Karcinoīdu sindroms: kas tas ir, pazīmes, ārstēšana, prognoze

Kas ir karcinoīdu sindroms?

Karcinoīdu sindroms attiecas uz simptomu grupu, ko izraisa dažāda veida humorālo faktoru sistēmiska izdalīšanās, piemēram kā polipeptīdi, biogēni amīni un prostaglandīni, galvenokārt no labi diferencētiem neiroendokrīniem audzēji. Iepriekš labi diferencēti neiroendokrīnie audzēji bija pazīstami kā karcinoīdie audzēji. Neiroendokrīnie audzēji rodas no enterohromafīna šūnām, kas mūsu ķermenī ir visuresošas. Tiek ziņots, ka tikai aptuveni 10% neiroendokrīno audzēju izraisa karcinoīdu sindromu.

pazīmes un simptomi

Karcinoīdu sindroms rodas apmēram 10% karcinoīdu audzēju un rodas, kad audzēju vasoaktīvās vielas nonāk sistēmiskajā cirkulācijā, izvairoties no iznīcināšanas aknās. Ja primārais audzējs ir no kuņģa -zarnu trakta (tātad serotonīna izdalīšanās aknu portāla cirkulācijā), karcinoīdu sindroms parasti nenotiek, kamēr slimība nav pietiekami attīstījusies, lai nomāktu aknu spēju metabolizēt izdalīto serotonīnu.

• Apsārtums: Vissvarīgākā klīniskā pazīme ir ādas, parasti galvas un krūšu kurvja, pietvīkums.
• Caureja: Var būt saistīta ar vēdera krampjiem. Šis simptoms ir saistīts ar serotonīna, histamīna un gastrīna darbību.
• Sāpes vēderā: rodas no hepatomegālija, tievo zarnu aizsprostojums vai skābekļa trūkums tievās zarnās.
• Bronhu spazmas, ko var izraisīt histamīns vai serotonīns, skar apmēram 15% pacientu ar karcinoīdu sindromu, un to bieži pavada ādas apsārtums, šķaudīšana un elpas trūkums.
• Karcinoīdu sirds slimība: 19% līdz 60% pacientu ar karcinoīdu sindromu attīstās karcinoīdā sirds slimība. Serotonīns izraisa labo sirds vārstuļu, īpaši trikuspidālā vārstuļa, fibrozi.

Cēloņi

Karcinoīdu sindromu visbiežāk izraisa neuroendokrīni audzēji zarnās, kas metastējas aknās. Arī resnās zarnas priekšējās un aizmugurējās daļas neiroendokrīnie audzēji reti izraisa karcinoīdu sindromu. Neiroendokrīnie audzēji visbiežāk rodas kuņģa -zarnu traktā (apmēram 70%), bet pēc tam elpošanas traktā (apmēram 25%). Neiroendokrīnie audzēji reti sastopami citās vietās, piemēram, olnīcās, sēkliniekos un nierēs.

Epidemioloģija

Neiroendokrīnie audzēji ir salīdzinoši reti audzēji. Kā minēts iepriekš, tikai aptuveni 10% neiroendokrīno audzēju izraisa karcinoīdu sindromu. SEER (Nacionālā vēža institūta uzraudzības, epidemioloģijas un rezultātu programma) ir epidemioloģiskās informācijas avots par vēža sastopamība un izdzīvošana ASV), neiroendokrīno audzēju sastopamība aizkuņģa dziedzera zonā, pielāgota vecumam, ir 4,7 uz 100 000. Neiroendokrīno audzēju sastopamība pieaug. Neiroendokrīno audzēju sastopamība, tai skaitā aizkuņģa dziedzera un aizkuņģa dziedzeris, no 1973. līdz 2004. gadam palielinājās no 1,09 līdz 5,25 uz 100 000 (saskaņā ar SEER). Šis saslimstības pieaugums pēdējās desmitgadēs, visticamāk, ir saistīts ar endoskopisko un radioattēlu pētījumu skaita pieaugumu. Saslimstība ir atkarīga no dzimuma un rases. Jaunākie dati liecina, ka neiroendokrīno audzēju sastopamība melnādainiem vīriešiem ir augstāka nekā eiropiešiem (6,46 pret 4,6 uz 100 000). Vīriešu un sieviešu audzēju sastopamības attiecība ir gandrīz vienāda, vīriešiem tā ir nedaudz augstāka. Vidējais neuroendokrīno audzēju diagnosticēšanas vecums ir no 55 līdz 60 gadiem.

Patofizioloģija

Karcinoīdu sindroma patofizioloģijas pamatā ir fakts, ka bioloģiski aktīvie amīni un peptīdi iekļūst sistēmiskajā cirkulācijā un izkļūst no pirmās caurlaides metabolisma aknās. Parasti šie bioloģiski aktīvie produkti tiek inaktivēti aknās. Tomēr neiroendokrīno audzēju gadījumos ar metastāzēm aknās šie bioloģiski aktīvie produkti vai nu tieši nonāk sistēmiskajā cirkulācijā, vai arī netiek deaktivizēti aknu darbības traucējumu dēļ.

Retāk karcinoīdu sindroms var rasties bez aknu metastāzēm tādos apstākļos kā primārais zarnu audzējs ar plaši izplatītu metastāzes retroperitoneālos limfmezglos, olnīcu audzējs vai bronhu karcinoīds, kas bioaktīvos amīnus izdala tieši sistēmiskajā sistēmā asins plūsma.

Neiroendokrīnie audzēji izdala apmēram 40 veidu bioloģiski aktīvos amīnus un peptīdus. Visizplatītākie ir serotonīns, histamīns, tachikinīni, kallikreīns un prostaglandīni. Lielākā daļa klīnisko izpausmju ir saistītas ar serotonīnu, kas ir triptofāna metabolisma gala produkts.

Parasti tikai 1% triptofāna tiek pārvērsts serotonīnā. Tomēr neiroendokrīno audzēju gadījumā līdz 70% triptofāna tiek metabolizēts par serotonīnu. Serotonīnam notiek oksidatīvas reakcijas, kas izraisa aldehīda dehidrogenāzes palīdzību 5-hidroksiindoletiķskābes (5-HIAA) veidošanos, kas pēc tam izdalās ar urīnu.

Serotonīns izraisa paaugstinātu kustīgumu un pārmērīgu kuņģa -zarnu trakta sekrēciju, izraisot caureju. Tā kā lielāko daļu triptofāna virza uz serotonīna ceļu neiroendokrīnie audzēji, tas noved pie triptofāna deficīta, kas nepieciešams niacīna sintēzei. Tādējādi niacīna deficīts izraisa pellagra, kas izpaužas kā triāde dermatīts, demence un caureja. Prostaglandīni ir iesaistīti arī zarnu motilitātes un šķidruma sekrēcijas palielināšanā kuņģa -zarnu traktā, izraisot caureju.

Priekškājas un plaušu karcinoīdiem audzējiem trūkst aromātiskā L-aminoskābju dekarboksilāzes enzīma, kas metabolizē 5-hidroksitriptofānu par serotonīnu. Tādējādi plaušu un priekšējās zarnas karcinoīdie audzēji neražo serotonīnu. No otras puses, aizmugurējās zarnas neiroendokrīnie audzēji parasti neražo bioaktīvos hormonus.

Plaušu karcinoīdu audzēji galvenokārt ražo histamīnu, kas var izraisīt netipisku pietvīkumu un niezi. Tahikinīni (viela p, neirokinīns A, neiropeptīds k) arī ir atbildīgi par eritēmu to vazodilatējošās darbības dēļ.

Diagnostika

Zināmas klīniskas aizdomas gadījumā visnoderīgākais sākotnējais tests ir serotonīna metabolisma galaprodukta, 5-hidroksiindoletiķskābes līmeņa noteikšana ikdienas urīns. Pacienti ar karcinoīdu sindromu parasti izdala vairāk nekā 25 mg 5-HIAA dienā.

- Vizualizācijas pētījumi.

Gan primāro bojājumu, gan metastāžu lokalizācijai sākotnējā attēlveidošanas metode ir oktreoskāns, kur marķētais indija-111 somatostatīna analogus (oktreotīdu) izmanto scintigrāfijā, lai noteiktu audzējus, kas ekspresē receptorus somatostatīns. Vidējais noteikšanas ātrums, izmantojot oktreoscan, ir aptuveni 89%, atšķirībā no citām attēlveidošanas metodēm, piemēram, datortomogrāfijas (CT) un MRI, ar noteikšanas ātrumu aptuveni 80%. Galija-68 iezīmētie somatostatīna analogi, piemēram, 68Ga-DOTA-oktreotāts (DOTATATE), kas veikti ar PET / CT skeneri, ir pārāki par parasto oktreoskanu.

Parasti, izmantojot CT, mezentērijā ir redzamas zirnekļiem / krabjiem līdzīgas izmaiņas fibrozes dēļ, ko izraisa serotonīna izdalīšanās. PET / CT ar 18F-FDG, kas mēra paaugstinātu glikozes metabolismu, var arī palīdzēt lokalizēt karcinoīdu bojājumus vai novērtēt metastāzes. Hromogranīns A un trombocītu serotonīns ir paaugstināts.

Transtorakālā ehokardiogramma parāda vārstu sabiezēšanu un samazinātu vārstuļu kustīgumu. Sirds MRI ir noderīga, lai parādītu sirds kambaru anatomiju un funkcijas.

- audzēja lokalizācija.

Audzēja lokalizācija var būt ārkārtīgi sarežģīta. Bārija norīšana un turpmāka zarnu pārbaude dažreiz var parādīt pietūkumu. Nesen audzēja lokalizācijai tika izmantota kapsulu video endoskopija. Laparotomija bieži ir galīgais audzēja lokalizācijas veids. Octreoscan ir vēl viens audzēja lokalizācijas veids. Indiju-111 injicē vēnā, kur audzēji uzņem indija-111 radionuklīdu un kļūst redzami skenerī. Tikai audzēji uzņem somatostatīna vielu indiju-111, kas padara skenēšanu efektīvu.

Ārstēšana

Ir dažādi kanceroīdu sindroma ārstēšanas veidi, kas ietver somatostatīna analogus, terapeitisko terapiju, kuras mērķis ir aknas, ķirurģiska izņemšana zemas pakāpes neiroendokrīno audzēju agrīnā stadijā un ķīmijterapija slikti diferencētu neiroendokrīnu audzēju vai ugunsizturīgu slimību ārstēšanai karcinoīdu sindroms.

Ķirurģijai ir būtiska loma karcinoīdu sindroma ārstēšanā ar metastāzēm vai bez tām. Ja iespējams, vienmēr apsveriet primārā audzēja ķirurģisku rezekciju, kā arī metastāzes mezglos un aknās, lai samazinātu audzēja slogu.

- Medicīniskā vadība.

Ārstēšanai ir pieejami divi somatostatīna analogi: oktreotīds un lanreotīds. Somatostatīns ir aminoskābju peptīds, kas ir inhibējošs hormons, ko sintezē parakrīnās šūnas, kas atrodamas visā kuņģa -zarnu traktā. Tas kavē vairuma endokrīno hormonu izdalīšanos no kuņģa -zarnu trakta. Apmēram 80% neiroendokrīno audzēju ir somatostatīna receptori. Somatostatīna analogu lietošana kavē biogēno amīnu izdalīšanos, kā rezultātā tiek kontrolēti tādi simptomi kā karstuma viļņi un caureja.

Oktreotīds ir pieejams īslaicīgas darbības subkutānas injekcijas veidā, kā arī depo intramuskulārai injekcijai (Sandostatin® LAR), ko var ievadīt reizi mēnesī. Pacientiem jāsāk ar 20–30 mg IM ik pēc četrām nedēļām, un var būt nepieciešams pakāpeniski palielināt devu. Īsas darbības oktreotīdu var lietot pacientiem ar smagiem vai ugunsizturīgiem simptomiem.

Lanreotīds ir ilgstošas ​​darbības zāles (depo somatulīns), ko ievada 60 līdz 120 mg devā ik pēc četrām nedēļām. Tam ir tāda pati iedarbība kā oktreotīdam.

Abi somatostatīna analogi atvieglo simptomus 50–70% pacientu un bioķīmisko reakciju 40–60% pacientu. Daudzi pētījumi ir parādījuši, ka oktreotīds un lanreotīds arī kavē audzēja šūnu proliferāciju.

Visbiežāk novērotās blakusparādības, kas saistītas ar somatostatīna analogiem, ir slikta dūša, vēdera uzpūšanās un steatorrēze, ko izraisa aizkuņģa dziedzera malabsorbcija. Aizkuņģa dziedzera enzīmu piedevas parasti palīdz mazināt nelabvēlīgos simptomus. Sakarā ar samazinātu motoriku un kontrakciju žultspūslis somatostatīna inhibējošās iedarbības dēļ pacientiem ir risks saslimt ar žults nogulsnēm un žultsakmeņi.

- Ķirurģija.

Pacientiem ar bronhu neiroendokrīniem audzējiem ar karcinoīdu sindromu, kas diagnosticēts agrīnā stadijā, audzēja ķirurģiska rezekcija noved pie pilnīgas karcinoīdu sindroma izārstēšanas. Pacientiem ar ķirurģiski noņemamu metastāžu aknās, ķirurģisku rezekciju vai daļēju hepatektomiju simptomi uzlabojas. Ir ziņots, ka pacientiem ar smagu audzēja slodzi un plaši metastātisku slimību paliatīvā citoreduktīvā ķirurģija vai operācija audzēja noņemšanai uzlabo simptomus, saslimstību un mirstība. Operācijas laikā var ieteikt arī selektīvu holecistektomiju, lai novērstu veidošanos žults ceļu nogulsnes un žultsakmeņu veidošanos, kas var rasties, lietojot analogo terapiju somatostatīns. Kuņģa un taisnās zarnas agrīno neiroendokrīno audzēju (mazāk nekā 1 cm) endoskopiskā rezekcija var izraisīt pilnīgu atveseļošanos no karcinoīda sindroma.

Pacientiem ar neiroendokrīniem sirds audzējiem ar smagu trikuspidālā regurgitāciju trikuspidālā vārsta nomaiņa var samazināt mirstību.

Pacients, kurš nav kandidāts operācijai, bet kuram ir augstāks audzēja slogs, īpaši ar metastāzēm aknās, transarteriāls ķīmijembolizācija.

- Ugunsizturīgi simptomi.

Pacientam ar ugunsizturīgiem simptomiem ir pieejamas šādas terapijas iespējas:

1. Papildu īslaicīgas darbības oktreotīda devas vai biežākas oktreotīda vai lanreotīda depo devas (ik pēc trim nedēļām, nevis ik pēc četrām nedēļām).
2. Telotristāts: iekšķīgi lietojams triptofāna hidroksilāzes inhibitors, kas nesen apstiprināts karcinoīdu sindroma ārstēšanai, lietošanai kombinācijā ar somatostatīna analogiem, lai kontrolētu caureju. To ordinē 250 mg devā 3 reizes dienā ēšanas laikā.
3. Interferons: alfa interferonu var lietot pacientam, kurš nereaģē uz somatostatīna analogu. Interferons darbojas, apturot šūnu ciklu audzēja šūnās, stimulējot T šūnas un kavējot audzēja šūnu angiogēzi, kā rezultātā rodas audzēja nekroze.
4. Pretcaurejas līdzekļi, piemēram, loperamīds, lomotils, kolestiramīns (īpaši tiem, kam veikta zarnu operācija).
5. Sistēmiskā terapija. Visizplatītākā citotoksiskā ķīmijterapija karcinoīdu sindroma ārstēšanai ir everolīms, kas ir mTOR inhibitors. Ir pierādīts, ka everolīms uzlabo simptomus, palielinot 5-HIAA klīrensu, taču pētījumi liecina, ka dzīvildze bez slimībām nav uzlabojusies.
6. Radioligandu terapija ar peptīdu receptoriem mērķa starojuma nogādāšanai audzējos, kas ekspresē somatostatīna receptoru.

- Kanceroīdu krīzes profilakse un ārstēšana.

Karcinoīdu krīze: Pacientiem ar karcinoīdu sindromu var rasties smaga hemodinamikas nestabilitāte sakarā ar smagiem akūtiem ilgstošas ​​hiperēmijas uzbrukumiem ar bronhu spazmu un hipotensiju. Faktori, kas var izraisīt karcinoīdu krīzi, ir nomierinoši līdzekļi, anestēzijas līdzekļi, kateholamīni, ķirurģija un audzēja nekroze. Tas ir saistīts ar pēkšņu milzīgā vazoaktīvo savienojumu daudzuma izdalīšanos.

Visiem pacientiem ar metastāzēm jānosaka ikdienas urīna 5-HIAA līmenis. Palielinoties, oktreotīds jānosaka profilaktiski. Pacientiem ar funkcionējošiem audzējiem vai ar metastāzēm aknās pirmsoperācijas oktreotīda ievadīšana no 300 līdz 500 μg IM / ir obligāta, lai novērstu karcinoīdu krīzi. Operācijas laikā var būt nepieciešama papildu deva. Jāizvairās no adrenerģiskiem asinsspiediena kontroles līdzekļiem, kuriem var būt paradoksāls efekts.

Ja rodas karcinoīdu krīze, oktreotīds 500–1000 mcg intravenozi jāievada bolus veidā, kam seko nepārtraukta infūzija ar devu 50–200 mcg stundā. Intraoperatīvas hipotensijas gadījumā jāizvairās no kalcija un kateholamīniem, jo ​​tie pasliktina mediatoru izdalīšanos no audzēja.

- ieteikumi par ehokardiogrammu.

Pacienti ar ievērojamu serotonīna / 5-HIAA seruma palielināšanos (vairāk nekā piecas reizes virs normas augšējās robežas), pazīmes un karcinoīdu sirds slimības simptomi, vai arī, ja tiek plānota liela operācija, tā jāveic ehokardiogramma.

Prognoze

Prognoze dažādiem pacientiem ir atšķirīga. Tas svārstās no 95% 5 gadu dzīvildzes lokalizētas slimības gadījumā līdz 80% 5 gadu izdzīvošanai pacientiem ar metastāzēm aknās. Vidējais izdzīvošanas laiks kopš ārstēšanas ar oktreotīdiem sākuma ir pieaudzis līdz aptuveni 12 gadiem.