Cockayne-syndroom: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is het Cockayne-syndroom?

Cockayne-syndroom (SK) is een zeldzame vorm van dwerggroei. Het is een erfelijke ziekte waarvan de diagnose afhangt van de aanwezigheid van drie tekenen (1) van groeiachterstand, d.w.z. kleine gestalte, (2) abnormale gevoeligheid voor licht (lichtgevoeligheid) en (3) vroegtijdige veroudering (progeria).

Bij de klassieke vorm van het Cockayne-syndroom (type I SC) nemen de symptomen toe en verschijnen ze meestal na een jaar. Een vroege of aangeboren vorm van het Cockayne-syndroom (type II KS) verschijnt bij de geboorte (aangeboren). Er is een derde vorm, bekend als type III Cockayne-syndroom (Type III KS), die later in de ontwikkeling van het kind verschijnt en meestal een mildere vorm van de ziekte is. vierde vorm; momenteel genaamd complex gepigmenteerde xeroderma/ Cockayne-syndroom (PC / SK-complex), combineert de kenmerken van beide aandoeningen.

Tekenen en symptomen

De symptomen van alle vormen van het Cockayne-syndroom zijn vergelijkbaar. De verschillende soorten ziekten worden bepaald door de leeftijd waarop ze ontstaan.

SK type I, de klassieke vorm, wordt gekenmerkt door het normale uiterlijk van de pasgeborene, symptomen kunnen pas na het eerste jaar verschijnen. Lengte en gewicht, evenals andere maten van lengte en grootte, bevinden zich in het 5e percentiel. Na verloop van tijd verslechteren het gezichtsvermogen, het gehoor en het functioneren van het zenuwstelsel (centraal en perifeer) wat kan leiden tot ernstige invaliditeit.

Weinig gevallen van aangeboren SK type IIdie zijn gemeld, worden gekenmerkt door een duidelijk gebrek aan groei bij de geboorte en weinig of geen neurologische ontwikkeling na de geboorte. Ernstige visuele beperking (staar en andere structurele afwijkingen van het oog) zijn meestal aanwezig bij de geboorte. Vroege skeletafwijkingen komen ook voor. Het is waarschijnlijk dat type II KS enkele patiënten omvat die eerder zijn gediagnosticeerd met cerebro-oculofacioskeletaal syndroom en type II Pena-Shocker-syndroom door de identificatie van een veelvoorkomend defect gen bij deze patiënten.

III type SK nog zeldzamer en gekenmerkt door meestal normale groei en mentale ontwikkeling in de eerste jaren, maar wordt onderbroken door het late begin van de typische symptomen van het Cockayne-syndroom.

PK / SK-complex is de zeldzaamste vorm en omvat tekenen van beide ziekten. Wijdverbreide sproeten en vroege huidkankers zijn typisch voor xeroderma pigmentosa, terwijl een kleine gestalte, mentale retardatie en onvoldoende seksuele ontwikkeling typisch zijn voor KS.

De belangrijkste kenmerken van het Cockayne-syndroom zijn onder meer:

• vertraagde normale groei (dwerggroei) in de late kindertijd;
• extreme gevoeligheid voor licht (lichtgevoeligheid);
• vroegtijdige veroudering (progeroid).

De huid ziet er gerimpeld en verouderd uit, vooral op het gezicht, armen en benen, door het verlies van vet onder de huid (onderhuids vetweefsel). Kinderen met deze aandoening kunnen verhoogde huidpigmentatie hebben.

Kinderen met het Cockayne-syndroom hebben ongebruikelijke fysieke kenmerken, waaronder:

• een abnormaal klein hoofd (microcefalie)
• ongewoon dunne neus
• Verzonken of verzonken uiterlijk in het oog
• grote misvormde oren
• kaakuitsteeksel (prognathisme).

Er kan een ongebruikelijke hoeveelheid tandbederf zijn als gevolg van de verkeerde uitlijning van de tanden. Getroffen mensen hebben gewoonlijk ongewoon lange armen en benen in verhouding tot hun lichaamsgrootte. De gewrichten kunnen ook abnormaal groot zijn en in een vaste positie blijven (gebogen), en de wervelkolom kan naar buiten worden gebogen, gezien vanaf de zijkant (kyfose). Andere kenmerken van het Cockayne-syndroom kunnen zijn: verminderd zweten (hypohidrose), gebrek aan tranen in de ogen en voortijdig grijs haar.

Andere symptomen van het Cockayne-syndroom kunnen zijn: een abnormale blauwe huidskleur (cyanose) op handen en voeten, die ook koud kunnen aanvoelen. Neurologische symptomen kunnen zijn: ritmische, wankele bewegingen (tremoren), onvaste gang (ataxie) en/of een onvermogen om bewegingen te coördineren. Getroffen kinderen kunnen verschillende gradaties van mentale retardatie, gedeeltelijk gehoorverlies en/of progressief verlies van eerder verworven intellectuele vermogens ervaren.

Symptomen van het Cockayne-syndroom die de ogen aantasten (oogtekens) kunnen zijn:

• progressieve troebeling van de ooglens (cataract);
• verlies van gezichtsvermogen als gevolg van uitputting van zenuwvezels in de ogen (optische atrofie);
• retinale degeneratie;
• retinale pigmentatie.

Sommige mensen met het Cockayne-syndroom kunnen ook een abnormaal hoge bloeddruk hebben (arteriële hypertensie), vergroting van de lever (hepatomegalie) en/of voortijdige ophoping van vette plaques op de wanden van de slagaders rond het hart (atherosclerotische ziekte). Volwassenen met deze aandoening kunnen seksueel onderontwikkeld zijn.

Oorzaken (etiologie)

Op moleculair niveau wordt SC veroorzaakt door een defect in een van de genen die betrokken zijn bij het normale herstel van DNA dat is beschadigd door ultraviolet licht. Dit is de natuurlijke afweer van het lichaam tegen zonnebrand. Blootstelling aan de ultraviolette component van zonlicht beschadigt DNA, maar de cel is niet langer in staat om beschadigd DNA te repareren omdat het zich vormt en zich ophoopt in de cel.

Het is waarschijnlijk, of op zijn minst vermoed, dat sommige van de genen die CK veroorzaken ook betrokken zijn bij de eiwitsynthese en dat andere tekenen van SC het gevolg zijn van de productie en accumulatie van abnormale eiwitten in een kooi.

Het gen dat verantwoordelijk is voor type I CK is toegewezen aan chromosoom 5 en wordt ERCC8 genoemd. Het type II CK-gen is toegewezen aan chromosomale locus 10q11 en wordt ERCC6 genoemd. Mutaties in ERCC6 zijn goed voor ongeveer 75% van de gevallen, terwijl mutaties in ERCC8 ongeveer 25% van de gevallen veroorzaken.

Het Cockayne-syndroom wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische eigenschap. Menselijke eigenschappen, waaronder klassieke genetische ziekten, worden bepaald door twee genen, één van de vader en de andere van de moeder. Recessieve stoornissen treden op wanneer een persoon hetzelfde abnormale gen voor één eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor een ziekte krijgt, is de persoon drager van de ziekte, maar vertoont hij meestal geen symptomen. Het risico dat twee dragerouders beide defecte genen doorgeven en dus een ziek kind krijgen, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​drager te krijgen, net als de ouders, is 50% bij elke zwangerschap. Het risico voor een kind om van beide ouders normale genen te krijgen en genetisch normaal te zijn voor deze specifieke eigenschap is 25%.

Getroffen populaties

Het Cockayne-syndroom is zeer zeldzaam en treft mannen en vrouwen in gelijke aantallen. Er zijn geen tekenen van etniciteit of ras. De incidentie van KS is minder dan 1 op 250.000 levendgeborenen. Vanaf 1992 in de literatuur zijn ongeveer 140 gevallen van SK gemeld.

Verwante aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van het Cockayne-syndroom. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Hutchinson-Guildford-syndroom (progeria) - een zeer zeldzame kinderziekte, gekenmerkt door vroegtijdige veroudering, kleine gestalte en ongewone gelaatstrekken. De primaire symptomen van de aandoening zijn geassocieerd met het verouderingsproces, waaronder grijs haar, gerimpelde huid, artritis en hart-en vaatziekten. Pasgeboren baby's met het Hutchinson-Guildford-syndroom hebben een normaal geboortegewicht, maar tijdens het eerste levensjaar treden ernstige groeistoornissen op. Op ongeveer 10 jaar bereiken de meeste kinderen met het Hutchinson-Guildford-syndroom een ​​gemiddelde lengte van drie jaar en hebben ze als oudere volwassenen veel gezondheidsproblemen.
• Seckel-syndroom (of een combinatie van dwerggroei met "vogelhoofdigheid") - een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door onvoldoende groei van de foetus en zuigelingen, mentale retardatie en typische gelaatstrekken. Fysieke kenmerken zijn onder meer abnormaal kleine kaken (micrognathia) en hoofd (microcefalie), evenals een uitpuilend middengezicht en snavelvormige neus. De oren zijn meestal laag aangezet en misvormd, en de ogen zijn ongewoon groot. Abnormale kromming van de wervelkolom kan ook aanwezig zijn (scoliose) en onderontwikkeling van de uitwendige geslachtsorganen.
• Larons dwerggroei Is een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door een kleine gestalte, ongewone gelaatstrekken en abnormaal hoge niveaus van groeihormoon in het bloed. Kinderen met deze aandoening maken voldoende van dit hormoon aan, maar hun lichaam kan het niet goed gebruiken vanwege het gebrek aan groeihormoonreceptoren. Baby's met dwerggroei van Laron hebben ernstige groeiachterstand, vertragingen in het verschijnen van tanden, onevenredige hoogte tussen de kruin van het hoofd en de kaken, platte brede neus en/of diep ogen zetten.

Diagnostische methoden:

De diagnose is gebaseerd op de detectie van een specifiek TCR-defect dat kan worden geïdentificeerd met behulp van: radioactieve test in gekweekte fibroblasten, die het herstel van RNA-synthese meet na UV-straling. Deze DNA-reparatietest is een cruciaal hulpmiddel voor de diagnose van KS. Gespecialiseerde beeldvormingstests (MRI) kunnen vetverlies (demyelinisatie) op bepaalde zenuwvezels in de hersenen aantonen.

Standaard behandelingen

Behandeling voor het Cockayne-syndroom is uitsluitend ondersteunend en symptomatisch en omvat: fysiotherapie, bescherming tegen de zon, het dragen van een gehoorapparaat en vaak sondevoeding, of gastrostomie.

Voorspelling

Bij type I KS vindt de dood plaats vóór het einde van het tweede decennium als gevolg van progressieve neurologische degeneratie. Patiënten met type II hebben een ernstiger prognose (ze leven gemiddeld 2-7 jaar), terwijl patiënten met type III op volwassen leeftijd leven, aangezien type III met milde symptomen verloopt. Mensen met type III Cockayne-syndroom leven op volwassen leeftijd met een gemiddelde levensverwachting van 40-50 jaar.