Dravet-syndroom: wat is het, symptomen, etiologie, prognose

Wat is het syndroom van Dravet?

syndroom van Dravet (SD) is een ernstige vorm epilepsiegekenmerkt door frequente, langdurige aanvallen, vaak veroorzaakt door hoge lichaamstemperatuur (hyperthermie), ontwikkelingsachterstand, spraakstoornis, ataxie, hypotensie, slaapstoornissen en andere problemen met gezondheid. Aangenomen wordt dat diabetes mellitus zich aan het ernstige einde van het spectrum van aandoeningen bevindt die verband houden met veranderingen (mutaties) in de natriumionkanaalgenen. Het natriumionkanaal is een gated poreuze structuur in het celmembraan, het reguleren van de beweging van natriumionen in en uit de cel, waardoor elektrische signalen worden verspreid langs de neuronen. Natriumionkanalen zijn cruciale componenten van elk weefsel dat elektrische signalen nodig heeft, inclusief de hersenen en het hart.

Meer dan 80% van de patiënten met het syndroom van Dravet heeft een mutatie in het gen

SCN1Amaar niet alle mutaties SCN1A leiden tot het syndroom van Dravet. SD wordt overwogen epileptische encefalopathie of krampachtige stoornis. Diabetes mellitus treedt op tijdens het eerste levensjaar van een gezond kind, meestal met een gegeneraliseerde tonisch-clonische of hemiclonische aanval die vaak aanhoudt (> 5 minuten). Status epilepticus of een aanval die langer dan 5 minuten en soms 30 minuten of langer duurt, komt vaak voor, vooral in de vroege jaren, en vereist dringende medische aandacht. Andere typen aanvallen, waaronder myoclonische, atypische en complexe partiële aanvallen, verschijnen vóór de leeftijd van 5 jaar

EEG, beeldvorming en ontwikkeling zijn in het begin meestal normaal, maar abnormale EEG's en ontwikkelingsachterstanden verschijnen vaak op de leeftijd van 2 en 3 jaar. Vertraging kan variëren van licht (zeldzaam) tot matig/ernstig (vaak), en de meeste volwassen patiënten hebben iemand nodig die voor hen zorgt.

Inconsistentie (ataxie) en lage spierspanning (hypotensie) komen vaak voor in de vroege jaren en blijven kenmerkend voor het syndroom gedurende het hele leven. Het lopen kan in de loop van de tijd verslechteren, wat leidt tot verminderde mobiliteit tijdens de adolescentie. Vertraagde spraak wordt vaak gezien vóór de leeftijd van 2 jaar. Fysiotherapie, ergotherapie en logopedie worden aanbevolen. Andere veelvoorkomende kenmerken en gezondheidsproblemen zijn gedragsproblemen, groei- en voedingsproblemen, en ook aandoeningen van het autonome zenuwstelsel, dat zaken als lichaamstemperatuur en zweten.

De mortaliteit is hoger bij het syndroom van Dravet dan bij de algemene populatie van patiënten met epilepsie. Sterfteschattingen variëren van 15% tot 20% op volwassen leeftijd. Sudden death syndrome bij epilepsie (SEDS) is de meest voorkomende doodsoorzaak en treedt meestal op tijdens de slaap. De tweede meest voorkomende doodsoorzaak is status epilepticus (status epilepticus) en status epilepticus complicaties.

Andere staten waarvan vermoed wordt dat ze aanwezig zijn in het spectrum aandoeningen, gen-gerelateerd SCN1A, omvatten (in oplopende volgorde van ernst):

• Koortsstuipen (FS);
• Koortsstuipen plus (FS+);
• Gegeneraliseerde epilepsie met koortsstuipen plus (GEFS+);
• Ondraaglijke epilepsie bij kinderen met gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen (BDE-GTKP);
• Dravet-syndroom (DM).

Tekenen en symptomen

De mediane leeftijd bij het begin van aanvallen is 5,2 maanden, met een spreiding van 1 tot 18 maanden, maar meestal tot 12 maanden. De eerste aanval houdt vaak aan, met ofwel gegeneraliseerde tonisch-clonische of semi-klonische veranderingen, en kan gepaard gaan met koorts. Er kunnen ook korte aanvallen optreden. Hyperthermie of oververhitting is een veelvoorkomende trigger bij diabetes en patiënten verhoogde gevoeligheid vertonen voor warme baden, koorts, inspanning en andere vormen van verbetering temperatuur.

Myoclonische aanvallen, wanneer ze optreden, worden meestal gezien op de leeftijd van 2 jaar, maar ze zijn niet vereist voor een diagnose. Focusaanvallen zonder convulsieve status met verminderd bewustzijn en aanvallen van atypische afwezigheid treden meestal op na 2 jaar. Typische absentie-aanvallen en epileptische spasmen komen niet vaak voor. Initiële EEG, CT, MRI en lumbaalpunctie zijn vaak normaal, hoewel achtergrondvertraging duidelijk kan zijn als ze worden uitgevoerd na een aanval. Daaropvolgende EEG's kunnen diffuse vertraging en/of gegeneraliseerde schokken laten zien, terwijl andere beelden normaal blijven. MRI kan later in het leven milde gegeneraliseerde atrofie of sclerose van de hippocampus vertonen. Ontwikkeling vindt meestal plaats tijdens het eerste jaar, maar de vertraging treedt vaak op in het 2e en 3e levensjaar en treedt meestal op tussen de leeftijd van 18-60 maanden.

Bij oudere kinderen en volwassenen houden de aanvallen aan, hoewel status epilepticus na verloop van tijd minder vaak voorkomt. Overduidelijk:

• ontwikkelingsachterstand;
• spraakgebrek;
• hypotensie;
• gebrek aan coordinatie;
• verminderde mobiliteit.

Elke patiënt met een klinische voorgeschiedenis die op diabetes wijst, moet genetisch worden getest op: SCN1A en/of andere genen geassocieerd met epilepsie. De aanwezigheid van een mutatie SCN1A kan de diagnose helpen bevestigen, maar de aanwezigheid van een mutatie alleen is niet voldoende om een ​​diagnose te stellen, en de afwezigheid van een mutatie sluit een diagnose niet uit. De meeste deskundigen zijn van mening dat een kind met twee of meer langdurige gegeneraliseerde tonic clonische of hemiclone aanvallen met of zonder koorts, genetische testen.

Oorzaken (etiologie)

Het syndroom van Dravet is geassocieerd met een mutatie in een gen SCN1A in 80-90% van de gevallen. Verbeterde genetische tests, waaronder duplicatie, verwijdering en identificatie van mozaïek, blijven dit percentage verhogen. Missense (40%), nonsens (20%), frame shifting (20%), duplicaties/deleties (7%) en mutaties op de splitsingsplaats (10%) waren geassocieerd met het syndroom van Dravet.

Gemakkelijkere manifestaties (fenotypes) van aandoeningen die verband houden met SCN1Azijn waarschijnlijker geassocieerd met foutieve mutaties, maar noch het type mutatie, noch de locatie op het gen is consistent met de klinische ernst van diabetes.

90% van de mutaties blijkt nieuw te zijn voor het kind en niet geërfd van de ouder. In gedocumenteerde gevallen van erfelijke mutaties SCN1A ouder heeft meer eenvoudig de vorm van epilepsie of neurologische symptomen zijn afwezig, terwijl het kind diabetes mellitus ontwikkelt. Geavanceerde testen vonden mozaïekmutaties bij ouders die eerder negatief hadden getest op: SCN1A mutaties. Mosaïsme is een aandoening waarbij sommige cellen in een persoon genetisch verschillen van andere cellen in die persoon. Dit kan gebeuren kort na de bevruchting, wanneer een enkele cel in een cluster van cellen een spontane mutatie ondergaat. Alleen cellen die afkomstig zijn van deze gemuteerde cel zullen de mutatie dragen: niet-mutante cellen zullen gezonde cellen produceren, en dus kan een ontwikkeld individu enigszins verschillende structuren in hun lichaam hebben cellen.

Het risico op herhaling is 50% in families met erfelijke mutaties SCN1A. Door de detectie van mozaïcisme en de mogelijkheid van mutaties in de eicellen of het sperma (kiembaanmutaties), is het risico op herhaling zelfs voor ogenschijnlijk nieuwe mutaties is verhoogd in vergelijking met de normale populatie, en dus een genetische begeleiding.

Andere genen geassocieerd met diabetes, waaronder: SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, PCDH19, STXBP1 en SCN1B, maar het klinische beeld is in deze gevallen vaak enigszins atypisch voor het syndroom.

Getroffen populaties

Het syndroom van Dravet treft ongeveer 1 op de 15.700 mensen, of 0,0064% van de bevolking. Ongeveer 80-90% van hen, of 1: 20.900 mensen, hebben beide een mutatie SCN1Aen de klinische diagnose van diabetes. Het is goed voor ongeveer 0,17% van alle epilepsie.

Verwante aandoeningen

Patiënten met het syndroom van Dravet kunnen een verkeerde diagnose krijgen van myoclonische atonische epilepsie, Lennox-Gastaut-syndroom, myoclonische epilepsie van de kindertijd, genetische epilepsie met koortsstuipen plus, atypische koortsstuipen en mitochondriale aandoeningen.

Bovendien kunnen sommige kinderen worden gediagnosticeerd met focale epilepsie. Omgekeerd, bij patiënten met myoclonische atonische epilepsie, myoclonische epilepsie in de kindertijd en geassocieerde PCDH19 epilepsie kan een verkeerde diagnose stellen bij het syndroom van Dravet.

Een zorgvuldige studie van de medische geschiedenis en kenmerkende progressie van het syndroom van Dravet is belangrijk voor de differentiële diagnose.

Verschillende genen, waaronder: SCN2A, SCN8A, GABRA1, GABARG2, STXBP1, PCDH19 en SCN1Bzijn gemeld bij diabetespatiënten die: gaf negatief voor mutatie SCN1A. Het klinische beeld is in de meeste van deze gevallen echter niet typisch voor diabetes mellitus.

Diagnostiek

Het syndroom van Dravet is een klinische diagnose. De presentatie is een uniek kenmerk en omvat, volgens de consensus van Noord-Amerikaanse neurowetenschappers met ervaring met diabetes in 2017:

• Typisch begin is 1 tot 18 maanden, meestal <12 maanden, met een gemiddelde van 5,2.
• Recidiverende gegeneraliseerde tonisch-clonische of hemconvulsieve aanvallen zijn vaak langdurig maar kunnen van korte duur zijn.
• Myoclonische aanvallen beginnen op de leeftijd van 2 jaar, vergezeld van flowstatus, focale aanvallen met verminderd bewustzijn en atypische aanvallen van afwezigheid.
• Hyperthermie veroorzaakt bij de meeste patiënten epileptische aanvallen (door ziekte, vaccinaties, warme baden, lichaamsbeweging, enz.). Andere factoren kunnen visuele kenmerken of lichtgevoeligheid, voedselinname en stoelgang zijn.
• Normale ontwikkeling, neurologisch onderzoek, MRI en normale of niet-specifieke EEG-resultaten bij de start.

Bij oudere kinderen en volwassenen:

• Aanhoudende aanvallen die al dan niet aanhouden. Status epilepticus wordt in de loop van de tijd minder vaak en komt mogelijk niet voor op volwassen leeftijd.
• Hyperthermie als triggeraanval kan afnemen met de leeftijd van de patiënt.
• Exacerbatie van aanvallen met het gebruik van natriumkanalen.
• Een verstandelijke beperking manifesteert zich na 18-60 maanden.
• Gehurkte gang, hypotensie, verminderde coördinatie van bewegingen en verminderde behendigheid.
• MRI kan normaal zijn of milde gegeneraliseerde atrofie en/of sclerose van de hippocampus vertonen.
• Het EEG kan een diffuse achtergrondvertraging vertonen met multifocale en/of gegeneraliseerde interventriculaire ontladingen.

Standaard behandelingen

Hoewel er geen remedie is voor het syndroom van Dravet, zijn er behandelingen om aanvallen te verminderen. Eerstelijns medicatie voor epileptische aanvallen omvat clobazam en valproïnezuur. Tweedelijnsbehandelingen omvatten Diakomite, Topiramaat en een ketogeen dieet. Derdelijnsbehandelingen omvatten Clonazepam, Levetiracetam, Zonisamide, Etosuximide en een nervus vagus stimulerend middel.

In 2018 werd Epidiolex goedgekeurd voor de behandeling van aanvallen geassocieerd met het syndroom van Dravet bij patiënten van twee jaar en ouder. Het is de eerste FDA die is goedgekeurd voor de behandeling van het syndroom van Dravet.

Eveneens in 2018 werd Diakomite goedgekeurd voor de behandeling van aanvallen die verband houden met het syndroom van Dravet bij patiënten van twee jaar of ouder die ook clobazam gebruiken. Diakomite wordt vervaardigd door Biocodex.

medicijnen die HET VOLGT NIET gebruik voor diabetes, omvatten natriumkanaalblokkers zoals carbamazepine (tegretol), oxcarbazepine (trileptal), lamotrigine (lamictal), vigabatrine (sabril), rufinamide (banzel), fenytoïne (dilantine), fosfenistine) cefosfenitine. Opmerking, dat fenytoïne en fosfenytoïne moeten worden vermeden als dagelijkse medicatie, maar hun effectiviteit bij de spoedbehandeling van status epilepticus is onduidelijk.

Status epilepticus komt vaak voor bij patiënten met diabetes en zorgverleners moeten worden getraind in thuismedicatie om langdurige aanvallen onder controle te houden. Rectaal diazepam en buccaal (oraal) of intranasaal (nasaal) midazolam worden vaak gebruikt.

Voorspelling

Naarmate kinderen met het syndroom van Dravet ouder worden, stabiliseren hun cognitieve functies. De mate van mentale retardatie varieert van licht tot ernstig, maar de meeste adolescenten en volwassenen met het syndroom van Dravet zijn afhankelijk van hun verzorgers. Gangafwijkingen lijken tijdens de adolescentie te verergeren. Aanvallen hebben de neiging om in aantal en duur af te nemen met de leeftijd. Mensen met het syndroom van Dravet hebben een hoger risico op plotseling overlijden dan de algemene bevolking, maar dit risico is nog steeds laag.