Hipogammaglobulinēmija: kas tas ir, cēloņi, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir hipogammaglobulinēmija?

Hipogammaglobulinēmija Ir slimība, ko izraisa zems imūnglobulīna līmenis serumā vai antivielas. Imūnglobulīni ir humorālās imūnsistēmas galvenās sastāvdaļas un spēj atpazīt antigēnus, izraisīt bioloģisku reakciju un likvidēt infekcijas avotu. Hipogammaglobulinēmija ir visizplatītākais primārais imūndeficīta traucējums, kas skar lielāko daļu pacientu ar imūndeficītu. Šo traucējumu var diagnosticēt bērnībā vai pieaugušā vecumā. Sākums parasti notiek otrajā vai trešajā dzīves desmitgadē; tomēr primārās hipogammaglobulinēmijas klīniskās pazīmes var rasties jebkurā vecumā. Klīniskās izpausmes ir reti, bet ir ziņots pacientiem, kas vecāki par 50 gadiem.

Šis stāvoklis bērniem un pieaugušajiem ir tendence uz atkārtotām infekcijām, alerģijām, jaunveidojumiem un autoimūnas slimības. Iepriekšējie klīniskie pierādījumi liecina, ka šie traucējumi attīstās bērnībā, bet tagad tie arvien biežāk tiek novēroti pieaugušajiem. Kopējs mainīgs imūndeficīts (CVID) bieži ir hipogammaglobulinēmijas cēlonis pieaugušajiem, un tas ir saistīts ar X

agammaglobulinēmija (CSA) ir visizplatītākā bērnu populācijā.

Simptomi un pazīmes

Hipogammaglobulinēmiju parasti raksturo atkārtotas, hroniskas vai netipiskas infekcijas. Šīs infekcijas ietver, bet ne tikai: bronhīts, ausu infekcijas (vidusauss iekaisums), meningīts, pneimonija, sinusa infekcijas (sinusīts) un ādas infekcijas. Šādas infekcijas var bojāt orgānus, izraisot nopietnas komplikācijas. Citi hipogammaglobulinēmijas simptomi ir hroniska caureja un komplikācijas pēc dzīvu vakcīnu saņemšanas. Daži hroniska bojājuma simptomi var būt saistīti ar atkārtotu infekciju. Piemēram, aizdusa, hronisks klepus un krēpu izdalīšanās var norādīt uz klātbūtni bronhektāze. Sāpes deguna blakusdobumos, izdalījumi no deguna un izdalījumi pēc deguna var liecināt par hronisku sinusītu. Caureja un steatorrēze var liecināt par malabsorbciju.

Zīdaiņiem ar pārejošu jaundzimušo hipogammaglobulinēmiju (THN) simptomi parasti izpaužas caur 6-12 mēnešus pēc piedzimšanas, simptomi parasti ietver biežas ausu infekcijas, sinusa infekcijas un plaušas. Citi simptomi ir elpceļu infekcijas, pārtikas alerģijas, dermatīts, urīnceļu infekcijas un kuņģa -zarnu trakta infekcijas.

Cēloņi un riska faktori

Hipogammaglobulinēmija var būt primāra vai sekundāra. Primārie imūndeficīti rodas no ģenētiskiem traucējumiem un / vai hromosomu anomālijām imūnsistēmas attīstības laikā. Sekundāros cēloņus parasti izraisa ārējs vai iegūts faktors, piemēram, uzņemšana kortikosteroīdi vai imūnsupresanti, uztura traucējumi, infekcijas, ķīmijterapija, ļaundabīgi audzēji, nefrotiskais sindroms, citas vielmaiņas slimības un bīstami vides apstākļi. Lai nodrošinātu atbilstošu ārstēšanu, ir svarīgi nošķirt hipogamaglobulinēmijas primāros un sekundāros cēloņus.

Primāro humorālo imūndeficītu kategorijas ietver ar X saistītu agammaglobulinēmiju, OVID, sindromu hiper-IgM, selektīvs / izolēts imūnglobulīna (Ig) deficīts un pārejoša hipogammaglobulinēmija agrīnā stadijā vecums.

- ar X saistītā agammaglobulinēmija (CSA) vai Brutona agammaglobulinēmija.

Šī ir pirmā primārā imūndeficīta slimība ar identificētu ģenētisku cēloni. Brutona tirozīnkināzes (TKB) gēnā konstatētā mutācija ir svarīga pirms B šūnu nobriešanas sastāvdaļa. Tā rezultātā trūkst plazmas šūnu ar zemu Ig līmeni un līdz ar to trūkst humorālās atbildes. Primārā mantošana agammaglobulinēmija ir saistīta ar X, un lielākā daļa mutāciju ir ģimeniskas ar vairākām autosomāli recesīvām formām.

- vispārējs mainīgs imūndeficīts (OVID), mainīga pan-hipogamaglobulinēmija).

OVID nosaka B šūnu, T šūnu un dendritisko šūnu imūnā disfunkcija, jo ir traucēta B šūnu spēja diferencēties plazmas šūnās, samazinot imūnglobulīnu sekrēciju. Aptuveni 25 līdz 50% pacientu ar AVID ir viens gēna defekts, kas var izraisīt molekulāru trūkumi, epiģenētiskas izmaiņas, kas ietekmē gēnu ekspresiju, imūnās šūnas, piemēram, iegūt apoptoze B šūnas un antivielu ražošanas traucējumi. Ģenētiskie defekti ietver mutācijas kodolā, citoplazmā vai šūnu virsmā, un tie var būt autosomāli dominējoši vai recesīvi. B -šūnu defektam var būt nozīme, iesaistot mutācijas CD19 pie 16p11.2, kā rezultātā rodas CD19 deficīts. Vēl viens identificēts gēns ir transmembrānas aktivators, kalcija modulators un ciklofilīna ligandu mijiedarbības līdzeklis, kas ietekmē B šūnu nobriešanu. OVID deficīts ciklofilīna mijiedarbības ligandā, ieskaitot gēnu TACI pie 17p11.2, ir vēl viena plaši pazīstama mutācija. Ir pētīti audzēja nekrozes faktora (TNF) receptoru gēna defekti, un tie ir arī iesaistīti. Citi T šūnu defekti ar mutācijām ICOS, 2q33 (ICOS deficīts OVID), SH2DIA (atbildīgs par X saistītiem limfoproliferatīviem sindromiem), CD19, CD20, CD21, CD81, BAFF-R (Audzēja nekrozes faktora receptoru saimes B šūnu aktivējošais faktors) un 2 gēni, kas kodē DNS metiltransferāzi (DNMT3B un ZBTB24). Pacientiem ar OVID un IgA deficītu ir kopīgs ģenētiskais pamats. OVID ir izplatīta pacientiem ar pirmās pakāpes radinieku, kuram ir IgA deficīts, un dažiem pacientiem ar IgA deficītu vēlāk var attīstīties panhypogammaglobulinemia.

- Jaundzimušo pārejoša hipogammaglobulinēmija (TGN).

Šo traucējumu raksturo hipogamaglobulinēmija ar adekvātu antivielu reakciju. Tas tiek novērots pirmajos trīs līdz sešos dzīves mēnešos sakarā ar imūnglobulīnu zemākā fizioloģiskā līmeņa pagarināšanos. Lielākajā daļā bērnu (vecuma diapazons 2-6 gadi) Ig līmenis normalizējas līdz 3 gadu vecumam. Cēlonis nav zināms, taču ir ierosinātas vairākas teorijas, tostarp T šūnu nespēja stimulēt B šūnu sintēzi un antivielas, mātes IgG IgG ražošanas nomākšana, zems kritisko citokīnu līmenis un iedzimta ģenētika mutācijas.

- selektīvs imūnglobulīna A (IgA) deficīts.

IgA līmeņa pazemināšanās vai pilnīga neesamība gan serumā, gan sekrēcijas formā (IgA <10 mg / dL). B šūnas ir fenotipiski normālas. Selektīvajam IgA deficītam ir autosomāli dominējošs mantojums ar mainīgu izteiksmi. Ir ziņots, ka hromosomu anomālijas un mutācijas JAK3, TACI, RAG1, RAG2, STAT1 ir potenciāls selektīvā IgA deficīta cēlonis. Sekundārais IgA deficīts tika konstatēts pacientiem, kuri tika ārstēti ar tādām zālēm kā fenitoīns, D-penicilamīns, kuriem attīstījās OVID. To novēro arī tādos apstākļos kā ataksija-telangiektāzija. Infekcijas, piemēram,. citomegalovīrusa infekcija, Epšteina-Barra vīruss, masaliņas un toksoplazmozevar izraisīt arī pārejošu IgA deficītu.

- Hiper-IgM sindroms.

Tas ir reti sastopams primārais imūndeficīta traucējums, kam raksturīgs normāls vai paaugstināts IgM līmenis ar pazeminātu IgG, IgA un IgE, ko izraisa mutācijas gēnos X hromosomā un autosomālās hromosomas, kas ir atbildīgas par B šūnu klases pārslēgšanu no IgM uz citām klasēm antivielas. X hromosomā aktīva loma ir ligandu CD40 (1. tipa hiper-IgM sindroms) un NEMO (galvenais NF-κB, ar X saistīto hiper-IgM imūndeficītu ar ektodermālo displāziju) gēniem. Autosomu hromosomu bojājumus novēro ar 3 gēniem, ieskaitot aktivācijas izraisītu citidīna deamināzes gēnu (AID, hiper-IgM 2 tips) 12. hromosomā, uracila DNS glikozilāzes gēns (UNG, 5. tipa hiper-IgM) 12. hromosomā un CD40 gēns (3. tipa hiper-IgM) hromosomā 20.

Epidemioloģija

Ar X saistītās agammaglobulinēmijas izplatība ir aptuveni 1 no 379 000 dzīviem dzimušiem (1 no 190 000 jaundzimušo vīriešu), kas reģistrēti ASV reģistrā. Par Krieviju nav datu.

No primārajiem imūndeficītiem visizplatītākais pēc selektīvā IgA deficīta ir kopējais mainīgais imūndeficīts, kuram ir augsta izplatība - 1 no katriem 10 000–50 000 jaundzimušajiem. OVID skar 1 no 25 000 cilvēku, un daži pierādījumi liecina par lielāku izplatību ziemeļeiropiešu vidū. OVID bērnu vecuma grupās izpaužas galvenokārt pēc pubertātes, bet visiem pacientiem ar OVID aptuveni 25% ir slimība bērnībā vai pusaudža vecumā, un maksimālais diagnozes vecums ir 8 gadi. Vīriešu un sieviešu attiecība ir aptuveni 5: 3.

Pārejoša jaundzimušo hipogammaglobulinēmija parasti tiek diagnosticēta retrospektīvi un pārsvarā ir vīriešiem ar vīriešu un sieviešu attiecību 2: 1. Iemesls nav zināms.

Patofizioloģija

Imūnsistēma spēj ražot vairāku veidu antivielas, lai noņemtu daudzus dažādus antigēnus. Imūnglobulīni (Ig / Ig) ir glikoproteīni, ko ražo plazmas šūnas, kas pazīstamas kā antivielas, kas atrodas ārpusšūnu šķidrumā un serumā. Pastāv dažādas Ig klases, piemēram, IgG ar 1-4 apakštipu, imūnglobulīns A (IgA) ar 1-2. Apakštipu, IgM, IgD un IgE. Apakšklases funkcijas un kalpošanas laiks ir atšķirīgs - daži dzīvo nedēļas, bet citi - stundas. Pretinfekciozo imunitāti galvenokārt regulē IgG, IgA un IgM.

Ig smago ķēžu klases pārslēgšanās notiek ātri pēc nobriedušu naivu B šūnu aktivizēšanas. Tas noved pie pārejas no IgM un IgD ekspresijas uz IgG, IgA vai IgE. Pēc tam šis antivielu izotipa slēdzis uzlabo imūno reakciju, adekvāti noņemot patogēnu, kas sākotnēji izraisīja humorālo reakciju. Pastāv dažādi pretinfekcijas imunitātes mehānismi, piemēram, antigēna neitralizācija, aktivizēšana klasiskais komplementa ceļš ar baktericīdu iedarbību, no antivielām atkarīgu šūnu citotoksicitāti un opsonizāciju ar fagocitoze. Seruma proteīnu elektroforēzes laikā Ig pārvietojas galvenokārt gamma globulīnu reģionā, un normālās vērtības tiek noteiktas, pamatojoties uz personas vecumu. Tālāk ir aprakstītas dažādas kategorijas un to patofizioloģija.

- ar X saistītā agammaglobulinēmija (CSA) vai Brutona slimība.

Bruton tirozīnkināzes gēns (TKB / Btk gēns) ir nepieciešams nobriedušu B šūnu attīstībai. Gēna mutācijas izraisa zemu plazmas šūnu un imūnglobulīnu līmeni, kā rezultātā humora reakcija ir neliela vai vispār nav. Tas var izraisīt imūnglobulīnu deficītu (hipogamaglobulinēmiju) vai pilnīgu imūnglobulīnu trūkumu (agammaglobulinēmija).

- vispārējs mainīgs imūndeficīts (OVID).

B šūnu bojājumu dēļ plazmas šūnu līmenis ir zems, un tāpēc zems imūnglobulīna līmenis. Ir T šūnu un dendritisko šūnu defekti, kas izraisa gan humorālu, gan šūnu izraisītu imūnās atbildes traucējumu. OVID nosaka, pamatojoties uz ar vecumu saistīto IG līmeni serumā, reakciju uz imunizāciju (slikta vai nav), dziļa T-šūnu imūndeficīta neesamība un citi apstākļi imūndeficīts.

- Jaundzimušo pārejoša hipogammaglobulinēmija (TGN).

Rodas pēc 3-6 dzīves mēnešiem ar zemu imūnglobulīnu līmeni, jo ir mātes antivielas, kas šķērso placentu. Tas netieši izraisa imūnsupresiju zīdainim. Papildus IgG šajā posmā var nomākt arī IgM un IgA. Lielākajai daļai bērnu Ig līmenis normalizējas līdz 3 gadu vecumam. Pacientiem ar TGN var būt atkārtotas infekcijas vai nav simptomu. Diagnoze var būt nejauša, bet tiek diagnosticēti citi cēloņi.

- selektīvs imūnglobulīna A (IgA) deficīts.

Galvenais trūkums ir imūnglobulīnu klases maiņa. IgA nesējus B-limfocītus nevar pārveidot par plazmas šūnām, kas izdala IgA. Palīdzēju T-šūnu trūkumi, traucēta B-šūnu signalizācija un citokīnu anomālijas var ietekmēt defektu antivielu veidošanos. Infekciozā etioloģija un zāļu trūkums, cita starpā, ir sekundāri cēloņi.

- Hiper-IgM sindroms.

Tas ir reti sastopams primārais imūndeficīta traucējums ar normāliem vai paaugstinātiem M imūnglobulīniem un samazinātu G, A un E imūnglobulīnu.

Diagnostika

Hipogammaglobulinēmijas diagnostikas kritēriji, ko noteikusi Eiropas Imūndeficīta izpētes biedrība ievērojams IgG koncentrācijas samazinājums, kas noteikts vismaz divas standarta novirzes zem vidējā vecuma grupas. Diapazons veseliem pieaugušajiem ir no 8 līdz 12 g / l. Šajā grupā hipogammaglobulinēmija tiek diagnosticēta par 2 standarta novirzēm zem vidējā, ja līmenis ir mazāks par 5 g / l.

Samazināts IgA un IgM izotips bieži tiek novērots arī ar zemu IgG līmeni. IgM ir galvenais imūnglobulīns, kas ir bagātīgs primārās imūnās atbildes laikā, bet tas atrodas intravaskulārajā nodalījumā. IgG ir visizplatītākais gan asinsvadu, gan ekstravaskulārajos reģionos un mijiedarbojas ar dažādiem Fc fragmentiem imūnās šūnās, lai aktivizētu komplementa ceļu. IgG mērīšana ir hipogammaglobulinēmijas diagnostikas atslēga.

Ārstēšana

Ārstēšana ietver:

1. ​Izvairīšanās no infekcijām praktizējot roku higiēnu, dzerot attīrītu ūdeni un nodrošinot atbilstošu elpceļu aizsardzību.
2. Imūnglobulīni intravenozi(IVIG). Intravenozai imūnglobulīna aizstājterapijai ir ierobežojumi, jo tā aizstāj tikai IgG, bet ne IgM vai IgA. Ik pēc 6 mēnešiem jākontrolē imūnglobulīna līmenis un jāpielāgo deva, ņemot vērā IgG veidošanos un pacienta svaru. Imūnglobulīna terapija nav indicēta THN vai apstākļiem ar normālām B šūnām, bet ar novirzēm specifiskās antivielās. Pacienti ar augstu IgG līmeni un nedaudz pavājinātu vakcinācijas reakciju var rūpīgi uzraudzīt. IVIG ievadīšanas blakusparādības var būt no iekaisuma reakcijām līdz retām anafilakse. Jums var rasties arī galvassāpes, akūta nieru mazspēja, hemolītiskā anēmija un neitropēnija. Pacientiem, kuri saņem IVIG, jāpārbauda IgA antivielas, lai novērstu anafilaktiskas reakcijas, ko izraisa pacienta IgE antivielas pret IgA IVIG sagatavošanā pacientiem ar AVID vai IgA deficīts. Pacientiem ar IgA deficītu IgG antivielas veidojas normāli, un tāpēc viņiem nav nepieciešama IVIG ar> 99% IgG. IVIG ievadīšana pacientiem ar IgA deficītu var izraisīt anafilaksi.
3. Antibiotikas aktīvām infekcijām vai hronisku slimību profilaksei un uzraudzībai plaušu slimībasko izraisa atkārtota pneimonija.
4. Sistēmiski glikokortikoīdi var lietot citopēnijas gadījumā, ir pierādīts, ka lielas IVIG un rituksimaba devas kā steroīdus aizturošs palīglīdzeklis ir izdevīgas.
5. Hematopoētisko cilmes šūnu transplantācijak var izdarīt arī, novērtējot IVIG izmaksas un pieejamību. Ja uz iepriekš minēto ārstēšanu nav atbildes reakcijas, var apsvērt splenektomiju.
6. Vakcinācijas ieteikumi: sezonālās gripas vakcīna augsta riska pacientiem. Ieteikumi atšķiras atkarībā no antivielu deficīta pakāpes. Smagu trūkumu gadījumā nav ieteicamas dzīvas novājinātas vakcīnas, bet parasta vakcinācija ar inaktivētām vakcīnām, piemēram, gripa, HPV, Sibīrijas mēris un trakumsērga. Vakcinācijas grafiks inaktivētām vai apakšvienību vakcīnām ir tāds pats kā vispārējai populācijai ar vieglu antivielu trūkums, bet ir svarīgi nosvērt ieguvumus un iespējamo kaitējumu, ko rada šo novājināto dzīvo vakcīnu ieviešana. populācija.
7. Bērniem ar pastāvīgiem sinopulmonāliem simptomiem ir nepieciešams alerģijas tests. Viņiem var būt nepieciešama alerģijas pārbaude, lai izslēgtu astma vai alerģiski izraisītāji, kas veicina šos simptomus.
8. Atkārtotas ausu infekcijas var izraisīt sensorineirālu dzirdes zudumu un prasīt audioloģiskais skrīnings dzirdes problēmas vai slikts skolas sniegums.

Prognoze

Prognozi galvenokārt nosaka plaušu komplikācijas un ļaundabīgi audzēji. Antibiotiku lietošana un IVIG terapija ir samazinājusi mirstību no baktēriju infekcijām. Agrīna iejaukšanās var aizkavēt vai novērst komplikācijas, taču IgG nomaiņas diapazons komplikāciju novēršanai nav skaidrs.

Tika konstatēts, ka THN pacienti ar zemu IgM un IgA līmeni atjaunojas lēni, savukārt bērni, kuri tika baroti ar krūti ilgāku laiku, atveseļojās ātrāk. Pacientiem ar hiper-IgM sindromu mirstība ir sekundāra oportūnistisku infekciju, ļaundabīgu audzēju un aknu slimības/ žults ceļu.

Komplikācijas

Plaušu komplikācijas var samazināt paredzamo dzīves ilgumu pat agrīni konstatējot hipogammaglobulinēmiju. Galvenā komplikācija ir bronhektāzes attīstība, kas rodas aptuveni 20% pacientu ar atkārtotām infekcijām. Tas var izraisīt elpošanas simptomu pasliktināšanos ar pastiprinātu bronhu spazmu, kas izpaužas kā obstruktīva un / vai ierobežojoša plaušu slimība.

Lai kontrolētu plaušu veselību, ieteicama periodiska augstas izšķirtspējas datortomogrāfija. Vēl viena ilgstoša komplikācija ir ļaundabīgs audzējs, kas parasti rodas ceturtajā līdz piektajā dzīves desmitgadē, un to ieteicams rūpīgi novērot. Lielu intravenozo imūnglobulīnu devu ievadīšana slimības sākuma stadijā var veicināt veselīgāku iznākumu un samazināt plaušu komplikācijas.