp:

• redzes skaidrības samazināšanās (redzes asuma samazināšanās);
• dzirdes zaudēšana;
• Grūtības staigāt un, visbeidzot, ekstremitāšu vājums un stīvums;
• krampji vai epilepsija.

Galu galā skartie bērni zaudē lielāko daļu savu neiroloģisko funkciju un kļūst pilnīgi invalīdi akluma, kurluma un nespējas pārvietoties pēc vēlēšanās dēļ. Slimība turpinās progresēt, izraisot veģetatīvu stāvokli un nāvi, parasti 2 līdz 3 gadu laikā pēc neiroloģisko simptomu parādīšanās.

- Adisona slimība.

Skartiem vīriešiem Adisona slimība, var būt arī virsnieru mazspēja. Virsnieru dziedzeri atrodas virs nierēm un ražo divus hormonus, ko sauc par kortizolu un aldosteronu. Citi virsnieru dziedzeru ražotie hormoni palīdz regulēt šķidruma un elektrolītu līdzsvaru organismā. Ja virsnieru dziedzeri nespēj ražot šos hormonus, tiek lietots termins primārā virsnieru mazspēja. Simptomi var būt:

• nogurums;
• netīšs svara zudums;
• slikta dūša;
• vemšana;
• kuņģa -zarnu trakta problēmas;
• vājums;
• galvassāpes no rīta;
• zems asinsspiediens (hipotensija)
• zems cukura līmenis asinīs (hipoglikēmija).

Šie simptomi bieži norāda uz Adisona slimību. Daudzi cilvēki iegūst iedegumu uz ādas, arī vietās, kas nav pakļautas saules gaismai (ādas hiperpigmentācija).

- Adrenomieloneiropātija (AMN).

Adrenomieloneiropātija ir specifiska adrenoleukodistrofijas forma, kas rodas vīriešiem vecumā no 20 gadiem līdz vidējam vecumam. Galu galā slimība skar gandrīz visus vīriešus, kuriem tā nebija bērnībā. Sākotnējie simptomi parasti ir progresējošs stīvums un vājums kājās (spastiska paraparēze). Skartiem vīriešiem var būt grūtības staigāt vai staigāt neparasti (neparasta gaita). Nejutīgums un sāpes ar polineiropātiju ir arī bieži sastopami simptomi. PolineiropātijaIr vispārējs termins perifēro nervu deģenerācijai, t.i. nervi ārpus smadzenēm un muguras smadzenēm (t.i., centrālās nervu sistēmas).

Slimiem vīriešiem arī ir erektilā disfunkcija un problēmas ar zarnu un urīnpūšļa kontroli sfinktera disfunkcijas dēļ. Sfinkteri ir muskuļi, kas kontrolē dažu ķermeņa eju sašaurināšanos vai paplašināšanos. Urīnceļu sfinkteri ir divi muskuļi, kas kontrolē urīna izvadīšanu no urīnpūšļa caur mazu caurulīti, kas izvada urīnu no ķermeņa (urīnizvadkanāla). Slikta urīnceļu sfinktera kontrole izraisa urīnceļu disfunkciju. Turklāt daudziem vīriešiem attīstās arī priekšlaicīga plikpaurība un mati kļūst retāki.

- Pieaugušo smadzeņu ALD.

Vismaz 20 procenti no visiem ietekmētajiem vīriešiem piedzīvo kognitīvo samazināšanos, kas līdzīga zēniem ar zīdaiņa smadzeņu ALD. Pacientiem attīstās progresējoši neiroloģiski simptomi, kas līdzīgi zīdaiņu smadzeņu ALD, un tie parasti noved pie smagiem neiroloģiskiem bojājumiem un galu galā veģetatīvā stāvoklī vai no nāves.

- ALD sievietēm.

Sievietes, kas ir pārvadātājas (sk. Cēloņi zemāk) adrenoleukodistrofijām pieaugušā vecumā bieži attīstās adrenomieloenopatija, lai gan simptomi bieži ir mazāk izteikti nekā vīriešiem.

Apmēram 20% sieviešu ar ALD simptomi parādās pirms 40 gadu vecuma. Līdz 60 gadu vecumam šis procents sasniedz aptuveni 90%. Sievietēm virsnieru mazspēja un smadzeņu bojājumi ir reti, bet var rasties.

Cēloņi

Adrenoleukodistrofiju izraisa gēna variācija (mutācija) ABCD1. Gēni sniedz norādījumus olbaltumvielu ražošanai, kurām ir izšķiroša loma daudzās ķermeņa funkcijās. Kad notiek gēnu mutācija, olbaltumvielu produkts var būt bojāts, neefektīvs, tā nav vai tas ir pārprodukts. Atkarībā no konkrēta proteīna funkcijām tas var ietekmēt daudzas ķermeņa orgānu sistēmas, ieskaitot smadzenes.

ABCD1 gēns satur norādījumus proteīna, ko sauc par X saistītu adrenoleukodistrofijas proteīnu, izgatavošanai vai ALDP. Tas ir nesējproteīns; tas palīdz transportēt tauku molekulas, ko sauc par ļoti garas ķēdes taukskābēm, struktūrās, ko sauc par peroksisomām. Peroksisomas ir nelielas ar membrānu saistītas struktūras vai maisiņi želejveida šķidrumā (citoplazmā) šūnās, kurām ir būtiska loma daudzos ķermeņa bioķīmiskajos procesos. Ļoti garo ķēžu taukskābes pēc tam tiek sadalītas (metabolizētas). Tā kā tas ir trūkums ALDP, transportēšana un galu galā ļoti garu ķēžu taukskābju sadalīšanās ir traucēta, un līdz ar to šīs tauku molekulas uzkrājas ķermeņa audos. Divas konkrētās skartās zonas ir nervu šūnu mielīns un virsnieru garoza. Sākotnēji tika uzskatīts, ka šīs tauku molekulas ir tieši toksiskas smadzeņu audiem.

Virsnieru garozā ļoti garu ķēžu taukskābju patoloģiska uzkrāšanās ir saistīta ar hormonu ražojošo šūnu nāvi, lai gan precīzs mehānisms vēl nav zināms. Ir arī iespējams, ka virsnieru garozas bojājums ir patoloģiskas imūnās atbildes rezultāts uz tauku uzkrāšanos.

Ar X saistītus ģenētiskus traucējumus izraisa patoloģisks gēns X hromosomā. Sievietēm ir divas X hromosomas, bet viena no X hromosomām ir izslēgta un visi šīs hromosomas gēni ir deaktivizēti. Sievietes, kurām kādā no X hromosomām ir slimības gēns, ir slimības nesējas. Sieviešu nesējiem parasti nav slimības simptomu, jo X hromosoma ar patoloģisku gēnu parasti tiek “izslēgta”. Vīrietim ir viena X hromosoma, un, ja viņš pārmantos X hromosomu, kas satur slimības gēnu, viņam attīstīsies slimība. Vīrieši ar X saistītiem traucējumiem slimības gēnu nodod visām savām meitām, kuras būs nesējas, ja otra mātes X hromosoma ir normāla. Vīrietis nevar nodot saviem dēliem ar X saistītu gēnu, jo vīrieši vīriešu dzimuma pēcnācējiem vienmēr nodod savu Y hromosomu, nevis X hromosomu. Sievietēm, kuras ir ar X saistītu traucējumu nesējas, ir 25% risks, ka dzemdību meita līdzinās viņai katrā grūtniecības laikā, 25% iespēja iegūt meitu, kas nav nesēja, 25% iespēju saslimt ar dēlu, un 25% iespēja dzemdēt vesels dēls.

Dažām sievietēm, kas pazīstamas kā heterozigotas, kuras pārmanto vienu ALD slimības gēna kopiju, slimības pazīmes X hromosomā ne vienmēr var maskēt normāls gēns citā X hromosoma. Tā rezultātā šīm sievietēm var parādīties simptomi, kas saistīti ar adrenoleukodistrofiju.

Ietekmētās populācijas

ALD izplatība ir no 1 līdz 10 000 līdz 1 no 17 000 cilvēku vispārējā populācijā. Izplatība attiecas uz to cilvēku skaitu vispārējā populācijā, kuriem jebkurā brīdī ir traucējumi. Reti traucējumi, piemēram, ALD, bieži tiek nepareizi vai nepareizi diagnosticēti, tādēļ ir grūti noteikt patieso traucējumu biežumu vispārējā populācijā. Slimība notiek visā pasaulē visās etniskajās grupās.

Simptomātiski traucējumi

Šādu slimību simptomi var būt līdzīgi ALD simptomiem. Salīdzinājumi var būt noderīgi diferenciāldiagnozei. Īpašas diferenciāldiagnozes ir atkarīgas no ALD īpašās formas.

Zīdaiņu smadzeņu adrenoleukodistrofija ir jānošķir no citām leikodistrofijas formām, piemēram Krabes slimība vai metahromatiska leikodistrofija, Laima slimība, multiplā skleroze, uzmanības deficīta hiperaktivitātes traucējumi un dažādi smadzeņu audzēji. Adrenomieloneiropātija jānošķir no multiplās sklerozes, iedzimtas spastiskas parapleģijas, amiotrofiskā laterālā skleroze un muguras smadzeņu audzēji.

Adrenoleukodistrofijas diagnostika

ALD diagnoze pamatojas uz raksturīgo simptomu identificēšanu, detalizētu pacienta un viņa ģimenes anamnēzi, rūpīgu klīnisko novērtējumu un dažādiem specializētiem testiem.

Dažiem zīdaiņiem tiek diagnosticēts jaundzimušo masveida skrīnings (jaundzimušo skrīnings). Jaundzimušo skrīnings ir īpaša veida skrīninga tests, ko jaundzimušie veic, lai noskaidrotu, vai viņiem ir noteikti veselības traucējumi. Šo skrīningu galvenokārt veic, pārbaudot žāvētas asins plankumus. Tā kā jaundzimušo skrīnings ir skrīninga tests, pozitīvs rezultāts nenozīmē, ka bērnam noteikti ir šī slimība. Bieži diagnozes apstiprināšanai ir nepieciešams otrs tests. Ja jaundzimušo skrīninga rezultāti ir pozitīvi, var pasūtīt ģenētisko testu, lai pārbaudītu, vai gēnā, kas izraisa ALD, ir noteiktas izmaiņas (mutācija).

- Klīniskā pārbaude un pārbaude.

Sākotnējais diagnostikas tests parasti ir asins analīze, lai izmērītu ļoti garas ķēdes taukskābju līmeni plazmā. Ja šie līmeņi ir izteikti augsti vai ja šo tauku molekulu attiecība asinīs ir patoloģiska, ārsti var pasūtīt ģenētisko pārbaudi, lai apstiprinātu diagnozi. Dažām sievietēm, kuras ir ALD nesējas, asinīs var būt normāls garo ķēžu taukskābju līmenis. Sievietēm, kurām ir aizdomas par slimību, var būt nepieciešama ģenētiskā pārbaude, lai galīgi izslēgtu diagnozi.

Molekulārā ģenētiskā pārbaude var apstiprināt diagnozi. Molekulārā ģenētiskā pārbaude var atklāt ABCD1 gēna mutācijas, kas ir zināmas izraisīt adrenoleukodistrofiju, bet ir pieejams tikai kā diagnostikas pakalpojums specializētajā laboratorijas.

Ārsti arī pārbaudīs virsnieru darbību ar testu, ko sauc par AKTH stimulācijas testu. ACTH apzīmē adrenokortikotropo hormonu, un to ražo hipofīze. AKTH koncentrācijas palielināšanās izraisa virsnieru hormonu ražošanas palielināšanos. Jo īpaši jāpalielina kortizola līmenis plazmā.

Lai novērtētu, kā ALD ir ietekmējusi smadzenes, var ieteikt īpašu attēlveidošanas metodi, ko sauc par magnētiskās rezonanses attēlveidošanu (MRI). MRI izmanto magnētisko lauku un radioviļņus, lai iegūtu izvēlēto ķermeņa orgānu un audu, ieskaitot smadzenes, šķērsgriezuma attēlus. Tas ļauj ārstiem redzēt, vai smadzenes nav bojātas, ieskaitot mielīna zudumu smadzeņu baltajā vielā.

Standarta ārstēšana

Adrenoleukodistrofijas ārstēšanai var būt nepieciešami speciālistu komandas saskaņoti centieni. Pediatri, terapeiti, ārsti, kas specializējas smadzeņu un nervu sistēmas slimību diagnostikā un ārstēšanā (bērnu neirologi), pieaugušie neirologi, ārsti, kas specializējas urīnceļu slimību diagnostikā un ārstēšanā (urologi), ārsti, kas specializējas diagnostikā un ārstēšanā endokrīnās sistēmas traucējumi (endokrinologi), psihiatri, fizioterapeiti un citi veselības aprūpes speciālisti var būt nepieciešami sistemātiski un visaptveroši plānojot ārstēšanu.

Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas pacientiem un viņu ģimenēm. Psihosociālais atbalsts ir svarīgs arī visai ģimenei.

Asimptomātiskie zēni rūpīgi jāuzrauga, vai nav smadzeņu slimību pazīmju. Šajā grupā parasti ir zēni, kas identificēti jaundzimušo skrīninga laikā, vai zēni, kuri tika diagnosticēti agri iepriekš skarta ģimenes locekļa dēļ. Ārstēšana, piemēram, asinsrades cilmes šūnu transplantācija, jāapsver tikai zēniem ar patoloģiskām MRI novirzēm, kuriem vēl nav neiroloģisku simptomu.

Cilvēkiem ar virsnieru mazspēju nepieciešama aizstājterapija kortikosteroīdi. Muguras smadzeņu slimības, urīnceļu komplikācijas un polineiropātiju parasti ārstē saskaņā ar parastajām vai standarta vadlīnijām.

Pēc sākotnējās diagnozes noteikšanas zīdaiņiem vai bērniem var veikt nervu sistēmas attīstības novērtējumu, un skartajiem zēniem ir nepieciešama regulāra MRI skenēšana, lai to uzraudzītu slimība. Ir svarīgi pēc iespējas ātrāk atklāt smadzeņu MRI izmaiņas, jo cilvēkiem ar agrīnām MRI izmaiņām pirms neiroloģisko simptomu parādīšanās terapijas rezultāti ir labāki. Visiem bērniem un pieaugušajiem jāveic periodiska pakalpojumu pārvērtēšana un pielāgošana. Var būt nepieciešami papildu medicīniskie, sociālie un / vai profesionālie pakalpojumi, tostarp specializētas apmācības programmas.

Alogēna asinsrades cilmes šūnu transplantācija (allo-HSCT) dažu cilvēku, īpaši zēnu vai pusaudžu, ārstēšanai centrālās nervu sistēmas bojājuma pazīmes, kas ir slimības sākuma stadijā un kurām nav neiroloģisku simptomu pašlaik ir aprūpes standarts un viena no esošajām efektīvajām metodēm, lai apturētu neiroloģisko progresēšanu simptomi bērnībā.

Hematopoētiskās cilmes šūnas ir īpašas šūnas, kas atrodamas kaulu smadzenēs, kas aug vai nogatavojas dažāda veida šūnās. Izmantojot allo-HSCT, cilvēki saņem asinsrades cilmes šūnas no veselas personas, ko sauc par donoru. Pētījumu sērija pēdējo divu desmitgažu laikā ir parādījusi, ka HSCT apstājas neiroloģiskas slimības progresēšana ar adrenoleukodistrofiju, lai gan tas neuzlabo virsnieru darbību neveiksme. HSCT ir nopietna medicīniska procedūra ar būtisku risku. Tā kā alogēnā HSCT ir efektīva tikai slimības sākuma stadijā, ir lietderīgi pagarināt jaundzimušo skrīningu līdz visiem apstākļiem un visiem zēniem, kuriem diagnosticēta ALD, jāveic smadzeņu MRI atkārtota izmeklēšana un regulāra novērošana neirologs.

Adrenoleukodistrofijas prognoze

Ilgtermiņa perspektīva (prognoze) pacientiem, kurus skārusi ar X saistītā adrenoleukodistrofija, ir atkarīga no konkrētā slimības veida, ar kuru slimo katrs no viņiem. Bērnu smadzeņu forma ir progresīva. Zēni ar šo slimības formu bieži mirst dažu gadu laikā pēc simptomu parādīšanās. Citas adrenoleukodistrofijas formas ir mazāk smagas. Šiem cilvēkiem slimība var progresēt lēni vai vispār neietekmēt cilvēka dzīves ilgumu.