Hemophagocytic lymphohistiocytosis: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir hemofagocitārā limfohistiocitoze?

Hemofagocitārā limfohistiocitoze (HLH) ir rets, dzīvībai bīstams stāvoklis, ko izraisa hiperaktīva, patoloģiska imūnā atbilde. Imūnsistēma ir dabiska ķermeņa aizsardzības sistēma pret svešiem vai iebrūkošiem organismiem vai vielām. Imūnsistēma ir sarežģīts šūnu, audu, orgānu un olbaltumvielu tīkls, kas darbojas kopā, lai saglabātu ķermeņa veselību. HLH gadījumā imūnsistēma reaģē uz stimulu vai izraisītāju, bieži infekciju, bet reakcija ir neefektīva un patoloģiska. Šī neefektīvā, patoloģiskā reakcija izraisa daudzas pazīmes un simptomus, kas, ja tos neārstē, var kļūt dzīvībai bīstami. Dažiem pacientiem var būt ģenētiska nosliece uz hemofagocītu limfohistiocitozes attīstību. To sauc par primāro vai ģimenes formu. Citos gadījumos slimība rodas sporādiski, parasti ar predisponējošu stāvokli vai traucējumiem. To sauc par sekundāro formu. Sekundārās formas ir biežāk sastopamas nekā ģimenes. Hemofagocītiskā limfohistiocitoze visbiežāk skar zīdaiņus no dzimšanas līdz 18 mēnešu vecumam, bet var skart jebkura vecuma cilvēkus. Svarīga ir agrīna diagnostika un savlaicīga ārstēšana.

Hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH) ir stāvoklis, kam ir dažādi cēloņi. Lai aprakstītu šo stāvokli, tiek izmantoti vairāki nosaukumi. Ģimenes hemofagocītiskā limfohistiocitoze (ģimenes HLH) attiecas uz ģenētiskām formām, kuras izraisa patoloģisks gēnu variants. No 2018. gada aprīļa kā cēloņi ir identificētas vairākas gēnu patoloģijas. Makrofāgu aktivācijas sindroms (CAM) ir termins, ko izmanto, lai aprakstītu hemofagocītu limfohistiocitozi, kas rodas cilvēkiem ar autoimūnām vai autoiekaisuma slimībām. Tas ir sekundārā HLH veids. Slimības, kas visbiežāk saistītas ar CAM, ir nepilngadīgas sistēmiskas artrīts, pieaugušo Stila slimība un sistēmiska sarkanā vilkēde.

pazīmes un simptomi

Hemofagocītiskās limfohistiocitozes sākums un smagums var būt ļoti atšķirīgs. Īpašie simptomi, kas attīstās, var arī ļoti atšķirties, lai gan slimība bieži izraisa vairāku orgānu bojājumus. Parasti pacientiem rodas drudzis, izsitumi, aknu palielināšanās (hepatomegālija) un palielinās liesa (splenomegālija). Drudzis var būt ilgstošs un pastāvīgs, bieži vien nereaģējot uz antibiotikām. Dažreiz palielinās arī limfmezgli (limfadenopātija). Limfmezgli ir daļa no limfātiskās sistēmas, asinsvadiem, kanāliem un mezgliem, kas filtrē un izplata noteiktas olbaltumvielām bagātas (limfātiskās) un asins šūnas visā ķermenis. Limfmezgli ir nelielas struktūras, kas atrodas ķermeņa kopās, kas palīdz filtrēt vai izvadīt no ķermeņa kaitīgās vielas.

Šīs sākotnējās pazīmes un simptomi tiek raksturoti kā nespecifiski. Tas nozīmē, ka šīs pazīmes un simptomi ir raksturīgi daudzām citām slimībām vai apstākļiem, kas var apgrūtināt pareizas diagnozes noteikšanu.

Pacientiem var būt arī zems cirkulējošo sarkano asins šūnu līmenis (anēmija) un zems cirkulējošo trombocītu līmenis (trombocitopēnija). Sarkanās asins šūnas nes skābekli uz ķermeni, un trombocīti ļauj organismam veidot recekļus (asins recekļus), kas aptur asiņošanu. Pacientiem ar anēmiju var rasties nogurums, palielināta vajadzība pēc miega, vājums, reibonis, aizkaitināmība, galvassāpes, bāla āda, elpas trūkums (elpas trūkums) un sirds problēmas. Pacienti ar trombocitopēniju ir jutīgāki pret zilumiem pēc minimālas traumas un spontānu asiņošanu no gļotādām, īpaši no smaganām un deguna.

Dažiem cilvēkiem var attīstīties neiroloģiski simptomi, tai skaitā epilepsija, garīgā stāvokļa un uzbudināmības izmaiņas, dažu galvaskausa nervu paralīze un problēmas ar brīvprātīgu kustību koordināciju (ataksija). Pacientiem ir risks saslimt ar aizmugurējo atgriezenisko encefalopātijas sindromu, kas izraisa ātras galvassāpes, apziņas izmaiņas, krampjus un redzes traucējumus. Neiroloģiskas problēmas visbiežāk rodas ar ģimenes hemofagocītisko limfohistiocitozi.

Papildu simptomi var rasties atkarībā no konkrētās personas orgānu sistēmas. Šie simptomi var būt nozīmīgi elpošanas traucējumi (plaušu disfunkcija), smagi zemi asinsspiediens (hipotensija), aknu iekaisums (hepatīts), nieru darbības traucējumi, ādas un olbaltumvielu dzeltēšana acs (dzelte), tūska šķidruma uzkrāšanās dēļ, vēdera uzpūšanās šķidruma uzkrāšanās dēļ (vēdera ascīts) un dažādas ādas problēmas, tostarp plašs ādas apsārtums iekaisuma dēļ (eritroderma), izsitumi, asins traipi (purpura) un sīki plankumi uz ādas (petehijas).

Cēloņi un riska faktori

Hemofagocītiskā limfohistiocitoze ir sadalīta primārajā un sekundārajā (iegūtajā) formā. Stāvoklis rodas no neefektīvas, patoloģiskas imūnsistēmas reakcijas uz stimulu vai izraisītāju. Pazīmju un simptomu attīstības pamatā esošie mehānismi ir sarežģīti. Pastāv pārprodukcija un hiperaktīva imūnsistēmas šūnas, ko sauc par histiocītiem un T šūnām. Tie ir balto asins šūnu veidi, kas ir imūnsistēmas primārā šūna un palīdz organismam cīnīties ar infekciju.

Histiocīti (saukti arī par makrofāgiem) ir lielas fagocītiskas šūnas, kurām parasti ir nozīme, reaģējot uz infekciju un ievainojumiem. Fagocītiskā šūna ir jebkura attīrīšanas šūna, kas absorbē un iznīcina iebrukušos mikroorganismus vai šūnu atliekas. Makrofāgi arī izdala citokīnus, proteīnus, kas stimulē vai nomāc citas imūnsistēmas šūnas un veicina iekaisumu, reaģējot uz slimībām. Citokīnu pārprodukcija galu galā novedīs pie nopietniem audu bojājumiem. Makrofāgi var arī kļūdaini patērēt un iznīcināt veselus audus, ieskaitot veselas asins šūnas, ko sauc par hemofagocitozi. Citotoksiskie limfocīti, kas ietver T šūnas un dabiskās slepkavas šūnas, nedarbojas pareizi. Šīs šūnas iznīcina citas bojātas, saspringtas vai inficētas šūnas. HLH gadījumā citotoksiskie limfocīti nevar nogalināt aktivētos makrofāgus, kas tiem ļauj nenormāli uzkrājas ķermeņa orgānos un audos, kas vēl vairāk aktivizē šo neefektīvo imūnā atbilde. Šīs imūnsistēmas novirzes izraisa pārmērīgu iekaisumu un audu iznīcināšanu, kas raksturo šo stāvokli.

- primārā hemofagocītiskā limfohistiocitoze.

HLH primārā forma ir saistīta ar patoloģiskiem variantiem noteiktos gēnos. Gēni sniedz norādījumus proteīnu ražošanai, kas ir ļoti svarīgi daudzām ķermeņa funkcijām. Kad notiek gēnu mutācija, olbaltumvielu produkts var būt bojāts, neefektīvs, tā nav vai tas ir pārprodukts. Atkarībā no konkrēta proteīna funkcijām tas var ietekmēt daudzas ķermeņa orgānu sistēmas.

Ir identificēti vismaz četri dažādi gēni, kas izraisa ģenētisku noslieci uz HLH attīstību. Ģenētiskā nosliece nozīmē, ka cilvēkam ir konkrēta traucējuma gēns vai gēni, bet traucējumi neattīstīsies, ja vien citi faktori nepalīdzēs izraisīt šo traucējumu. Ir identificēti četri gēni - tie ir PRF1 (ģimenes hemofagocītiskā 2. tipa limfocitoze), UNC13D (ģimenes 3. tipa hemofagocitārā limfocitoze), STX11 (ģimenes hemofagocitārā limfocitoze, 4. tips un STXBP2 (ģimenes hemofagocītiskā 1. tipa limfocitoze).

Šie gēni ražo olbaltumvielas, kurām ir svarīga loma imūnsistēmā. Viņiem ir nozīme aktivēto imūnsistēmu slēgšanā vai nogalināšanā, kad tās vairs nav vajadzīgas. Šo gēnu variāciju (mutāciju) dēļ gēni neražo pietiekami daudz vai rada neefektīvas šo proteīnu versijas. Rezultātā aktivizētās imūnās šūnas, kuras parasti ir jāatspējo vai jāiznīcina, saglabājas un turpina darboties, galu galā bojājot veselas šūnas un audus.

Ģenētiskās slimības nosaka gēnu kombinācija noteiktai pazīmei, kas atrodama hromosomās, kas saņemtas no tēva un mātes. Iedzimtie traucējumi recesīvā modelī rodas, ja persona no katra vecāka manto vienu un to pašu gēnu variantu tai pašai pazīmei. Ja cilvēks saņem vienu normālu gēnu un vienu slimības gēnu, viņš būs slimības nesējs, bet parasti tas ir asimptomātisks. Divu nesēju vecāku risks pārnēsāt bojāto gēnu un tādējādi dzemdēt slimu bērnu ir 25% ar katru grūtniecību. Risks iegūt bērnu, kurš būs nēsātājs, tāpat kā vecāki, ar katru grūtniecību ir 50%. Varbūtība, ka bērns saņems normālus gēnus no abiem vecākiem un būs ģenētiski normāls šai īpašībai, ir 25%. Risks vīriešiem un sievietēm ir vienāds.

Dažiem cilvēkiem var būt dažādi varianti, kas ietekmē katru viena slimības gēna eksemplāru (sarežģīti heterozigoti), savukārt citiem cilvēkiem var būt ģenētiska mantošana. Digēna mantojums nozīmē, ka tiem ir patoloģisks variants divos dažādos gēnos, kas, kā zināms, ir saistīti ar hemofagocītisko limfohistiocitozi.

Dažiem pacientiem hemofagocītiskā limfohistiocitoze ir daļa no plašākiem ģenētiskiem traucējumiem. Šie traucējumi ietver 2. tipa Griszelli sindromu, Chédiak-Higashi sindroms, X-saistīts limfoproliferatīvs sindroms, interleikīna-2 izraisītas T-šūnu kināzes deficīts, deficīts CD27, ģermāņu-Pudlaka sindroms, lizīniskā proteīna nepanesamība un hroniska granulomatoza slimība. Dažiem pacientiem hemofagocītiskā limfohistiocitoze var būt vienīgā klīniskā problēma.

- Sekundārā hemofagocītiskā limfohistiocitoze.

Personām ar sekundāru (vai iegūto) HLH slimība attīstās paaugstinātas imūnās sistēmas patoloģiskās reakcijas dēļ, kas rodas nezināmu iemeslu dēļ. Šo traucējumu ģimenes anamnēzē nav, un nav iespējams identificēt zināmus ģenētiskos faktorus. Nosacījumi, kas var izraisīt sekundāru hemofagocītu limfohistiocitozi, ietver vīrusu infekcijas, īpaši Epšteina-Barra vīrusscitas infekcijas, tai skaitā baktēriju, vīrusu un sēnīšu infekcijas, novājināta vai nomākta imūnsistēma, autoimūnas slimības, autoiekaisuma slimības, reimatoloģiskas slimības, piemēram, juvenils idiopātisks artrīts, vielmaiņas traucējumi. un vēzis kā ne-Hodžkina limfoma.

Precīzs veids, kā šie predisponējošie apstākļi izraisa pazīmes un simptomus, un jo īpaši tas, kā tie rodas izraisīt neefektīvu, patoloģisku imūnreakciju hemofagocītu limfohistiocitozes gadījumā, nevis pilnībā studējis.

Ietekmētās populācijas

Hemofagocītiskā limfohistiocitoze visbiežāk skar zīdaiņus vai mazus bērnus, bet var skart jebkura vecuma cilvēkus. Slimība vienlīdz skar zēnus un meitenes. Pieaugušie vīrieši ir nedaudz biežāk nekā sievietes. Precīzs biežums un izplatība nav zināma. Reti traucējumi bieži tiek nepareizi vai nepareizi diagnosticēti, tādēļ ir grūti noteikt patieso biežumu vispārējā populācijā. Aptuveni 25% cilvēku ar šo stāvokli ir ģimenes.

Simptomātiski traucējumi

Šādu slimību simptomi var būt līdzīgi hemofagocītiskās limfohistiocitozes simptomiem, un ir ļoti svarīgi nošķirt šos traucējumus no tā.

Ir daudz dažādu apstākļu, kuriem var būt pazīmes un simptomi, kas ir līdzīgi tiem, kas novēroti hemofagocītiskajā limfohistiocitozē. Tie ietver

• Di Georgi sindroms (Di Georgie);
• Kawasaki slimība;
• tuberkuloze;
• leišmanioze;
• vairāku orgānu disfunkcijas sindroms;
• encefalīts;
• zāļu reakcija ar eozinofīliju un sistēmiskiem simptomiem (DRESS sindroms);
• autoimūns limfoproliferatīvs sindroms;
• trombotiska trombocitopēnija purpura;
• hemolītiski urēmiskais sindroms.

Aknu slimība un dažas infekcijas var līdzināties arī hemofagocītiskai limfohistiocitozei.

Diagnostika

Diagnoze balstās uz raksturīgo simptomu identificēšanu, detalizētu pacienta vēsturi, rūpīgu klīnisko novērtējumu un dažādiem specializētiem testiem. Ir publicētas vadlīnijas, kurās sīki izklāstīti kritēriji, kas nepieciešami HLH diagnosticēšanai. Ja ir pieci no astoņiem simptomiem, var noteikt klīnisko diagnozi.

Šie astoņi simptomi ietver:

• drudzis;
• liesas palielināšanās (splenomegālija);
• zems sarkano asins šūnu, balto asins šūnu vai trombocītu līmenis (citopēnija);
• neparasti augsts tauku, ko sauc par triglicerīdu, līmenis asinīs (hipertrigliceridēmija) vai zems dažu asins recēšanas proteīnu līmenis (hipofibrinogēnēmija);
• asins šūnu iznīcināšana ar makrofāgiem (hemofagocitoze) kaulu smadzenēs;
• dabisko slepkavu šūnu zemā aktivitāte vai tās neesamība;
• Nenormāli augsts olbaltumvielu līmenis asinīs, kas saistās ar dzelzi (feritinēmija)
• paaugstināts šķīstošā interleikīna-2 receptoru (sCD25) līmenis-specializēts proteīns, kas uzkrājas asinīs, stimulējot imūnsistēmu.

Tā kā hemofagocītiskās limfohistiocitozes simptomi ir nespecifiski, pacienti bieži var izdzīvot ilgstošas ​​slimības un pirms diagnosticēšanas tikt hospitalizēti.

- Analizē.

Ārsti var pasūtīt asins analīzes, lai noteiktu kopējo asins šūnu skaitu, kas nosaka sarkano asins šūnu, balto asins šūnu un trombocītu līmeni. Asins analīzes var arī atklāt neparasti augstu feritīna līmeni vai augstu triglicerīdu līmeni. Ārsti var arī izmantot asins analīzes, lai meklētu infekcijas pazīmes asinīs un veiktu testus, lai noteiktu, cik labi veidojas asins recekļi (koagulācijas pētījumi). Ārsti var arī pasūtīt testus, kas var novērtēt aknu veselību un darbību.

Dažreiz kaulu smadzeņu biopsija (ķirurģiska noņemšana un audu parauga mikroskopiska izmeklēšana) un pārbaudiet, vai tajā nav hemofagocitozes pazīmju, infekcijas vai infekcijas organismu pazīmju vai sastrēgumu makrofāgi.

Molekulārā ģenētiskā pārbaude dažiem pacientiem var apstiprināt hemofagocītiskās limfohistiocitozes diagnozi. Molekulārā ģenētiskā pārbaude var noteikt mutācijas vienā no četriem zināmiem gēniem izraisīt šī traucējuma ģimenes formas, bet ir pieejams tikai kā diagnostikas pakalpojums specializētā laboratorijas.

Standarta ārstēšana

Hemofagocītiskās limfohistiocitozes ārstēšanas mērķis ir novērst specifiskus simptomus, kas izpaužas katrā cilvēkā. Ārstēšanai var būt nepieciešami koordinēti speciālistu komandas centieni. Pediatri, asins slimību diagnostikas un ārstēšanas speciālisti (hematologi), vēža diagnostikas un ārstēšanas speciālisti (onkologi), slimību diagnostikas un ārstēšanas speciālisti imūnsistēmai (imunologiem), ģenētiķiem (ģimenes formām), sociālajiem darbiniekiem un citiem veselības aprūpes speciālistiem var būt nepieciešama sistemātiska un integrēta plānošana ārstēšana. Psihosociālais atbalsts ir svarīgs arī visai ģimenei. Ģenētiskās konsultācijas var būt noderīgas cietušajiem un viņu ģimenēm.

Īpašas terapeitiskās procedūras un iejaukšanās var atšķirties atkarībā no daudziem faktoriem, piemēram, pamatcēloņa; noteiktu simptomu klātbūtne vai trūkums; simptomu un traucējumu vispārējais smagums; personas vecums un vispārējā veselība; un / vai citiem elementiem. Ir jāpieņem lēmumi par īpašu zāļu lietošanas shēmu un / vai citu ārstēšanas metožu izmantošanu ārsti un citi medicīnas komandas locekļi pēc rūpīgas apspriešanās ar pacientu, pamatojoties uz viņa specifiku futrālis; rūpīga iespējamo ieguvumu un risku apspriešana, ieskaitot iespējamo blakus un ilgtermiņa ietekmi; pacienta vēlmes; un citi būtiski faktori.

Upuri, kuru vispārējais veselības stāvoklis ir pietiekami spēcīgs, var ārstēt pamata slimību, piemēram, zāles infekcijas ārstēšanai vai atbilstoša autoimūno slimību ārstēšana, vai vēzis. Pamata stāvokļa ārstēšana var noņemt sprūdu, kas izraisīja imūnsistēmas patoloģisku reakciju.

Upuriem, kuru veselības stāvoklis pasliktinās, nepieciešama tūlītēja HLH specifiska ārstēšana. 1994. gadā Histiocyte Society publicēja vadlīnijas šī stāvokļa ārstēšanai (HLA-94). Tika publicēti arī 2004. gada pētījumi (HLA-2004), kas nedaudz atšķīrās.

Šīs ārstēšanas shēmas ietver ķīmijterapiju un zāles, kas nomāc imūnsistēmu (imūnsupresanti). Tie ir vērsti un iznīcina imūnsistēmas hiperaktīvās šūnas, samazinot dzīvībai bīstamo iekaisumu, kas raksturīgs hemofagocītiskajai limfohistiocitozei.

Pēc sākotnējās ārstēšanas, kas ilgst apmēram 8 nedēļas, pacienti pakāpeniski tiek izslēgti no citām zālēm. Ja upuri ir slikti reaģējuši uz šo ārstēšanu, var ieteikt alogēno cilmes šūnu transplantāciju. Šī ārstēšana ir ieteicama arī cilvēkiem, kuriem ir zināmu HLH gēnu mutācijas, centrālā nervu sistēma sistēma un asins vēzis (ļaundabīgs hematoloģisks audzējs), kas nereaģē ārstēšana.

Allogēno cilmes šūnu transplantācija ir procedūra, kurā skartās personas cilmes šūnas tiek aizstātas ar piemērota veselīga donora cilmes šūnām. Cilmes šūnas ir īpašas šūnas kaulu smadzenēs, kas ražo dažāda veida asins šūnas (piemēram, sarkanās asins šūnas, baltās asins šūnas, trombocīti).

Pacienti saņem lielas ķīmijterapijas vai starojuma devas, lai iznīcinātu cilmes šūnas. Pēc tam cilmes šūnas tiek aizstātas ar donoru šūnām. Allogēno cilmes šūnu transplantācija ir augsta riska procedūra ar iespējamām blakusparādībām.

Dažiem cilvēkiem var būt nepieciešama asins pārliešana, jo viņiem ir zems cirkulējošo sarkano asins šūnu vai trombocītu līmenis. Daži ārsti var ieteikt antibiotikas, lai novērstu infekciju (profilaktiska terapija).

Gadā Hamifant (emapalumabs) tika apstiprināts bērnu un pieaugušu pacientu ar primāro HLH ārstēšanai. kuriem ir ugunsizturīga, atkārtota vai progresējoša slimība vai kuri nevar paciest tradicionālo HLH terapija.

Prognoze

Kopējais mirstības līmenis ir 50%. Negatīvie prognostiskie faktori ietvēra HLH, kas saistīts ar ļaundabīgiem audzējiem, ar puse pacientu nomira pēc 1,4 mēnešiem, salīdzinot ar 22,8 mēnešiem pacientiem ar HLH, kas nav saistīta ar audzējs.

Dažos gadījumos sekundārais HLH var būt pašierobežots, jo pacienti var pilnībā atgūties tikai pēc atbalstošas ​​aprūpes saņemšanas (piemēram, tikai intravenozi) imūnglobulīns). Tomēr ilgstoša remisija, neizmantojot citotoksisku un imūnsupresīvu terapiju, ir maz ticama vairumam pieaugušo ar HLH un pacientiem ar centrālo nervu sistēmu (galvas un / vai mugurkaula) smadzenes).