Werdnig-Hoffmann slimība: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Werdnig-Hoffmann slimība?

Verdnig-Hoffmann slimība Vai 1. tipa mugurkaula muskuļu atrofija (1. tipa SMA). Mugurkaula muskuļu atrofija ko raksturo nervu šūnu (motoru kodolu) deģenerācija smadzeņu zemākajā daļā (apakšējais smadzeņu stumbrs) un daži motora neironi muguras smadzenēs (priekšējās raga šūnas), kas sākumā noved pie stumbra un ekstremitāšu muskuļu vājuma, kam seko grūtības košļāt, norīt un elpošana. Motoneironi ir nervu šūnas, kas pārraida nervu impulsus no muguras smadzenēm vai smadzenēm (centrālo nervu sistēmu) uz muskuļu vai dziedzeru audiem.

Apmēram 80 procentiem cilvēku ar SMA ir smaga SMA (ti, Werdnig-Hoffmann slimība vai SMA 1). Zīdaiņiem ar Verdniga-Hofmaņa slimību pirms 6 mēnešu vecuma rodas spēcīgs vājums un viņi nevar sēdēt patstāvīgi. Muskuļu vājums, motoriskās attīstības trūkums un zems muskuļu tonuss ir 1. tipa SMA galvenās klīniskās izpausmes. Zīdaiņiem ar visnopietnāko prognozi ir problēmas ar sūkšanu vai norīšanu. Dažiem cilvēkiem pirmajos dzīves mēnešos rodas diafragmas (vēdera) elpošana. Elpošana vēderā rodas, ja ieelpojot vēders izvirzās uz priekšu. Parasti krūšu kauls paplašinās ieelpošanas laikā, jo ieelpošanas laikā paplašinās starpribu muskuļi (muskuļi starp ribām). Vēdera elpošana rodas, ja starpribu muskuļi ir vāji un diafragmas muskuļi ir atbildīgi par ieelpošanu. Diafragmas (muskuļi starp krūtīm un vēderu) kustība paplašinās, izraisot vēdera kustību ieelpošanas cikla laikā. Mēles raustīšanās (fascikulācijas) ir bieži sastopama parādība. Kognitīvā attīstība ir normāla. Lielākā daļa skarto bērnu mirst pirms 2 gadu vecuma, bet izdzīvošana var būt atkarīga no elpošanas funkcijas pakāpes un elpošanas atbalsta.

Dažādi apakštipi, SMA 0–4, ir atkarīgi no vecuma simptomu sākumā un slimības gaitas un progresēšanas. SMA ir slimības nepārtrauktība vai spektrs ar vieglu līdz smagu galu. Pacienti ar SMA 0 piedzimstot ir ļoti vāji, viņiem nepieciešama tūlītēja mehāniska ventilācija un viņi nekad nevar elpot paši. Werdnig-Hoffmann slimība, pazīstama arī kā 1. tipa mugurkaula muskuļu atrofija (SMA 1) vai akūta mugurkaula muskuļu atrofija, attiecas uz cilvēkiem, kuriem simptomi parādās pirms 6 gadu vecuma mēnešus. Pacientiem ar SMA 2 simptomi parādās pirms 1 gada vecuma, viņi var sēdēt, bet nekad staigāt. Pacientiem ar SMA 3 (Kugelberga-Vīlandera slimība) simptomi parādās pēc 1 gada un viņi var staigāt kādu laiku, līdz zaudē motoriskās spējas. Pacientiem ar 4. tipa SMA simptomi attīstīsies tikai daudz agrāk nekā 10 gadus.

Visas mugurkaula muskuļu atrofijas tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā. Molekulārā ģenētiskā pārbaude ir parādījusi, ka visu veidu autosomāli recesīvo SMA izraisa gēna anomālijas vai kļūdas (mutācijas) SMN1 (no angļu valodas. Motora neirona 1 izdzīvošana, kas nozīmē izdzīvošanas motoro neironu 1) 5. hromosomā.

pazīmes un simptomi

Simptomi un 1. tipa SMA vai Werdnig-Hoffmann slimības simptomi un progresēšana dažādiem cilvēkiem ir atšķirīgi. Slimi mazuļi ir vāji līdz 6 mēnešu vecumam. Agrīnās pazīmes ir vispārējs muskuļu vājums, samazināts muskuļu tonuss (hipotensija), kas izraisa “letarģiju”, patoloģiska locītavu elastība (hipermobilitāte), cīpslu refleksi, mēles raustīšanās (fascikulācija), vardes poza ar gurniem un saliektiem ceļiem (nolikta malā), kā arī brīdinoša (satraucoša) skats. Sejas muskuļi sākotnēji netiek ietekmēti. Garīgā attīstība parasti ir normāla. Parasti bērns nekontrolē galvu, nevar apgāzties un nevar sēdēt vai stāvēt. Turklāt bērniem ar SMA var būt grūtības sūkāt, norīt un elpot; paaugstināta uzņēmība pret elpceļu infekcijām vai citas komplikācijas, kas var izraisīt potenciāli dzīvībai bīstamas novirzes pirmajos dzīves mēnešos vai gados.

Zīdaiņi, kuriem vairākus mēnešus pirms slimības sākuma attīstās normāls muskuļu vājums, var progresēt lēnāk. Apakšējo ekstremitāšu muskuļi ir nesamērīgi ietekmēti. Slimībai progresējot, pakāpeniski var samazināties muskuļu tonuss un vājums izplatīties un ietekmēt gandrīz visus brīvprātīgos muskuļus, izņemot dažus muskuļus, acu kustību kontrole.

Verdniga-Hofmana slimības progresēšanas ātrums ir atšķirīgs. Elpošanas grūtības var attīstīties vairāku mēnešu laikā (aizdusa) un aizcietējums. Zīdainis, iespējams, nevar norīt. Var rasties elpošanas traucējumi vai pārtikas iekļūšana plaušās (aspirācija) var izraisīt aizrīšanos. Lielākā daļa skarto bērnu mirst pirms 2 gadu vecuma, bet izdzīvošana var būt atkarīga no elpošanas funkcijas pakāpes.

Cēloņi

Visas mugurkaula muskuļu atrofijas formas izraisa gēnu mutācijas SMN1 (no angļu valodas. Motora neirona 1 izdzīvošana, kas nozīmē izdzīvošanas motoro neironu 1) hromosomu lokusā 5q11-q13. Otrais gēns, kas pazīstams kā gēns SMN2 (izdzīvošanas motoru neirons 2), spēlē lomu SMA attīstībā. Gēns SMN2 atrodas blakus gēnam SMN1 5. hromosomā. Lai gan SMA izraisa gēnu mutācijas SMN1, tika iegūti pierādījumi SMN2 ietekmē slimības smagumu; cilvēki ar daudzām gēna kopijām SMN2mēdz būt vieglāka mugurkaula muskuļu atrofijas forma.

Cilvēka šūnu kodolā esošās hromosomas nes tās ģenētisko informāciju. Cilvēka ķermeņa šūnās parasti ir 46 hromosomas. Cilvēku hromosomu pāri ir numurēti no 1 līdz 22, un dzimuma hromosomas ir apzīmētas ar X un Y. Vīriešiem ir viena X un viena Y hromosoma, bet sievietēm - divas X hromosomas. Katrai hromosomai ir īsa roka, kas apzīmēta ar burtu "p", un gara roka, kas apzīmēta ar burtu "q". Hromosomas ir sīkāk sadalītas daudzās numurētās joslās. Piemēram, "hromosomu lokuss 5q11-q13" attiecas uz 11.-13. Joslu 5. hromosomas garajā rokā. Numurētās svītras norāda tūkstošiem gēnu atrašanās vietu katrā hromosomā.

Ģenētiskās slimības nosaka gēnu kombinācija noteiktai pazīmei, kas atrodama hromosomās, kas saņemtas no tēva un mātes. Visi SMA tiek mantoti autosomāli recesīvā veidā. Recesīvi ģenētiski traucējumi rodas, ja persona manto vienu un to pašu patoloģisko gēnu no vienas un tās pašas iezīmes no katra vecāka. Ja cilvēks saņem vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, viņš būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Risks, ka divi nesēji vecāki nodod bojāto gēnu un tādējādi dzemdē slimu bērnu, ir 25% ar katru grūtniecību. Risks iegūt bērnu, kurš būs slimības nesējs, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem un būs ģenētiski normāls šai īpašībai, ir 25%.

Vairāku Verdniga-Hofmaņa slimības slimnieku vecāki bija tuvi radinieki. Visiem cilvēkiem ir 4-5 nenormāli gēni. Radiniekiem vecākiem, visticamāk, nekā tiem, kas nav saistīti, ir tāds pats nenormāls gēns, kas palielina risku iegūt bērnus ar recesīviem ģenētiskiem traucējumiem.

Konkrētais Verdniga-Hofmaņa slimības cēlonis nav zināms. SMA gēni SMN1 un SMN2 ražot (kodēt) proteīnu, kas nepieciešams motoru neironu pareizai darbībai. Mutācija SMN1 liek gēnam ražot bojātu proteīnu, kas nespēj pildīt savu funkciju. Tiek uzskatīts, ka gēns SMN2 ražo daļēji efektīvu proteīnu, kas nepieciešams motoru neironiem, lai tie darbotos. Tāpēc cilvēki ar daudz kopijām SMN2 ir vieglāka SMA forma.

Papildu gēni var ietekmēt SMA attīstību. Gēnu dzēšana NAIP (proteīns, kas kavē neironu apoptozi), kas ir tuvu gēnam SMNvar būt saistīta arī ar SMA. Vairāk pacientu ar Verdniga-Hofmaņa slimību (1. tipa SMA) ir dzēsti NAIP. Daži pētnieki norāda, ka gēnu zudums NAIP un / vai dažādas gēnu mutācijas SMN var ietekmēt slimības smaguma pakāpi. Daži pētnieki arī norāda, ka citi ģenētiskie faktori var veicināt traucējumu mainīgo klīnisko izpausmi.

Ietekmētās populācijas

Werdnig-Hoffmann slimība ir reta slimība, kas vienādi ietekmē vīriešus un sievietes. Paredzamā visu veidu izplatība muskuļu atrofija mugurkauls ir 4-7,8 uz 100 000 dzīviem dzimušajiem. Aptuveni 80% pacientu ar SMA ir Werdnig-Hoffmann forma.

Simptomātiski traucējumi

Šādu slimību simptomi var būt līdzīgi Verdniga-Hofmaņa slimības simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi:

• Pradera-Villi sindroms - reta ģenētiska slimība, kurai raksturīgs samazināts muskuļu tonuss (hipotensija), barošanas grūtības un nespēja augt un iegūt svaru (nespēja attīstīties) zīdaiņa vecumā; īss augums; dzimumorgānu anomālijas; garīga atpalicība. Turklāt pacientiem var attīstīties liekais svars (aptaukošanās), īpaši ķermeņa apakšdaļās (piemēram, vēdera lejasdaļā, augšstilbā, sēžamvietā). Progresējoša aptaukošanās rodas nepietiekamas fiziskās aktivitātes un pārmērīgas pārtikas dēļ, kas var būt saistīta ar tās trūkumu apmierinājuma sajūtas (sāta sajūta) pēc ēdienreizes pabeigšanas, apsēstības ar pārtiku, neparasti ēšanas rituāli un ēšanas paradumi, kas izraisa ēšanas mānija. Cilvēkiem ar Pradera-Villi sindromu var būt arī raksturīgs sejas izskats noteiktu iezīmju dēļ, ieskaitot mandeļu formas acis, plānu augšlūpu un pilnus vaigus. Diagnoze tiek veikta, izmantojot hromosomu analīzi.
• Pompes slimība - iedzimti vielmaiņas traucējumi, ko izraisa pilnīgs vai daļējs fermenta skābes alfa-glikozidāzes deficīts. Šis fermentu trūkums izraisa glikogēna pārpalikuma uzkrāšanos daudzu šūnu tipu lizosomās, bet galvenokārt muskuļu šūnās, ieskaitot sirds muskuļu šūnas. Pompes slimība ir viena slimības nepārtrauktība ar mainīgu progresēšanas ātrumu. Zīdaiņa formu raksturo smags muskuļu vājums un neparasti samazināts muskuļu tonuss (hipotensija), un tā parasti parādās pirmajos dzīves mēnešos. Papildu novirzes var būt sirds paplašināšanās (kardiomegālija), aknas (hepatomegālija) un / vai valodu (makroglossija). Progresīvs sirdskaite parasti izraisa dzīvībai bīstamas komplikācijas vecumā no 12 līdz 18 mēnešiem. Zīdaiņu forma parasti sākas bērnībā vai agrā bērnībā. Orgānu bojājuma pakāpe var atšķirties no cilvēka uz cilvēku; tomēr skeleta muskuļu vājums parasti ir ar minimālu sirdsdarbību. Ir pieejama Pompes slimības ārstēšana.
• Iedzimta muskuļu distrofija (AMD) ir vispārējs termins ģenētisko muskuļu slimību grupai, kas rodas dzimšanas brīdī (iedzimts) vai agrā bērnībā un uzrāda līdzīgus konstatējumus mikroskopiskajā izmeklēšanā muskuļu audi. Iedzimtu muskuļu distrofiju parasti raksturo samazināts muskuļu tonuss (hipotensija); progresējošs vājums un muskuļu deģenerācija (atrofija); Neparasti nostiprinātas locītavas, kas rodas, kad audi sabiezē un saīsinās, piemēram, muskuļu šķiedras, izraisot deformācijas un ierobežojot skartās vietas kustību (kontraktūras); un kavēšanās sasniegt pamata motoriskās prasmes, piemēram, sēdēt vai stāvēt bez palīdzības. Dažas AMD formas var būt saistītas ar smadzeņu strukturāliem defektiem un, iespējams, garīgu atpalicību. Šo traucējumu smagums, specifiskie simptomi un progresēšana ir ļoti atšķirīga. Gandrīz visas zināmās AMD formas tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā.
• Iedzimtas miopātijas - muskuļu traucējumu (miopātiju) grupa, kas rodas dzimšanas brīdī (iedzimta). Šiem traucējumiem raksturīgs muskuļu vājums, muskuļu tonusa zudums (hipotensija), samazināti refleksi un kavēšanās sasniegt motora atskaites punktus (piemēram, staigāšana). Dažos gadījumos muskuļu vājums progresē un var izraisīt dzīvībai bīstamas komplikācijas. Šajā traucējumu grupā ietilpst centrālā kodola slimība, nemalīna miopātija centrālais kodols, miopātija ar hialīniem, centrālā kodola miopātija, iedzimta strukturāla miopātija ar muskuļu šķiedru veidu nesamērību. Iedzimtas miopātijas parasti parādās jaundzimušo (jaundzimušo) periodā, bet var parādīties daudz vēlāk, pat pieaugušā vecumā. Vairumā gadījumu šo traucējumu pārmantojamība ir autosomāli recesīva vai autosomāli dominējoša. Diagnoze tiek veikta, pārbaudot muskuļu audus mikroskopiski.

Papildu traucējumi ir iekļauti mugurkaula muskuļu atrofijas diferenciāldiagnozē, ieskaitot vairākas iedzimtas artrogripozes, adrenoleukodistrofijaun iedzimta myasthenia gravis.

Diagnostika

SMA diagnozi var aizdomas, pamatojoties uz detalizētu pacienta vēsturi, rūpīgu klīnisko pārbaudi un raksturīgo pazīmju identificēšanu. Diagnozi var apstiprināt ar molekulāro ģenētisko pārbaudi, kas var noteikt, vai gēnā ir mutācija SMN. SMA izraisa daļējs vai pilnīgs gēna zudums SMN, un aptuveni 95 procentiem skarto pacientu tiek konstatētas konkrētas gēna kopijas (7. vai 8. eksons) abu kopiju dzēšana. Apmēram 5 procentiem no skartajiem gēna vienā eksemplārā būs eksona 7 dzēšana SMN un cita mutācija citā gēna kopijā SMN.

Pirms molekulārā testēšana kļuva pieejama, diagnostikai tika izmantota elektroneuromiogrāfija. (muskuļu neirofizioloģiskā izmeklēšana) un skarto muskuļu audu paraugu mikroskopiska pārbaude (biopsija).

Mediju pārbaude SMA gēns ir molekulārais ģenētiskais pētījums jeb DNS diagnostika, kurā nosaka gēna kopiju skaitu SMNkurā ir eksoni 7 un 8.

Standarta ārstēšana

Nav zāļu, kas varētu izārstēt Werdnig-Hoffmann slimību. Ārstēšana ir vērsta uz specifiskiem simptomiem, kas ir katram pacientam. Ārstēšanai var būt nepieciešama speciālistu komanda.

Nusinersen ir antisensu oligonukleotīds, kura mērķis ir motora neirona-2 (SMN2) izdzīvošana, un tas ir FDA apstiprināts SMA ārstēšanai pieaugušajiem un bērniem. To ievada intratekāli. Tas palielina 7. eksona iekļaušanu kurjeru ribonukleīnskābē SMN2 (mRNS) un veicina pilna garuma SMN proteīna ražošanu.

- atbalstoša ārstēšana.

Zāles, ko bieži lieto simptomu uzlabošanai, ir fenilbutirāts, valproiskābe, albuterols un hidroksiurīnviela. Diemžēl klīniskie pētījumi nav parādījuši konkrētus pierādījumus tam, ka šīs zāles novērš slimības progresēšanu. Ārstēšanas mērķis ir kontrolēt simptomus. Simptomātiskas ārstēšanas mērķis ir atbalstīt barošanu, elpošanu un motorisko vājumu.

Barošanas problēmas.

Zīdaiņiem bieži ir grūtības baroties, un viņiem var būt nepietiekams uzturs vai aspirācijas pneimonija, ko izraisa rīšanas grūtības. Perkutānas endoskopiskās gastrostomijas (PEG) caurules var palīdzēt ar uzturu.

Elpošanas problēmas.

Bērniem agri var būt nepieciešams neinvazīvs ventilatora atbalsts, jo slimība skar elpošanas muskuļus. Simptomiem pasliktinoties, viņiem var būt nepieciešama traheostomija un mehāniskā ventilācija.

Motora vājums.

Fiziskā terapija un ergoterapija var palīdzēt stiept, stiprināt muskuļus un samazināt kontraktūras. Ķirurģiskas procedūras un breketes var palīdzēt skoliozes gadījumā.

Prognoze

Verdniga-Hofmana slimības prognoze ir ļoti slikta. Slimība izpaužas pirms 6 mēnešu vecuma un ir progresējoša muskuļu slimība, kas bieži noved pie agrīnas nāves. Lielākā daļa pacientu mirst priekšlaicīgi, zīdaiņa vecumā vai agrā bērnībā, bieži vien līdz 2 gadu vecumam. Tas ir visizplatītākais zīdaiņu mirstības ģenētiskais cēlonis.

Komplikācijas

• Ortopēdiskas komplikācijas bieži rodas hipotensijas, muskuļu vājuma un novājēšanas dēļ. Bieži novērots skolioze, locītavu kontraktūras, ankiloze. Fiziskā un darba terapija, ortopēdiskā ķirurģija un breketes var palīdzēt pārvaldīt šos simptomus.
• Aspirācija pneimonija var attīstīties uz bulbar paralīzes fona.
• Nepietiekams uzturs ir bieži sastopama komplikācija, ko izraisa rīšanas grūtības.