Alkaptonūrija: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir alkaptonūrija?

Alkaptonūrija Ir viens no retajiem autosomālajiem recesīvajiem ģenētiskajiem traucējumiem, kas rodas homogentisāta-1,2-dioksigenāzes deficīta rezultātā (eng. homogentisāta 1,2-dioksigenāze [HGD]). HGD gēns ir izteikts aknās, nierēs, prostatā, tievajās zarnās un resnajā zarnā. Šim enzīmam ir nozīme tirozīna metabolismā, kas homogentizskābi pārvērš par malātu un acetoacetātu. Ja nav HGD, homogentisīnskābe, ko pārmērīgi ražo aknas, tiek oksidēta līdz ochronotiska pigmenta polimēram. Šī pigmenta uzkrāšanās dažādos audos izraisa sistēmiskas slimības. Šo procesu sauc par ochronosis.

Pazīmes un simptomi

Alkaptonūrija ir ģenētiska slimība, un pēc piedzimšanas pacientiem ir tumšs urīns. Tomēr līdz pilngadībai papildu simptomi parasti neparādās. Simptomi progresē lēni. Pacientiem ar alkaptonūriju urīns var būt neparasti tumšs vai kļūt melns, ilgstoši atrodoties gaisā. Tomēr, tā kā šīs izmaiņas bieži prasa vairākas stundas, tās bieži vien netiek pamanītas. Zīdaiņa vecumā autiņus var krāsot melnā krāsā (urīna iedarbības dēļ gaisā), lai gan šī parādība bieži tiek ignorēta vai ignorēta.

Pirmās pamanāmās alkaptonūrijas pazīmes un simptomi parasti attīstās tikai aptuveni 30 gadu vecumā un ir saistīti ar hronisku homogentisīnskābes uzkrāšanos saistaudos, īpaši skrimšļos. Pacientiem attīstās stāvoklis, ko sauc par ochronosis, kad saistaudi, piemēram, skrimšļi, kļūst zili, pelēcīgi vai melni hroniskas homogentisīnskābes uzkrāšanās dēļ. Daudziem pacientiem skrimšļi ausī var sabiezēt, kļūt neregulāri un nokrāsot zilā, pelēkā vai melnā krāsā. Galu galā šī krāsas maiņa var parādīties uz ādas, kas atrodas virs skrimšļa. Daudzos gadījumos arī acu baltumi (sklera) ir mainījuši krāsu. Tomēr šī pigmentācija netraucē redzi.

Papildus skrimšļiem homogentisīnskābe uzkrājas citos saistaudos, ieskaitot cīpslas, saites un pat kaulus. Laika gaitā skartie audi kļūst bezkrāsaini, trausli un vāji. Cilvēkiem var attīstīties cīpslu anomālijas, tostarp Ahileja cīpslas sabiezējums un cīpslu iekaisums (tendinīts). Skartās cīpslas un saites var būt īpaši jutīgas pret plīsumiem. Laika gaitā cīpslu krāsas izmaiņas var kļūt pamanāmas uz virsējās ādas.

Ilgstoša alkaptonūrija izraisa hroniskas locītavu sāpes un iekaisumu (artrītu), īpaši mugurkaulā un lielajās locītavās (ochronotiskā artropātija). Artrīts var būt smags un traucējošs. Sāpes muguras lejasdaļā un stīvums ir bieži sastopami simptomi, un dažreiz tie parādās pirms 30 gadu vecuma. Diski starp skriemeļiem ir saplacināti un pārkaļķojušies. Galu galā skriemeļi vai citi kauli var dziedēt, izraisot stīvumu vai stīvumu skartajās locītavās (ankilozi). Mugurkaula ievainojums var izraisīt patoloģisku mugurkaula izliekumu uz āru, izraisot tā slīpumu (kifoze) un izaugsmes zudums. Bieži tiek skarti arī gurni, ceļi un pleci. Locītavu kustīgums parasti ir samazināts, un šķidrums var uzkrāties skartajās locītavās (izsvīdums). Locītavu patoloģijas progresē, un laika gaitā var būt nepieciešama locītavu nomaiņa.

Retāk ar alkaptonūriju var rasties papildu simptomi. Lai gan šie simptomi ir retāk sastopami nekā galvenie alkaptonūrijas simptomi, tie ir biežāki, nekā varētu gaidīt vispārējā populācijā. Šie simptomi ietver akmeņi nierēskas attīstās 50 procentiem pacientu, kas vecāki par 64 gadiem. Vīriešiem ar alkaptonūriju var attīstīties arī prostatas akmeņi. Garām šiem melnajiem akmeņiem var būt ārkārtīgi sāpīgi.

Daži cilvēki var attīstīties sirds slimības sakarā ar homogentisīnskābes uzkrāšanos aortas vai mitrālā vārstuļos. Šis sastrēgums izraisa vārstu sabiezēšanu un vārstu atveru sašaurināšanos (stenozi). Dažreiz sašaurināšanās ir tik spēcīga, ka ir jāmaina aortas vārsts. Aortas vārsts savieno sirds apakšējo kreiso kameru (galveno sūknēšanas kameru) ar aortu (ķermeņa galveno artēriju). Mitrālais vārsts atrodas starp sirds kreiso augšējo un kreiso apakšējo kameru. Pacientiem var attīstīties vārstuļu pārkaļķošanās un / vai mainīt asins plūsmu caur skartajiem vārstiem (regurgitācija), kas var izraisīt asins plūsmas samazināšanos visā ķermenī. Var rasties arī aortas paplašināšanās (paplašināšanās). Dažos gadījumos var rasties arī mazu asinsvadu, kas piegādā asinis un skābekli sirdij, pārkaļķošanās.

Alkaptonūrija neizraisa attīstības kavēšanos vai kognitīvus traucējumus un, šķiet, neietekmē paredzamo dzīves ilgumu. Tomēr var attīstīties hroniskas sāpes un mobilitātes problēmas.

Cēloņi

Homogenizāta 1,2-dioksigenāze (HGD) tiek izteikta dažādos ķermeņa audos, piemēram, nierēs, aknās, tievajās zarnās. HGD ir svarīga loma tirozīna ceļā, pārvēršot homogentizskābi par maleilacetoacetātu. HGD ir uz 445 aminoskābēm balstīts proteīns, kas kartēts ar 3q13.33 hromosomu. HGD gēna mutācija noved pie HGD enzīma deficīta, kas izraisa homogentisīnskābes uzkrāšanos.

Šīs mutācijas notiek noteiktās eksonu daļās. Normāls HGD sastāv no sešām apakšvienībām, ko sauc par heksamēru, kas sakārtoti divos trimēros, katrs satur dzelzs atomu. Dažādas mutācijas var ietekmēt HGD funkciju, struktūru vai šķīdību. Retos gadījumos šo ģenētisko traucējumu var pārnest autosomāli dominējošā veidā; šajos gadījumos, visticamāk, ir vainojami citi citu gēnu defekti.

Epidemioloģija

Alkaptonūrija ir reta slimība, kas izplatīta visā pasaulē. Alkaptonūrijas izplatība pasaulē ir 1 no 100 000–250 000 cilvēku. Alkaptonūrija skar vīriešus un sievietes vienādā skaitā, lai gan simptomi mēdz attīstīties agrāk un vīriešiem kļūst izteiktāki.

Patofizioloģija

Homogentizskābes oksidāze ir iesaistīta tirozīna un fenilalanīna metabolismā. Tirozīns galvenokārt ir vajadzīgs noteiktām funkcijām, piemēram, melanīnam, hormonam un dažiem proteīniem, taču lielākā daļa no tām netiek izmantotas un visbeidzot ražo acetoacetātu un malātu. Alkaptonūrijā homogentisāta-1,2-dioksigenāze (HGD) no homogentisīnskābes nevar veidot 4-maleilacetoacetātu; tādēļ homogentisīnskābes līmenis asinīs palielinās 100 reizes nekā parasti, pat ja nieres izdala lielu daudzumu. HGD tiek pārveidots par benzohinonetiķskābi, kas ražo polimērus, kas atbilst ādas pigmentam melanīnam. Tie uzkrājas kolagēnā. Šo nogulsnēšanās procesu sauc par ochronosis. Ochronotiskā pigmenta nogulsnes saistās ar dažādu orgānu saistaudiem, kas izraisa locītavu, vārstuļu un asinsvadu iekšējās daļas iznīcināšanu.

Hronozes patoloģiskā ietekme ietver artrītu, palielinātu izglītības biežumu nierakmeņi, prostatas dziedzeris, žultspūslis, muskuļu, cīpslu un saišu plīsumi.

Simptomātiski traucējumi

Šādu slimību simptomi var būt līdzīgi alkaptonūrijas simptomiem. Diferenciāldiagnozei var būt noderīgi salīdzinājumi.

Ochronosis var rasties arī kā atgriezenisks iegūts stāvoklis, kas nav saistīts ar alkaptonūriju. Šādos gadījumos ochronosis rodas dažādu vielu, tostarp benzola, fenola un trinitrofenola, iedarbības rezultātā. Cilvēkiem ir attīstījusies arī okronoze pēc noteiktu zāļu lietošanas, ieskaitot pretmalārijas līdzekli Atabrin®, ādu izgaismojošu līdzekli hidrohinonu vai antibiotiku minociklīnu. Ilgstoša karbolskābes pārsēju lietošana, ko var izmantot hronisku ādas čūlu ārstēšanai, var izraisīt arī ādas hronotiskas izmaiņas.

Ar alkaptonūriju saistītie locītavu un mugurkaula simptomi var atdarināt tos, kas saistīti ar citiem veselības stāvokļiem, piemēram reimatoīdais artrīts, ankilozējošais spondilīts un osteoartrīts.

Diagnostika

Alkaptonūrijas diagnoze tiek veikta, nosakot raksturīgos simptomus, detalizētu pacienta vēsturi, rūpīgu klīnisko novērtējumu un dažādus specializētus testus. Ievērojami paaugstināta homogentisīnskābes līmeņa noteikšana urīnā norāda uz alkaptonūriju. Cilvēkiem ar tumšu urīnu ir jābūt aizdomām par slimību. Tomēr, tā kā dažiem pacientiem ar alkaptonūriju nav tumša urīna, var būt ieteicams izslēgt slimību visiem cilvēkiem ar osteoartrītu, īpaši tiem, kam simptomi parādās agri.

- Analīzes un vizualizācija.

Palielinātu homogentisīnskābes daudzumu urīnā var noteikt ar gāzu hromatogrāfijas-masas spektrometriju. Lai noteiktu locītavu un mugurkaula vai aortas vai mitrālā vārstuļa klātbūtnes klātbūtni un apjomu, var izmantot dažādas attēlveidošanas metodes.

Molekulārā ģenētiskā pārbaude, kas var noteikt gēna mutācijas HGDpieejams klīniski. Tomēr šī pārbaude nav nepieciešama, lai apstiprinātu diagnozi.

Ehokardiogrāfiju var ieteikt cilvēkiem, kas vecāki par 40 gadiem, lai identificētu iespējamo sirdsdarbību komplikācijas, piemēram, aortas palielināšanās, aortas vai mitrāla pārkaļķošanās vai regurgitācija vārsti. Ar ehokardiogrāfiju skaņas viļņi tiek atspoguļoti no sirds (atbalss), ļaujot ārstiem pētīt sirds darbību un kustību.

Lai noteiktu koronāro artēriju pārkaļķošanos, var ieteikt datortomogrāfiju (CT).

Ārstēšana

Alkaptonūrijas ārstēšana ir vērsta uz konkrētiem simptomiem, kas piemīt katrai personai. Pacienti ar alkaptonūriju bieži saņem pretiekaisuma līdzekļus locītavu sāpju ārstēšanai. Smagos gadījumos var ieteikt spēcīgākas zāles. Sāpju ārstēšana ir pielāgota katras personas individuālajam gadījumam, un tai nepieciešama ilgstoša novērošana un pielāgošana.

Daži cilvēki ar alkaptonūriju var gūt labumu no fiziskās terapijas un darba terapijas, lai palīdzētu saglabāt muskuļu un locītavu spēku un elastību. Ģenētiskās konsultācijas var būt noderīgas cietušajiem un viņu ģimenēm.

Dažiem ar alkaptonūriju nepieciešama operācija. Apmēram pusei pacientu ar alkaptonūriju būs nepieciešama gūžas, ceļa vai pleca locītavas nomaiņa, bieži līdz 50-60 gadu vecumam. Nav bieži cilvēkiem nepieciešama mugurkaula operācija, ieskaitot saplūšanu un / vai disku noņemšanu. Var būt nepieciešama arī operācija, lai aizstātu aortas vai mitrālā vārstu. Dažos gadījumos hroniskiem un sāpīgiem nieru vai prostatas akmeņiem var būt nepieciešama operācija vai profilaktiska terapija.

Uztura ierobežojumi parasti ir neefektīvi. Nepieciešams stingri ierobežot olbaltumvielu uzņemšanu, ko cilvēkiem ir grūti uzturēt ilgākā laika periodā. Turklāt ilgstošs stingrs olbaltumvielu patēriņa ierobežojums var būt saistīts ar komplikācijām.

Vecākiem bērniem un pieaugušajiem lielas C vitamīna devas ir izmantotas arī alkaptonūrijas ārstēšanai, jo C vitamīns kavē homogentisīnskābes uzkrāšanos un nogulsnēšanos. Tomēr parasti tiek konstatēts, ka ilgstoša C vitamīna lietošana ir neefektīva, un nav noteikti klīniski pētījumi par tā efektivitāti.

Jāizvairās no darbībām, kas rada ievērojamu fizisku slodzi mugurkaulam un locītavām, piemēram, intensīvs sports vai smags fiziskais darbs.

Prognoze

Slimība neietekmē paredzamo dzīves ilgumu. Tomēr tas būtiski ietekmē pacienta dzīves kvalitāti; piemēram, daudziem pacientiem ir bijuši tādi simptomi kā miega trūkums, sāpes un elpas trūkums. Šīs funkcijas sākas ceturtajā dzīves desmitgadē.

Komplikācijas

• Ausu skrimšļa kalcifikācija;
• Jostas disku kalcifikācija;
• Smags artrīts;
• Cīpslu un saišu plīsumi;
• Ankiloze;
• Amiloidoze;
• Aortas vai mitrālā valvulīts.