Blūma sindroms: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Blūma sindroms?

Blūma sindroms, ko sauc arī par Blūma-Torre-Mačeikika sindroms vai iedzimta telangiektātiska eritēma, ir reta genodermatoze, kurai raksturīga genoma nestabilitāte un nosliece uz dažāda veida vēža attīstību. Blūma sindromu izraisa gēna mutācijas BLM, kas izraisa patoloģiska DNS helikāzes proteīna veidošanos. Visievērojamākās pazīmes ir pirmsdzemdību augšanas mazspēja, viegls imūndeficīts, pārmērīga fotosensitivitāte ar vilkēdei līdzīgiem ādas bojājumiem uz sejas, 2. tipa cukura diabēts un hipogonādisms. Palielināts ļaundabīgo audzēju risks Blūma sindroma gadījumā samazina paredzamo dzīves ilgumu un palielina patoloģisko bojājumu skaitu pacientiem.

pazīmes un simptomi

Konsekventākā Blūma sindroma klīniskā pazīme, kas novērota visos dzīves posmos, ir slikta augšana, kas ietekmē augumu, svaru un galvas apkārtmēru. Šis augšanas deficīts sākas pirms dzimšanas, un skartais auglis parasti ir mazāks par normu gestācijas vecumam. Slimo zēnu vidējais dzimšanas svars ir 1760 g (diapazons 900–3189 g), bet meitenēm - 1754 g (diapazons 700–2892 g). Tomēr ķermeņa proporcijas ir normālas. Pieaugušo vīriešu un sieviešu vidējais augums ir attiecīgi 149 cm (diapazons 128–164 cm) un 138 cm (diapazons 115–160 cm).

Lai gan cilvēku ar traucējumiem izskats atšķiras un var neatšķirties no veseliem viena vecuma un lieluma cilvēkiem, zīdaiņiem un pieaugušajiem ar Blūma sindromu parasti ir izteikti šaura galva un seja, bet ir normālas proporcijas ķermenis. Atšķaidīto zemādas tauku dēļ var izvirzīties deguns un / vai ausis. Neskatoties uz ļoti mazo galvas apkārtmēru, lielākajai daļai pacientu ir normālas intelektuālās spējas.

Sīkāka informācija par simptomiem ir rakstīta zemāk sadaļā "Vēsture un fizika"..

Cēloņi

Blūma sindroms ir reti sastopams autosomāli recesīvs hromosomu nestabilitātes traucējums. Traucējumi ir saistīti ar gēnu mutācijām BLMatrodas 15q26.1. Gēns BLM kodē BLM helikāzi, kas veido kompleksu ar diviem citiem proteīniem, DNS topoizomerāzi IIIα un RMI. Gēnu mutācijas BLM izraisīt kļūdas DNS replikācijas laikā un izraisīt daudzus hromosomu pārkārtojumus un sadalījumus. Augstas genoma nestabilitātes dēļ cilvēkiem ar Blūma sindromu ir paaugstināts ļaundabīgu audzēju attīstības risks.

Epidemioloģija

Blūma sindroms lielākajā daļā populāciju ir ārkārtīgi reti sastopams, un no 2018. gada Blūma sindroma reģistrā ir tikai 281 pacients. Visbiežāk tas tika aprakstīts aškenazi ebreju iedzīvotāju vidū. Tie veido 25% skarto cilvēku visā pasaulē (aptuveni 1% Aškenazi ebreju ir BLMAsh mutācija). Amerikas Savienotajās Valstīs ir reģistrēti aptuveni 170 gadījumi. Šis traucējums ir biežāk sastopams bērniem, kuru vecāki ir asinsradinieki, nekā vispārējā populācijā. Ir neliels vīriešu pārsvars.

Patofizioloģija

Gēns BLM kodē RecQ helikāzi RECQL3, citādi pazīstamu kā Blūma sindroma proteīns. Helikāzes replikācijas un transkripcijas laikā atbrīvo divpavedienu un daudzpavedienu DNS vai RNS. Jo īpaši RECQ helikāzes ģimene darbojas kā genoma aizbildne, saglabājot DNS stabilitāti, reaģējot uz replikācijas, transkripcijas un telomēra stresu. Šī helikāžu ģimene ir ļoti konservēta visās sugās; zīdītājiem ir piecas RECQ līdzīgas (RECQL) helikāzes. No piecām RECQL helikāzēm trīs bija saistītas ar progeroīdām un / vai kancerogēnām slimībām cilvēkiem. Tie ietver Blūma sindromu, Vernera sindroms un Rotmunda-Tomsona sindroms ar mutācijām BLM, WRN un RECQL4 attiecīgi. Mutētām RECQL helikāzēm ir kaitīga genoma ietekme, jo tiek traucēta DNS atritināšana. Jo īpaši pacientiem ar Blūma sindromu māsas hromatīdu apmaiņas ātrums palielinās desmitkārtīgi. Turklāt hromosomu pārtraukumu un pārkārtojumu pārsvars Blūma sindromā vēl vairāk uzsver RECQL helikāžu svarīgo funkciju genoma regulēšanā.

Histopatoloģija

Blūma sindroma histopatoloģija bieži imitē sarkanā vilkēde. Pastāv izteikta vakuolāra robeža ar bazālās sašķidrināšanas deģenerāciju, retikulāru izciļņu dzēšanu un folikulu bloķēšanu. Pagraba membrānas sabiezējumu var pamanīt vai nepamanīt. Dermā ir mērena virspusēja limfocītu, galvenokārt T-limfocītu, infiltrācija. Kapilāru paplašināšanās ir arī papillārajā dermā. Tiešā imunofluorescence parāda nespecifiskus IgM nogulsnes gar skartās ādas bazālās membrānas zonu.

Diagnostika

- Vēsture un fizika.

Indivīdiem ar Blūma sindromu ir smaga augšanas aizkavēšanās pirms un pēc dzemdībām, mikrocefālija un raksturīgās sejas īpašības (lobīta forma, zigomātiskā kaula hipoplāzija, izvirzīti deguni un izvirzīti ausis). Bieži ir arī augsta balss un augšējo sānu priekšzobu trūkums. Bērnu ar Blūma sindromu vecāki bieži meklē medicīnisko palīdzību, jo bērns ir mazs augums ar proporcionālu ķermeņa izmēru. Tādējādi šiem bērniem bieži kļūdaini tiek diagnosticēts pundurisms.

Ādas pazīmes ietver fotosensitivitāti un raksturīgus vilkēdei līdzīgus izsitumus uz vaigu kauliem. Eritēmiski bojājumi, ko izraisa UV starojums, var līdzīgi rasties arī citās vietās, kas ir pakļautas saules gaismai, piemēram, apakšdelmiem un roku mugurai. Telangiectasias un poikiloderma rodas pirmā vai otrā dzīves gada sākumā, reaģējot uz saules iedarbību. Acu izsitumos un sklērā bieži parādās nelielas teleangiektāžu kopas. Citas ādas pazīmes ir plaisas mutē, piena plankumi un labi definēti dishromijas perēkļi (hipo- un hiperpigmentācija).

Citas anomālijas ietver hipogonādisms, vīriešu neauglība, priekšlaicīga menopauze sievietēm, garīga atpalicība un neatkarīga no insulīna diabēts ar vēlu sākumu. Pacientiem ir neliels imūndeficīts, kā rezultātā vidējais rādītājs atkārtojas vidusauss iekaisums un sinopulmonālas infekcijas zīdaiņa vecumā. Tas ir saistīts ar pazeminātu imūnglobulīnu līmeni plazmā, ieskaitot IgA, IgM un dažreiz IgG. Zīdaiņa vecumā vemšanas dēļ, caureja un gastroezofageālais reflukss var būt smags dehidratācija. Atteces aspirācija var palielināt saslimstību pneimonija un hronisku plaušu slimību attīstība šiem pacientiem. Plaušu nepietiekamība Ir otrs galvenais nāves cēlonis šajā populācijā.

Pacientiem ar Blūma sindromu ir liela nosliece uz dažādiem ļaundabīgiem jaunveidojumiem. Gandrīz 50% pacientu ar Blūma sindromu kādā dzīves posmā tiks diagnosticēts vēzis. Audzēja attīstība notiek vidēji agrākā vecumā nekā vispārējā populācijā. Pacientiem var būt vairāki neatkarīgi un dažāda veida un atrašanās vietas primārie audzēji. Vidējais vecums vēža diagnosticēšanā ir 23 gadi, un nāve parasti notiek pirms 30 gadiem. Leikēmijas (mieloīds vai limfoīds) un ne-Hodkina limfomas ir visizplatītākais vēža veids pirmajās divās dzīves desmitgadēs (vidējais vecums 20 gadi). Limfomas rodas 150–300 reizes biežāk nekā veseliem iedzīvotājiem. Diemžēl 10% pacientu attīstīsies otrs ļaundabīgs audzējs. Tie var ietvert plaušu vēzis, kuņģa -zarnu trakts (īpaši kolorektālais vēzis), krūts, aknas, āda (bazālo šūnu karcinoma un plakanšūnu karcinoma), osteosarkoma, retinoblastoma un smadzeņu audzēji. Ļaundabīgo audzēju komplikācijas ir galvenais nāves cēlonis.

- Analizē.

Ja ir klīniskas aizdomas, Blūma sindroma diagnozi apstiprina citoģenētiskā analīze palielināts māsas hromatīdu apmaiņas skaits vai četrstūrainas konfigurācijas limfocītos, vai fibroblasti. Var veikt arī mērķtiecīgu mutāciju analīzi. Ģenētiskā un pirmsdzemdību pārbaude ir ieteicama augsta riska nesēju populācijām.

Laboratoriskie testi ietver pilnu asins analīzi ar zemu normālu limfocītu diferenciālo skaitu. Šiem pacientiem bieži ir augstākas atmiņas efektoru T šūnas, bet zemākas atmiņas B šūnas. Ir samazināts IgM, IgA un dažreiz IgG līmenis plazmā.

Ārstēšana

Šo pacientu ārstēšanā īpaši svarīga ir daudznozaru pieeja. Šī stāvokļa retuma un sarežģītības dēļ nav vienprātības par ārstēšanu vai ārstēšanu. Jaundzimušā periodā šķidruma uzņemšana ir stingri jākontrolē, lai novērstu dzīvībai bīstamu dehidratāciju. Gastrostomijas mēģenes papildināšana var būt noderīga, lai novērstu dehidratāciju un nepietiekamu uzturu, bet, šķiet, neuzlabo lineāro augšanu. Šķiet, ka augšanas hormona ievadīšana pieaugušā augšanas vai augšanas ātruma palielināšanā ir neefektīva. Turklāt tas var palielināt audzēja attīstības risku. Infekciju ārstēšanai tiek izmantotas atbilstošas ​​antibiotikas. Imūnglobulīna aizstājterapiju var lietot pacientiem ar ievērojamu imūndeficītu. Cukura diabēta ārstēšanai nepieciešama rūpīga endokrinologa uzraudzība.

Saskaņā ar vienu pētījumu, jāizvairās no hematoloģiskās skrīninga attiecībā uz ļaundabīgiem audzējiem bērniem, jo ​​agrīnā diagnostikā trūkst prognostisku priekšrocību. Tomēr agrīna ķirurģiska karcinomu noņemšana ir izdevīga pieaugušajiem, tāpēc ieteicams katru gadu pārbaudīt krūts, dzemdes kakla un resnās zarnas vēzi. Tā kā ir augsts hromosomu plīsuma risks, radiācijas iedarbība jāsamazina līdz minimumam. Lai pārbaudītu un diagnosticētu vēzi, datortomogrāfijas un radiogrāfijas vietā jāizmanto magnētiskās rezonanses attēlveidošana un ultraskaņa. Paaugstinātas toksicitātes riska dēļ var būt nepieciešama ķīmijterapijas līdzekļu devas pielāgošana. Jo īpaši ir pierādīts, ka 5-fluoruracils izraisa augstāku DNS fragmentācijas līmeni. Jāizvairās no staru terapijas. Ir pierādīts, ka protonu staru terapija ir drošāka alternatīva staru terapijai.

Prognoze

Daudzi pacienti ar Blūma sindromu izdzīvo līdz pilngadībai. Vidējais nāves vecums ir 26 gadi, visbiežāk no ļaundabīga audzēja komplikācijām. Otrs biežākais nāves cēlonis ir hronisks plaušu slimības.

Komplikācijas

Pacientiem bieži attīstās smaga kaulu smadzeņu nomākums un toksicitāte pat ar samazinātām ķīmijterapijas un staru devām. Līdz ar to ļaundabīgos jaunveidojumus ir ļoti grūti ārstēt; lai gan protonu staru terapija ir guvusi zināmus panākumus. Tomēr pat pacienti, kuriem ir vēža remisija, bieži mirst no komplikācijām, ko izraisa pneimonija, hroniskas plaušu slimības, aknu slimība vai sepse.