Fenilketonūrija: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas fenilketonūrija?

Fenilketonūrija (abbr. PKU), mazāk pazīstams kā fenilalanīna hidroksilāzes deficītsir visizplatītākā iedzimta kļūda aminoskābju metabolismā. Ērtības labad rakstā tiks izmantoti termini fenilketonūrija. Rezultāts ir enzīma fenilalanīna hidroksilāzes (PAH) deficīts, kas samazina organisma spēju metabolizēt neaizvietojamās aminoskābes fenilalanīnu. Tas noved pie fenilalanīna uzkrāšanās ķermeņa šķidrumos. Paaugstināts fenilalanīna līmenis negatīvi ietekmē kognitīvo funkciju, un cilvēki ar klasisko PKU ir gandrīz vienmēr ir garīga atpalicība, ja vien līmenis netiek kontrolēts ar uzturu vai farmakoloģiskiem līdzekļiem ārstēšana.

pazīmes un simptomi

Zīdaiņi ar fenilketonūriju parasti piedzimst normāli. Ar agrīnu novērtēšanu un diētas ārstēšanu skartajiem indivīdiem nekad nevar parādīties PKU simptomi. Tomēr neārstēti zīdaiņi ar fenilketonūriju, kuriem nav diagnosticēta dzīves pirmajās dienās, var būt vāji un nepietiekami baroti. Citi PKU simptomi var būt vemšana, aizkaitināmība un / vai sarkani izsitumi uz ādas ar nelielām pūtītēm. Attīstības kavēšanās var būt acīmredzama vairāku mēnešu vecumā. Neārstētu bērnu vidējais IQ (intelekta koeficients) parasti ir mazāks par 50. Garīgā atpalicība PKU ir tiešs rezultāts paaugstinātam fenilalanīna līmenim smadzenēs, kas izraisa atsevišķu nervu šķiedru tauku pārklājuma (mielīna) iznīcināšanu. Tā var arī piezvanīt

depresija samazināta dopamīna un serotonīna (neirotransmiteru) līmeņa dēļ smadzenēs.

Neārstētiem zīdaiņiem ar fenilketonūriju parasti ir neparasti gaišas acis, āda un mati, jo ir augsts fenilalanīna līmenis, kas traucē melanīna, vielas, kas izraisa pigmentāciju, ražošanu. Viņiem urīnā vai sviedros var būt arī sapelējusi vai “muskusa” ķermeņa smaka, ko izraisa feniletiķskābe.

Dažiem neārstētiem PKU pacientiem ir neiroloģiski simptomi, tostarp:

• epilepsija;
• muskuļu stīvums;
• hiperrefleksija;
• trīce.

Neārstētām sievietēm ar fenilketonūriju, kurām iestājas grūtniecība, ir augsts spontāno abortu vai augļa augšanas traucējumu (intrauterīnās augšanas kavēšanās) risks. Sieviešu bērniem ar neārstētu PKU var būt neparasti maza galva (mikrocefālija), iedzimti sirds defekti, attīstības anomālijas vai sejas anomālijas. Pastāv cieša saikne starp šo simptomu smagumu un mātes augsto fenilalanīna līmeni. Tā rezultātā visām sievietēm ar PKU, kuras pārtrauc ārstēšanu, ārstēšana ir jāatjauno iepriekš koncepciju un turpināt to visā grūtniecības laikā vielmaiņas ģenētikas kontrolē un uztura speciāliste.

Cēloņi

PKU ir autosomāli recesīva slimība, ko izraisa fenilalanīna hidroksilāzes gēna (gēna) mutācijas FAG, eng. PAH)kas izsaka fenilalanīna hidroksilāzi. Šis gēns atrodas 12q23.2, aizņem apmēram 171 kb. un satur 13 eksonus. Ir identificētas vairāk nekā 500 dažādas gēna mutācijas PAH.

Gēns PAH demonstrē lielu alēlisko mainīgumu, un patogēnās mutācijas ir aprakstītas visos 13 gēna eksonos PAH un tās blakus zona. Mutācijas var būt dažāda veida, ieskaitot missense mutācijas (62% alēļu) PAH), nelielas vai lielas dzēšanas (13%), savienošanas defekti (11%), klusi polimorfismi (6%), bezjēdzīgas mutācijas (5%) un ievietojumi (2%).

Trīs gēni, kas saistīti ar biopterīna sintēzes defektiem, atrodas 11q22.3-23.3, 10q22 un 2p13, un biopterīna pārstrādes defektu gēns atrodas 4p15.1-16.1.

PKU demonstrē izteiktu genotipisko neviendabīgumu gan populācijās, gan starp dažādām populācijām. Pastāv plaša genotipa un fenotipa korelācija (alēles, kas mēdz būt smagas, un alēles, kurām ir tendence būt vājam), bet nesaistītiem cilvēkiem ar identiskām mutācijām ir zināma tolerances pret mainīgumu pakāpe fenilalanīns.

Ietekmētās populācijas

- Starptautiskā statistika.

Ir ziņots par augstu saslimstības līmeni ASV (aptuveni 4 gadījumi uz 100 000 cilvēku), Turcijā (aptuveni 1 gadījums uz 2600 dzimušajiem), ebreji iedzīvotāju skaits Jemenā (1/5300), Skotijā (1/5300), Igaunijā (1/8090), Ungārijā (1/11000), Dānijā (1/12 000), Francijā (1/13 500), Lielbritānijā (1 /14 300), Norvēģija (1/14 500), Ķīna (1/17 000), Itālija (1/17 000), Kanāda (1/20 000), Minasžerijas štats Brazīlijā (1/20 000) un bijusī Dienvidslāvija (1/25 042). Ir ziņots par zemu saslimstības līmeni Somijā (<1/100 000) un Japānā (1/125 000).

- Demogrāfiskie dati, kas saistīti ar vecumu, dzimumu un rasi.

Fenilketonūrija visbiežāk tiek diagnosticēta jaundzimušajiem jaundzimušo skrīninga programmu ietvaros (jaundzimušo masveida skrīnings). PKU jāņem vērā jebkurā vecumā cilvēkam ar attīstības kavēšanos vai intelektuālās attīstības traucējumiem, jo ​​jaundzimušo skrīninga programmas zīdaiņus reti palaiž garām.

Seksuālās noslieces nav zināmas. Sievietēm ar fenilketonūriju grūtniecības laikā jāierobežo fenilalanīna līmenis, lai izvairītos no iedzimtiem defektiem un garīgās atpalicības zīdaiņiem. PKU ārstēšanas trūkums grūtniecības laikā var izraisīt fenilketonūrijas sindroma attīstību mātei, kas var dažādā mērā izraisīt iedzimtus sirds defektus, smadzeņu anomālijas, mikrocefāliju un intelektuālās attīstības traucējumus.

Visā pasaulē PKU visbiežāk sastop balto un aziātu vidū.

Diagnostika

PKU skrīnings ietver:

• Fenilalanīna līmeņa noteikšana: standarta aminoskābju analīze, ko veic ar jonu apmaiņas hromatogrāfiju vai tandēma masas spektrometriju.
• Guthrie tests kā baktēriju inhibīcijas tests: iepriekš izmantots, bet tagad aizstāts ar tandēma masas spektrometriju.
• Lai diagnosticētu PKU, parasti nav nepieciešama molekulārā pārbaude. Tomēr ir aprakstīta ierobežota genotipa un fenotipa korelācija. Turklāt pirmsdzemdību diagnostikai ir nepieciešama molekulārā pārbaude.

- Vizuālie pētījumi.

Galvaskausa magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) izmeklējumus var norādīt gados vecākiem pieaugušajiem, kuri ir atteikušies no diētas, ko izmanto ārstēšanai fenilketonūrija un tiem ir nepietiekama motora vai kognitīvā funkcija, vai gadījumos, kad ir uzvedības, kognitīvi vai garīgi traucējumi Problēmas. Ir konstatēts, ka ilgstoša paaugstināta fenilalanīna līmeņa iedarbība kaitē baltās vielas integritātei. Runājot par apjoma zudumu, vissmagāk skartās smadzeņu struktūras ir smadzenes, corpus callosum, hippocampus un tilti.

Standarta ārstēšana

Ārstēšanas ar fenilketonūriju mērķis ir saglabāt fenilalanīna līmeni plazmā 120–360 µmol / L (2–6 mg / dL) robežās. Tas parasti tiek panākts ar rūpīgi izplānotu un kontrolētu uzturu. Jāievēro piesardzība, lai ierobežotu fenilalanīna uzņemšanu bērnam, jo ​​tā ir neaizstājama aminoskābe. Rūpīgi ievērota diēta var novērst garīgu atpalicību, kā arī neiroloģiskas, uzvedības un dermatoloģiskas problēmas. Ārstēšana jāsāk ļoti jaunā vecumā, pretējā gadījumā var sagaidīt zināmu garīgās attīstības atpalicību. Tomēr pat dažiem bērniem, kuri saņēma novēlotu ārstēšanu, veicās labi. Pētījumi vairākkārt ir parādījuši, ka bērni ar PKU, kuri tiek ārstēti ar zemu fenilalanīna saturs pirms trīs mēnešu vecuma, justies labi, viņu IQ ir normas robežās.

Ja cilvēki ar fenilketonūriju zaudē kontroli pār uztura fenilalanīna uzņemšanu, parasti notiek neiroloģiskas izmaiņas. IQ var pazemināties. Citas problēmas, kas var parādīties un kļūt nopietnas pēc uztura pārtraukšanas, ir grūtības skolā, uzvedības problēmas, izmaiņas garastāvoklis, slikta roku un acu koordinācija, slikta atmiņa, sliktas problēmu risināšanas prasmes, nogurums, trīce, slikta koncentrēšanās spēja un depresija.

Pēc vairāku gadu strīdiem ārstu vidū gandrīz visi tagad piekrīt, ka diēta ir jāturpina. bezgalīgi un ka pieaugušajiem ar PKU, kuri bērnībā vai vēlāk pārtrauca diētu, vajadzētu atgriezties Viņai. Daudzi jaunieši atsāka uzturu un konstatēja garīgās skaidrības uzlabošanos, jo fenilalanīna līmenis asinīs bija zemāks.

Tā kā fenilalanīns ir atrodams gandrīz visos dabiskajos proteīnos, nav iespējams pienācīgi ierobežot diētu, izmantojot tikai dabiskus produktus, nekaitējot veselībai. Šī iemesla dēļ ir noderīgi īpaši pārtikas produkti, kas nesatur fenilalanīnu. Pārtika ar augstu olbaltumvielu saturu, piemēram, gaļa, piens, zivis un siers, parasti nav atļauta uzturā. Pārtika ar zemu olbaltumvielu saturu, piemēram, augļi, dārzeņi un daži graudi, ir atļauta ierobežotā daudzumā.

2007. gadā ASV pārtikas un zāļu pārvalde (FDA) apstiprināja Kuvan (sapropterīna hidrohlorīdu) fenilketonūrijas ārstēšanai. Kuvan ir perorāls farmaceitisks sastāvs no BH4, kas ir dabisks PAH enzīma kofaktors (eng. PAH), kas stimulē atlikušā PAH enzīma aktivitāti, lai metabolizētu fenilalanīnu par tirozīnu. Kuwan jālieto kopā ar diētu, kurā ierobežots fenilalanīna daudzums. Kuwan ražo BioMarin Pharmaceutical Inc.

2018. gadā FDA apstiprināja Palinsik (pegvaliozi) pieaugušajiem ar PKU. Palinsik ir fermentu injekciju terapija pacientiem, kuriem pašreizējās ārstēšanas laikā asinīs ir nekontrolēta fenilalanīna koncentrācija. Palinsik ražo arī BioMarin Pharmaceutical Inc.

Prognoze

Parastā intelekta prognoze ir lieliska, ja pacienti pirmajā dzīves mēnesī ievēro zemu fenilalanīna diētu stingrā uzraudzībā. Tomēr dažiem bērniem skolas gaita var būt nedaudz traucēta, īpaši ar sliktu uztura kontroli.

Pastāv kvantitatīva proporcionāla saistība starp fenilalanīna līmeni asinīs un intelekta koeficientu (intelekta koeficientu) PKU pacientiem, kuri agri saņēma ārstēšana, ko novērtē vai nu kritiskajos agrīnās bērnības gados (vecumā no 0 līdz 12 gadiem), vai arī ar uztura kontroles indeksu visā dzīve. Fenilalanīna līmeņa paaugstināšanās par 100 µmol / L izraisīja IQ samazināšanos par 1,3–4,1 punktu.

PKU pacientiem, kuri agri un nepārtraukti saņem ārstēšanu, var būt normāla dzīves kvalitāte un ar veselību saistīts dzīvesveids. Labi ārstētiem pacientiem jābūt 5–8 punktu IQ attiecībā pret viņu veseliem brāļiem un māsām.

Lielākajai daļai neārstētu cilvēku ar PKU ir dziļa garīgā atpalicība. Pēc PKU noteikšanas, regulāri pārbaudot pacientus ar garīgās attīstības traucējumiem slimnīcā, šajā grupā tika atklāts 1% fenilketonūrijas gadījumu.

Psihiskie traucējumi, tostarp trauksme, depresija, personības traucējumi un psihoze, bieži tiek aprakstīti cilvēkiem ar PKU. Interesanti, ka psihiskas blakusslimības jaunākiem pacientiem bija retāk sastopamas nekā vecākiem pacientiem ar fenilketonūriju. Pacientiem, kuri tiek ārstēti ar fenilketonūriju, var rasties nelielas izmaiņas darbā, uzmanībā un uzvedībā, īpaši, ja fenilalanīna līmenis pārsniedz 360 μmol / l.