Kallmana sindroms: kas tas ir, simptomi, ārstēšana, prognoze

Kas ir Kalmana sindroms?

Kalmana sindroms (Kalmana sindroms, SK) ir iedzimta hipogonadotropā hipogonādisma (HH) forma, kas izpaužas kā hiposmija (samazināta oža) vai anosmija (pilnīga smakas zudums). Šī dzimumdziedzeru funkcijas samazināšanās ir saistīta ar neironu diferenciācijas vai migrācijas neveiksmi, kas rodas embrioloģiski ožas gļotādā, pārnests uz hipotalāmu, kas darbojas kā gonadotropīnu atbrīvojošā hormona neironi (GnRG). GnRH hormona trūkums noved pie dzimuma steroīdu līmeņa pazemināšanās, kas izraisa nepietiekamu pubertāti un sekundāro seksuālo īpašību neesamību. Tipiska diagnoze ir tad, kad bērna pubertāte aizkavējas. Šī slimība, kas pirmo reizi tika aprakstīta 1944. gadā, ir reta bērnu ģenētiska slimība, kas skar aptuveni 1 no 48 000 cilvēku. Ārstēšana ietver mūža hormonu aizstājterapiju. Tomēr zīdaiņu vīriešu ārstēšana var ietvert agrīnu hormonu terapiju vai operāciju, lai labotu nepazeminātos sēkliniekus (

kriptorichisms). Diemžēl šiem pacientiem ir paaugstināts attīstības risks osteoporoze dzimumhormonu ražošanas samazināšanās dēļ un bieži tiek izrakstīti uztura bagātinātāji D vitamīns un bisfosfonāti.

Kallmana sindromu, tāpat kā citus hipogonadotropā hipogonādisma (HH) apstākļus, raksturo reproduktīvās īpašības, kas vērstas uz nepietiekamu pubertāti pubertātes laikā periods. Šīs pazīmes var būt sēklinieku nepietiekama attīstība sēklinieku tilpuma dēļ vīriešiem un nespēja sākt menstruācijas (amenoreja) sieviešu vidū. Slikti noteiktas sekundārās dzimuma pazīmes var būt kaunuma matu trūkums un nepietiekami attīstītas krūtis. Mikropenis var būt arī nelielā daļā gadījumu vīriešiem, turpretī kriptorichisms var būt piedzimstot. Visas šīs pazīmes ir saistītas ar zemu luteinizējošā hormona (LH) līmeni un folikulu stimulējošais hormons (FSH), kas vīriešiem izraisa zemu testosterona līmeni, bet sievietēm - estrogēnu un progesteronu.

Papildus reproduktīvajiem traucējumiem, kas raksturīgi hipogonadotropam hipogonādismam, būs arī ir citas pazīmes, kas nav reproduktīvas, kas bieži ir embrioloģiski defekti izcelsmi. Kallmana sindromu nosaka papildu anosmijas vai hiposmijas izpausme. Apmēram 60% pacientu ar GnRH deficītu ir ožas sajūtas traucējumi, un tos var identificēt kā KS. aukslēju un lūpu šķeltnebieži rodas arī hipodontija un plaisas rokās vai kājās, kā arī vienpusēja nieru agenēze. Var būt arī smadzeņu darbības traucējumi, tai skaitā centrālās dzirdes traucējumi, roku spoguļu kustības (sinkinēze) un ataksija. Tika novērots arī krāsu aklums un acu stikla defekti.

pazīmes un simptomi

Lielākā daļa gadījumu tiek diagnosticēti pubertātes laikā pubertātes trūkuma dēļ, bet tas ir arī iespējams aizdomas par Kālmana sindromu zīdaiņa vecumā vīriešiem ar kriptorhīdismu, mikropenītu vai ar to nesaistītu reproduktīvo funkciju pazīmes. Galvenās klīniskās pazīmes ir pilnīgas spontānas pubertātes neesamība un daļēja vai pilnīga ožas sajūtas pasliktināšanās (anosmija) abiem dzimumiem. Neārstētiem pieaugušiem vīriešiem parasti ir samazināts kaulu blīvums un muskuļu masa, samazināts sēklinieku tilpums (<4 ml), erektilā disfunkcija, samazināts libido un neauglība. Neārstētas pieaugušas sievietes gandrīz vienmēr piedzīvo primāro amenoreja ar prombūtni, vāju vai normālu krūšu attīstību. Retas izpausmes ietver vienpusēju (dažreiz divpusēju un letālu) dzimšanas agenēzi, dzirdes traucējumi, lūpu vai aukslēju šķelšanās, bimanual sinkinēze, zobu agenesis, kas saglabājas pēc bērnība.

Cēloņi un riska faktori

Faktiski Kalmana sindroms ir rezultāts hipotalāma GnRH neironu defektam vai to diferenciācijai un migrācijai hipotalāmā embriju attīstības laikā. Šī stāvokļa cēlonis ir iedzimts, bet var būt daudzu dažādu ģenētisku mutāciju rezultāts. Ir ziņots, ka aptuveni 40 dažādu gēnu mutācijas ir saistītas ar hipogonadotropo hipogonadismu (HH), ieskaitot Kalmana sindromu, un tām ir nelielas atšķirības sekundārajās iezīmēs. Visbiežāk ar CK saistītie defekti ir gēnos ANOS1 un FGFR1, bet aptuveni 35 līdz 45% gadījumu nav izskaidrojami ar pašlaik identificētajām ģenētiskajām novirzēm. Klīnisko ģenētisko testēšanu var izmantot, lai noteiktu konkrētus gēnus, kas iesaistīti atsevišķā pacientā.

Īpaša interese ir par gēnu KISS1, kodējot kisspeptīna signalizācijas molekulu. Kisspeptīns ir spēcīgs gonadoliberīna (GnRH) ražošanas iniciators hipotalāmā, un ir zināms, ka to ietekmē vides faktori.

Epidemioloģija

Viens pētījums par Kallmana sindromu Somijā lēsa, ka KS sastopamība šajā valstī ir 1 no 48 000. Nosacījums ir iedzimts un ar X saistītu recesīvu mantojumu, kas palielina tā izplatību vīriešiem. Šī slimība skar aptuveni 1 no 30 000 vīriešu un 1 no 125 000 sieviešu.

Patofizioloģija

KISS1 / Kiss1 gēns, kas kodē kisspeptīna hormonu, ir labi zināms reproduktīvā hormona regulators, kas īpaši darbojas augšpus GnRH. Pētījumi rāda, ka dažos gadījumos HH pacientiem ir KISS1R dzēšana un punktu mutācijas. Kisspeptīna neironu tīkls atrodas attiecīgi hipotalāmu pirmsoptiskajā un infundibulārajā kodolā. Šī elegantā nervu ķēde regulē cilvēka pubertāti un reproduktīvās funkcijas, signalizējot par GnRH sekrēciju, pēc tam kontrolējot FSH un LH. Nulles nervs (nervs 0, terminālais nervs) literatūrā aprakstīts kā nekaitīga neiroanatomiska struktūra, saistīts ar gonadoliberīnu un potenciāli iesaistīts reproduktīvo funkciju un uzvedības regulēšanā persona. Varbūt nervu nulles GnRH aksoniem ir ne tikai izšķiroša loma attīstībā un diferenciācijā hipotalāma-hipofīzes-virsnieru ass, bet var arī izraisīt konceptuāli traucējošas endokrinoloģiskās reakcijas neatkarīgi vai kopā ar kisspeptīna nervu ķēdi.

Diagnostika

Medicīniskā vēsture un ģenētiskā pārbaude bieži atklāj daudzas hipogonadotropiskā hipogonādisma (HH) reproduktīvās īpašības. aprakstīts iepriekš, kā arī ar reproduktīvām iezīmēm, kas palīdz atšķirt HH formas, piemēram, Kallmana sindromu ar raksturīgu trūkumu smarža.

Ārstēšana

Standarta ārstēšanas veidi ietver hormonu aizstājterapiju, kas parasti tiek pielāgota pacienta klīniskajām vajadzībām. Parasti pēc abu dzimumu diagnozes ārstēšana ir vērsta uz pubertātes stimulēšanu un normāla hormonālā līmeņa uzturēšanu. Pēc tam, lai panāktu grūtniecību, var būt nepieciešama ārstēšana, lai stimulētu auglību.

Vīriešiem pubertāte parasti sākas ar testosterona terapiju, un šim nolūkam pašlaik ir pieejami dažādi testosterona preparāti. Visbiežāk izmantotās ārstēšanas metodes ietver testosterona injekcijas, ko ievada intramuskulāri ik pēc 2 vai 3 nedēļām atkarībā no konkrētās injekcijas) vai vietējiem testosterona preparātiem (plāksteri, želejas, šķidrumi utt.) utt.). Pēc pubertātes sākuma tiek turpināta testosterona terapija, lai saglabātu sekundārās seksuālās īpašības, kā arī normalizētu testosterona bioķīmisko līmeni asinīs. Ja vēlama auglība, terapija ar gonadotropīnu (HCG un cilvēka menopauze) gonadotropīns [hMG] vai rekombinantā FSH [rFSH]), lai stimulētu sēklinieku augšanu un sāktu spermas ražošanu (spermatoģenēze). Parasti spermu analīzē reti atrod, līdz sēklinieku tilpums sasniedz vismaz 8 ml. Lielākajai daļai indivīdu ir izolēts gonadotropīnu atbrīvojošā hormona (GnRH) deficīts bez kriptochidisma vēstures. sēklinieki), spermas darbība parasti ir normāla, un koncepcija var notikt pat ar salīdzinoši mazu skaitu spermas.

Sievietēm terapijas laikā tiek izmantota estrogēnu un progestīna terapija, lai izraisītu sekundārās seksuālās īpašības nobriedušu olu ražošanas stimulēšanai var izmantot gonadotropīnus vai pulsējošu gonadoliberīnu (folikuloģenēze). Ja spontāna grūtniecība nav notikusi, neraugoties uz normālu folikuloģenēzi, to var apsvērt apaugļošanas in vitro iespēja, bet koncepcijas līmenis ir aptuveni 30% uz vienu ovulāciju cikls.

Papildus ārstēšanai hipogonādismsJāpievērš uzmanība iespējamai kaulu veselības stāvokļa pasliktināšanai, ko varētu izraisīt zema cirkulācijas dzimumhormonu periodi. Atkarībā no anamnēzes (pubertātes laiks, hipogonādisma ilgums un citi osteoporozes riska faktori (piemēram, pārmērīga glikokortikoīdi, smēķēšana) un kaulu minerālu blīvuma mērījumi, jāapsver īpaša kaulu zuduma ārstēšana. masas.

Visbeidzot, ir patiešām svarīgi atcerēties, ka, tā kā ~ 10-15% pacientu vīriešu piedzīvoja izmaiņas hipogonādisms, pacienti ar izolētu GnRH deficītu jānovērtē secīgi, lai pierādītu valsts atgriezeniskums. Pazīmes, kas norāda uz atgriezeniskumu, ir: sēklinieku tilpuma palielināšanās, neskatoties uz testosterona terapiju, un testosterona līmeņa normalizēšana bez atbilstošas ​​hormonu aizstājējas.

Prognoze

Kallmana sindroms pats par sevi nav saistīts ar paredzamo dzīves ilguma samazināšanos, bet iespējamo saikni ar sirds slimība, osteoporoze un auglības samazināšanās atsevišķi var ietekmēt pacienta veselību un paredzamo dzīves ilgumu.

Komplikācijas

Nelielai pacientu grupai ar Kallmana sindromu ir ziņots par dažādiem iedzimtiem sirds defektiem kopā ar osteoporozi. Iespējama arī kaulu malformācija, kas tiek konstatēta pēc piedzimšanas, piemēram, aukslēju šķeltne. Sausa āda ir arī iespējama hipogonadālu slimību, piemēram, Kalmana sindroma, komplikācija. Virsnieru garozas nepietiekamība rodas arī zīdaiņa vecumā vai bērnībā.