Priekšlaicīga pubertāte: cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir priekšlaicīga pubertāte?

Priekšlaicīga pubertāte (PPP) nozīmē neparasti agrīnu pubertātes sākumu. Notiek notikumu secība, kuras laikā bērns kļūst par jaunu pieaugušo, sākot negaidīti agrā vecumā. Dziedzeri, kas izdala augšanas hormonus un dzimumhormonus, agrīnā vecumā sāk darboties neparasti, izraisot šo stāvokli. Bieži vien precīzs priekšlaicīgas pubertātes cēlonis nav zināms.

Priekšlaicīga pubertāte ir statistiska definīcija; tas ir, sekundāro seksuālo īpašību parādīšanās bērniem vecumā, kas ir divas standarta novirzes mazāks nekā vidējais vecums pubertātes sākumā. Tāpēc faktiskais vecums, kas nosaka agrīnas seksuālās aktivitātes, ir atkarīgs no epidemioloģiskajiem datiem, ko izmanto, lai noteiktu vidējo vecumu pubertātes sākumā. Tāpēc dažādām populācijām un dažādiem laika periodiem būs atšķirīgas PPP definīcijas. Klasiski pubertāte tiek uzskatīta par priekšlaicīgu, ja tā sākas pirms 8 gadu vecuma meitenēm vai 9 gadiem zēniem. Pavisam nesen, visticamāk, iedzīvotāju skaita pieauguma dēļ, pubertāte, šķiet, sākas agrākā vecumā.

pazīmes un simptomi

Sekundārās seksuālās īpašības ietver sēklinieku palielināšanos (> 3 ml) un / vai kaunuma matu augšanu zēniem un krūšu kurvīti un / vai kaunuma matu augšanu meitenēm. Citas pazīmes, kas norāda uz pubertātes sākumu, ir šādas:

• pinnes;
• paātrināta izaugsme;
• balss maiņa;
• izlāde no maksts vai asiņošana;
• paātrināta skeleta nobriešana.

Daudzi termini tiek izmantoti, lai aprakstītu bērnus pirms pubertātes, kuriem ir diskrētas pubertātes pazīmes. Tomēr šie bērni ne vienmēr atbilst patiesas priekšlaicīgas pubertātes kritērijiem. Šie termini ietver priekšlaicīgu pietūkumu (piena dziedzeru palielināšanos), priekšlaicīgu adrenarhu (izolētu matiņu parādīšanās uz kaunuma un / vai padusēm) un priekšlaicīga menarhe (pirmā menstruācijas). Terminoloģija bieži ir mulsinoša, jo daži autori to dēvē arī par nepilnīgu priekšlaicīgu pubertāti.

Priekšlaicīga pubertāte var izpausties vairākos veidos. Parasti hipotalāms ierosina seksuālo attīstību, stimulējot hipofīzi ražot gonadotropīnus (folikulus stimulējošos un luteinizējošos hormonus), hormonus, kas kontrolē dzimumorgānu augšanu un darbību. Kad gonadotropīni izdalās, notiek dzimuma steroīdu (piemēram, estrogēna, progesterona vai testosterona) sintēze un sekrēcija, kas izraisa sekundāro dzimuma īpašību veidošanos. Ja tas notiek priekšlaicīgi, mazulim sāk attīstīties sekundāras seksuālās īpašības un viņš sasniedz pubertāti negaidīti agrīnā vecumā. Tā kā šis stāvoklis parasti paātrina kaulu nobriešanu, augšanas plākšņu agrīna saplūšana notiek, kā rezultātā pieaugušais aug īsāk. Tomēr bērnībā priekšlaicīgi dzimuši bērni bieži ir garāki par saviem vienaudžiem.

Cēloņi un riska faktori

Priekšlaicīgu pubertāti (centrālo PPS) var izraisīt centrālās nervu sistēmas audzēji (craniopharyngioma, glioma uc) un citi centrālās nervu sistēmas traucējumi, tai skaitā:

• hipotalāma hamartoma;
• encefalīts;
• smadzeņu abscess;
• statiskā encefalopātija;
• globāla attīstības aizkavēšanās;
• sarkoidāla vai tuberkuloza granuloma;
• galvas trauma;
• asinsvadu bojājumi;
• galvaskausa apstarošana;
• 1. tipa neirofibromatoze (parasti saistīta ar redzes nerva gliomu).

Lielākā daļa priekšlaicīgas pubertātes ir idiopātiska, īpaši sievietēm; tomēr pētījumi sāk noteikt retus ģenētiskus cēloņus dažiem no šiem gadījumiem. Piemēram, gēnu mutāciju aktivizēšana kisspeptin (KISS1) un tā receptoru (KISS1R), kas ir pazīstami ar savu stimulējošo iedarbību uz hipotalāmu. Ir konstatēts, ka gonadotropīnu sekrēcijas palielināšanās paātrina priekšlaicīgu seksuālo darbību nogatavināšana. Turklāt, inaktivējot gēna mutācijas MKRN3mantots no tēva, līdzīgs tiem, kas novēroti ar Pradera-Villi sindroms. PPS var sekot arī iedzimtas virsnieru hiperplāzijas virilizācijas ārstēšanai vai citu no gonadotropīniem neatkarīgas priekšlaicīgas pubertātes cēloņu ārstēšanai.

No gonadotropīna neatkarīgas priekšlaicīgas seksuālās attīstības cēloņi ir dzimumdziedzeru, virsnieru, ārpusdzemdes vai eksogēnu hormonu avoti. Hipotireoze var izraisīt arī no gonadotropīna neatkarīgu PPS, ko, domājams, izraisa receptoru stimulācija folikulu stimulējošais hormons vairogdziedzeri stimulējošais hormons (TSH), bet bieži tas izpaužas kā augšanas aizkavēšanās ar palielinātu sēklinieku vai priekšlaicīgas menstruācijas; to sauc arī par Van Wyck-Grumbach sindromu. Ļoti retos gadījumos šo traucējumu var izraisīt kontracepcijas tablešu vai citu estrogēnus saturošu zāļu vai gaļas ar augstu estrogēnu lietošana. Gonādu vai virsnieru dziedzeru hormonu sekrēcijas audzēji ir saistīti arī ar priekšlaicīgu pubertāti. Iespējams, visvairāk ir olnīcu granulozes šūnu audzēji, kas izdala estrogēnu izplatīta dzimuma steroīdu sekrēcijas audzēju forma meitenēm ar gonadotropīnu neatkarīgu PPP. Cilvēka horiona gonadotropīna (hCG) olnīcu audzēji, piemēram, koriokarcinomas vai teratomas, var būt saistīta ar olnīcu dzimuma steroīdu stimulāciju un priekšlaicīgu pubertāti meitenes. Dažiem pacientiem ar PPS var būt labdabīgas olnīcu cistas. HCG sekrēcijas un Leydig šūnu audzēji zēniem izraisa no gonadotropīna neatkarīgu PPS.

Ietekmētās populācijas

Sievietēm šo traucējumu klasiski raksturo krūšu attīstība pirms 8 gadu vecuma baltām meitenēm, 6,8 gadi spāņu meitenēm un 6,6 gadi melnādainām meitenēm vai menstruāciju sākums pirms aptuveni 10 gadu vecuma (baltie 10,6 gadi, spāņi 10,0 gadi un melnādainie 9,7 gadus vecs). Vīriešu vidū priekšlaicīgu pubertāti var definēt kā pubertāti, kas sākas 9 gadu vecumā baltajiem vīriešiem, 9,5 gadiem spāņu vīriešiem un 8 gadu vecumā melnajiem vīrieši. Zēniem ar traucējumiem vispirms vispirms palielinās sēklinieki un dzimumorgāni, un pēc tam parasti parādās kaunums, paduses (paduses) un sejas apmatojums, paātrinās augšana un dziļāka balss. Dažos šī traucējuma gadījumos pubertāte var notikt pat pirms 3 gadu vecuma.

Priekšlaicīga pubertāte rodas 1 no 5-10 000 bērnu, sieviešu un vīriešu attiecība ir aptuveni 20: 1, lai gan šī attiecība joprojām tiek apspriesta. Astoņdesmit līdz 90 procentiem meiteņu ar patiesu PPS ir idiopātiska (nezināmas etioloģijas) PPS, savukārt vairāk nekā 50% zēnu ir identificējama patiesa PPS etioloģija.

Saistītie traucējumi

Šādu traucējumu simptomi var būt līdzīgi priekšlaicīgas pubertātes simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Pseido-priekšlaicīga pubertāte ko raksturo augsts seksuālo steroīdu līmenis, ko izraisa vai nu seksuālo steroīdu absorbcija, hormonus ražojoši audzēji (parasti olnīcās vai sēkliniekos) vai virsnieru anomālijas, kas izraisa pārmērību hormonu ražošana. Lai gan šķiet, ka pacienti ir seksuāli nobrieduši, ovulācija vai spermas ražošana var nenotikt, jo dzimumdziedzeri vēl nav nobrieduši. Tomēr patiesi agrīnā pubertātes vecumā ovulācija un spermas ražošana agrīnā vecumā var būt nepietiekama.

Pirms priekšlaicīgas pubertātes attīstības var rasties šādi traucējumi. Tie var būt noderīgi, lai noteiktu dažu šīs slimības formu pamatcēloni:

• McCune-Albright sindroms ko raksturo agrīna (priekšlaicīga) seksuālā attīstība, izmaiņas kaulu struktūrā, kas saistītas ar sāpēm un palielinot deformāciju, kā arī patoloģiskas izmaiņas ādas pigmentācijā (kafijas krāsas plankumu parādīšanās ar piens). Šis sindroms ietekmē endokrīno un skeleta -muskuļu sistēmu.
• Iedzimta hiperplāzijavirsnieru garoza (VHKN) ir traucējumu grupa, kas rodas virsnieru dziedzeru kortikosteroīdu hormonu sintēzes pārkāpuma dēļ. Virsnieru Palielinās, jo tie tiek pastāvīgi stimulēti, lai mēģinātu ražot atbilstošu kortizola līmeni-dzīvībai svarīgo hormonu tomēr iedzimta fermentu deficīta dēļ virsnieru dziedzeros orgāns nespēj ražot pietiekami daudz kortizola bez vīriešu dzimuma steroīdu pārprodukcijas. Šī vīriešu dzimuma steroīdu pārprodukcija var izraisīt sievietes augļa maskulinizāciju. Faktiski dažām sievietēm ar šo stāvokli ārējie dzimumorgāni var kļūt tik maskulinizēti, ka dzimšanas brīdī tos var sajaukt ar vīriešu dzimuma zīdaiņiem.
• Neirofibromatoze (NF) ir ļoti daudzveidīga ģenētiska slimība, kas var ietekmēt daudzas ķermeņa sistēmas. Simptomi parasti sākas bērnībā. Ar šo stāvokli var rasties agrīna pubertāte. Šiem traucējumiem ir tendence kļūt aktīvākiem pubertātes laikā, grūtniecības laikā un menopauzes laikā. Neirofibromatozi raksturo vairāki zem ādas esošo nervu audzēji, kas var izraisīt izkropļojumus, mugurkaula un garo kaulu izliekumu un citas komplikācijas.
• Iedzimta priekšlaicīga pubertāte aprobežojas ar vīriešu dzimumusaukta arī par ģimenes testotoksikozi, ir reta ģenētiska slimība, ko izraisa pastāvīga luteinizējošā hormona receptoru aktivācija. Kā norāda nosaukums, slimība skar tikai vīriešus, parasti izpaužas līdz 4 gadu vecumam ar agrīnas pubertātes pazīmēm.

Diagnostika

Normāla pubertāte sākas ar kisspeptīna ražošanu hipotalāmā, kas stimulē pulsējošu gonadoliberīna izdalīšanos no hipotalāma. Tas palielina gonadotropīnu, īpaši luteinizējošā hormona, izdalīšanās biežumu un apjomu. Diemžēl ir grūti noteikt šo bioķīmisko notikumu sākotnējās klīniskās sekas. Ir ierosināts, ka meitenēm ir nepārtraukta seksuālā attīstība, sākot no nekomplicētām priekšlaicīgām sāpēm un beidzot ar īstu priekšlaicīgu pubertāti; pirmie biežāk attīstās meitenēm līdz 2 gadu vecumam. Šis spektrs pastāv gan klīniski, gan bioķīmiski un uzsver nepieciešamību ārstam, pieņemot lēmumu par ārstēšanu, spēt atšķirt šos nosacījumus pacientiem.

PPS diagnostikas un ārstēšanas kritēriji jāsasniedz, apkopojot klīniskos datus, kā arī laboratorijas datus hipotalāma-hipofīzes-dzimumdziedzeru ass aktivizēšanai. Zelta standarts gonadotropīnu sekrēcijas noteikšanai pubertātes laikā ir tests GnRH stimulācija, lai gan daudzi ārsti sāk ar jutīgu seruma mērījumu luteinizējošais hormons.

Skeleta vecuma noteikšana bieži tiek veikta pārbaudes sākumā, un tā var būt noderīga, lai identificētu atsevišķas pazīmes. pubertāti, kas parasti neizraisa kaulu vecuma uzlabošanos salīdzinājumā ar patieso PTA, kas veicina briedumu kauli. Zēniem DHEAS, testosterona, 17-OH progesterona un β-hCG līmenis ir noderīgs, lai diagnosticētu no gonadotropīna neatkarīgu PPS. Meitenēm DHEAS, estradiola un 17-OH progesterona līmenis serumā ir izdevīgs.

Standarta ārstēšana

Ārstēšanas mērķi ir aizkavēt fizisko nobriešanu, novērst agrīnas menstruācijas, tuvināt pieaugušo galīgo izaugsmi ģenētiskajām cerībām un nodrošināt normālu psihosociālo attīstību. Ārstēšana ar ļoti spēcīgiem ilgstošas ​​darbības GnRH analogiem ir radījusi ievērojamu izaugsmes pieaugumu daudziem, kaut arī ne visiem, bērniem ar PPS, ko izraisa abi organiskas slimības un idiopātisks PPS, un labākie ārstēšanas rezultāti tika novēroti bērniem līdz pubertātes sākumam līdz 6 gadu vecumam. Tos var ievadīt kā subkutānas injekcijas, intranazāli vai zemādas implantus. Šie superaktīvie GnRH agonisti vispirms stimulē un pēc dažām dienām nomāc folikulus stimulējošo un luteinizējošo hormonu pulsējošo izdalīšanos. Tas noved pie dzimumdziedzeru steroīdu ražošanas nomākšanas. Parasti ārstēšana ir nepieciešama tiem, kas strauji attīstās pubertātes laikā. Kaulu vecuma palielināšanās pakāpe palīdz noteikt pubertātes attīstības ātrumu. Tiem, kas attīstās lēnāk, visticamāk, ir nestabila vai lēnām progresējoša priekšlaicīgas pubertātes forma, un viņi bieži vien atjaunojas bez iejaukšanās.

No gonadotropīna neatkarīga PPS ārstēšanai nepieciešama pamata slimības terapija. Vairumā gadījumu tas nozīmē noņemt hormonu ražojošo avotu (piemēram, dzimumdziedzeru vai virsnieru audzēji, eksogēni hormoni utt.); tomēr tādos apstākļos kā McCune-Albright sindroms un priekšlaicīga pubertāte ir ierobežota vīriešu pārmantotā ārstēšana ir vērsta uz dzimuma steroīdu hormonu ražošanas un / vai reakcijas uz to bloķēšanu viņus. To galvenokārt panāk ar aromātāzes inhibitoriem, piemēram, letrozolu. Androgēnu receptoru blokatoru pievienošana ir bijusi noderīga, ārstējot vīriešu dzimuma iedzimtu priekšlaicīgu pubertāti un zēnu McCune-Albright sindromu. Pašlaik tiek pētīts tīra estrogēna receptoru blokators, fulvestrants, lai ārstētu Sarkanā-Makbruna sindromu sievietēm ar daudzsološiem rezultātiem.

2017. gadā Triptorelin ienāca tirgū, ko apstiprināja Pārtikas un zāļu pārvalde ASV Zāļu pārvalde (FDA) pacientiem no 2 gadu vecuma ar centrāliem priekšlaicīgiem dzimumaktiem nogatavošanās. Triptorelīns (eng. Triptodur) ražo Arbor Pharmaceuticals, Inc.

Ģenētiskās konsultācijas ir ieteicamas pacientu ģimenēm ar priekšlaicīgas pubertātes ģenētiskām formām.

Prognoze

Ārstēšanas agrīna uzsākšana parasti ir saistīta ar lielākiem panākumiem pieaugušā galīgās izaugsmes saglabāšanā. Rezultāti ir atkarīgi no faktoriem; piemēram, kaulu izmaiņu progresēšana, priekšlaicīgas pubertātes sākuma vecums, ārstēšanas uzsākšanas laiks un ārstēšanas ilgums. Pēc terapijas pārtraukšanas hipotalāma-hipofīzes-dzimumdziedzeru ass normalizējas, un šiem bērniem parasti ir normāla pubertātes progresēšana pēc ārstēšanas pārtraukšanas. Ir ļoti maz informācijas par ilgtermiņa endokrīno, vielmaiņas, reproduktīvo un psiholoģisko ietekmi. PPP prognoze atšķiras atkarībā no cēloņa.