Martin-Bell-syndroom: wat is het, tekenen en symptomen, behandeling, prognose

algemene informatie

Martin Bell-syndroom (fragiel X-syndroom) Is een erfelijke ziekte die wordt gekenmerkt door matige mentale retardatie bij jongens en meisjes. Getroffen jongens hebben soms andere onderscheidende fysieke kenmerken, waaronder een groot hoofd, een lang gezicht, vooruitstekend voorhoofd en kin, uitstekende oren en grote testikels, maar deze tekenen ontwikkelen zich in de loop van de tijd en verschijnen mogelijk pas bij seksuele activiteit rijpen. Motorische en taalvertragingen zijn meestal aanwezig, maar na verloop van tijd worden ze duidelijker. Gedragsafwijkingen, waaronder autistisch gedrag, komen bij beide geslachten voor.

Het fragiele X-syndroom is gevonden bij alle belangrijke etnische groepen en rassen en wordt veroorzaakt door een afwijking (mutatie) in een gen FMR1. FMR1 Is een gen op het X-chromosoom dat een eiwit produceert dat FMRP wordt genoemd en dat essentieel is voor het goed functioneren van cellen. Het syndroom is bekend geworden als het fragiele X-syndroom omdat sommige mensen er last van hebben de aandoening ontdekte een segment van hun X-chromosoom dat gebroken leek te zijn (hoewel niet volledig) losgekoppeld). Later werd bekend dat het gen 

FMR1 precies daar waar het X-chromosoom "fragiel" lijkt te zijn bij getroffen personen.

Chromosomen, die aanwezig zijn in de kern van menselijke cellen, dragen de genetische informatie van elke persoon. De cellen van het menselijk lichaam hebben meestal 46 chromosomen. Paren van menselijke chromosomen zijn genummerd van 1 tot 22 en de geslachtschromosomen zijn gelabeld met X en Y. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Elk chromosoom heeft een korte arm, aangeduid met "p", en een lange arm, aangeduid met "q". Chromosomen zijn verder onderverdeeld in vele genummerde banden. Bijvoorbeeld, "chromosoom Xq27.3" verwijst naar band 27.3 op de lange arm van het X-chromosoom, waar het gen zich bevindt FMR1. De genummerde strepen geven de locatie aan van de duizenden genen die op elk chromosoom aanwezig zijn.

X-gebonden dominante aandoeningen, zoals het fragiele X-syndroom, worden veroorzaakt door een abnormaal gen op het X-chromosoom. Vrouwen met het abnormale gen kunnen door deze aandoening worden beïnvloed. Mannen zijn over het algemeen ernstiger ziek dan vrouwen.

Het is de afwezigheid of ernstige afname van het eiwit dat door het genoom wordt geproduceerd FMR1, FMRP, veroorzaakt het Martin-Bell-syndroom. Genmutatie FMR1 veroorzaakt een verlies of afname van FMRP. Bijna alle getroffen personen hebben een instabiliteit in het gen, wat resulteert in een toename van het aantal kopieën van een deel van het gen dat de cytosine-guanine-guani (CHG) trinucleotide-herhaling wordt genoemd. Als er meer dan 200 herhalingen zijn, treden abnormale chemische veranderingen op in FMR1, methylering genoemd. De uitbreiding van het CHG-herhalingsgebied tot meer dan 200 herhalingen, vergezeld van methylering van een gen dat "complete mutatie" wordt genoemd, veroorzaakt het verlies van FMRP, wat leidt tot het Martin-Bell-syndroom. De ziekte komt vaker voor bij mannen en is ernstiger bij hen.

mutaties in FMR1 ongebruikelijk in vergelijking met mutaties in andere genen. Sommige mensen dragen 55 tot 200 CHG-herhalingen die 'premutaties' worden genoemd, meestal zonder symptomen die verband houden met het Martin-Bell-syndroom. Deze mensen lopen echter het risico om kinderen of kleinkinderen met het Martin-Bell-syndroom te krijgen, evenals het risico om er twee te krijgen aandoeningen die ontstaan ​​op volwassen leeftijd, fragiele X-gebonden tremor/ataxiesyndroom en primaire ovarium mislukking. Deze ziekten worden FMR1-gerelateerde aandoeningen genoemd. (Lees de secties "Oorzaken en gerelateerde symptomen van stoornis" in dit artikel om meer gedetailleerde uitleg krijgen van de voorlopige schattingen en een korte beschrijving van deze overtredingen, geassocieerd met FMR1).

Tekenen en symptomen

Het Martin-Bell-syndroom wordt gekenmerkt door milde mentale retardatie bij getroffen mannen en vrouwen. Lichamelijke kenmerken bij getroffen mannen zijn variabel en kunnen pas in de puberteit duidelijk worden. Deze symptomen kunnen zijn:

• groot hoofd;
• Lang gezicht;
• vooruitstekend voorhoofd en kin;
• uitstekende oren;
• losse gewrichten;
• grote testikels.

Andere symptomen kunnen zijn:

• Platte voeten;
• frequente oorinfecties;
• lage spierspanning;
• lang smal gezicht;
• hoog gewelfd gehemelte;
• gebitsproblemen;
• scheelzien;
• hartproblemen, waaronder mitralisklepprolaps.

Sommige patiënten kunnen ook vertragingen in de motorische ontwikkeling, hyperactiviteit, gedragsproblemen, lopen op de tenen en/of incidentele aanvallen ervaren. Autistisch gedrag komt ook veel voor, zoals slecht oogcontact, handgeklap en/of zelfstimulerend gedrag. Motorische en taalvertragingen zijn meestal aanwezig, maar na verloop van tijd worden ze nog duidelijker.

Oorzaken

Zoals hierboven vermeld, wordt het Martin Bell-syndroom (Fragile X-syndroom) veroorzaakt door een mutatie in het gen FMR1gelokaliseerd op het X-chromosoom op Xq27.3. Mensen met het fragiele X-syndroom hebben bijna altijd (meer dan 99% van de gevallen) een volledige genmutatie FMR1, wat betekent dat ze meer dan 200 CHH-herhalingen en abnormale genmethylering hebben. Methylering is een chemische verandering in het DNA die de genetische code van een gen draagt, en de abnormale methylering die met het syndroom gepaard gaat Martin-Bell, leidt ertoe dat het gen geen FMRP kan produceren, een eiwit dat wordt geproduceerd door het FMR1-gen, dat nodig is voor normale ontwikkeling.

In zeldzame gevallen missen sommige patiënten met het syndroom een ​​deel van of alle genen FMR1 vanwege een DNA-deletie op het X-chromosoom, waar FMR1 zich bevindt, en hebben dit syndroom vanwege het feit dat hun cellen geen FMRP produceren. Bij zeer zeldzame patiënten met de ziekte is een mutatie gevonden in één DNA-base (puntmutaties genoemd), wat resulteert in een ontbrekende of defecte FMRP. FMRP is betrokken bij het maken van verbindingen tussen neuronen (zenuwcellen) in de hersenen. De afwezigheid of ernstige afname van dit eiwit leidt tot symptomen van het Martin-Bell-syndroom.

Premutaties (voorlopige mutaties) hebben 55-200 CHG-herhalingen en zijn potentieel instabiel. Personen met een genpremutatie FMR1hebben geen Martin-Bell-syndroom, maar volwassenen lopen risico op fragiele X-gebonden tremor/ataxiesyndroom en primair ovariumfalen.

Wanneer pre-mutaties van generatie op generatie worden doorgegeven, kunnen ze onstabiel zijn en volledig worden mutaties, maar het risico op instabiliteit verschilt naargelang de pre-mutatie vrouwelijk of mannelijk is vloer. Vrouwen met een voorgemuteerd FMR1-gen lopen het risico een baby te krijgen met het Martin-Bell-syndroom, omdat het aantal CHH-herhalingen kan toenemen wanneer het gen wordt doorgegeven aan de volgende generatie. Hoe meer kopieën van de CHH in de premutatie, hoe groter de kans dat ze zullen groeien en een complete mutatie worden die het syndroom bij de nakomelingen veroorzaakt.

Wanneer pre-gemuteerde mannetjes zich voortplanten, lopen hun mannelijke kinderen geen risico om de pre-mutatie te erven, omdat vaders het X-chromosoom niet doorgeven aan hun zonen. Daarentegen erven vrouwen van wie de vader een pre-mutatie heeft deze altijd, en dus lopen de kleinkinderen van mannen met pre-mutatie het risico om het fragiele X-syndroom te ontwikkelen. Omdat premutatie relatief stabiel is bij overdracht van vader op dochter, worden dochters bijna nooit getroffen door het fragiele X-syndroom. Hun kinderen lopen echter een verhoogd risico omdat premutatie onstabiel kan zijn wanneer het wordt doorgegeven aan de volgende generatie.

normale genen FMR1 hebben ongeveer 5-44 CHG-herhalingen en dit aantal blijft van generatie op generatie stabiel. Soms zullen sommige mensen met 45-54 herhalingen wat lichte instabiliteit hebben, dus deze mensen zullen een paar (of minder) herhalingen hebben dan hun ouders. Het aantal FMR1-herhalingen tussen 45 en 54 wordt de "tussenliggende" of "grijze zone" genoemd, maar dit is onbeduidend. instabiliteit leidt niet tot het optreden van symptomen van het Martin-Bell-syndroom of aandoeningen, geassocieerd met FMR1. De aanwezigheid van een tussenliggende herhalingsfrequentie van CHG wordt nog steeds als in het normale herhalingsbereik beschouwd.

Getroffen populaties

Het Martin-Bell-syndroom treft ongeveer 1 op de 4.000 mannen en 1 op de 6.000 tot 8.000 vrouwen; dat wil zeggen, de ziekte treft ongeveer twee keer zoveel mannen als vrouwen. Echter, ongeveer vier keer meer vrouwen dragen het veranderde gen dan mannen (1: 250 vrouwen en 1: 1000 mannen). Het fragiele X-syndroom is gevonden bij alle belangrijke etnische groepen en rassen.

Symptomatische aandoeningen

Gen premutatie FMR1 zijn geassocieerd met twee andere aandoeningen, en deze aandoeningen worden aandoeningen genoemd die verband houden met FMR1. Niet alle mensen met premutatie zullen aandoeningen krijgen die verband houden met FMR1, maar de aanwezigheid van premutatie verhoogt het risico van hun ontwikkeling.

1. Fragiele X-gebonden tremor/ataxiesyndroom gekenmerkt door progressieve bewegingsafwijkingen bij volwassenen (ataxie) en ritmische onwillekeurige bewegingen (tremoren), die vooral mannen treffen. Mensen met deze aandoening hebben een gen-premutatie. FMR1 (55-200 herhalingen van CHG). De diagnose van dit syndroom kan bemoeilijkt worden door de overeenkomsten met andere laat-volwassen aandoeningen zoals: ziekte van Parkinson.
2. Geassocieerd met FMR1primair ovariumfalen (PJA) gedefinieerd als menopauze jonger dan 40 jaar bij vrouwen met pre-genmutatie FMR1 (55-200 herhalingen van CHG). Het risico op PJI bij dragers van premutatie is ongeveer 21%. Vrouwen met PNI van onbekende oorzaak hebben een risico van 1/50 om drager te zijn van genpremutatie FMR1.

Sommige van de symptomen van de volgende aandoeningen kunnen ook lijken op die van het Martin-Bell-syndroom. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Freiks-syndroom zeldzaam en veroorzaakt door een abnormaal gen FMR2gelokaliseerd op het X-chromosoom, zeer dicht bij de genplaats FMR1. normaal gen FMR2 bevat 6-35 kopieën van CCG, en mensen met de aandoening hebben meer dan 200 kopieën van CCG in het gen FMR2. gen-effect FMR2 met 35-200 exemplaren is CCG nog niet geïdentificeerd, waarschijnlijk omdat de aandoening mild is. Veel voorkomende symptomen van het Freiks-syndroom zijn lichte mentale retardatie en mogelijke ontwikkelingsachterstanden.
• Renpenning-syndroom is een van de chromosomale X-gebonden mentale retardatiestoornissen die jongens treft, bijna met uitsluiting van meisjes. Het is zeer zeldzaam dat meisjes dit syndroom hebben. Het wordt gekenmerkt door ernstige mentale retardatie, kleine gestalte, kleine kop (microcefalie) en kleine testikels. Vertraging in de ontwikkeling treedt vroeg op bij het Renpenning-syndroom, wanneer kinderen leren lopen op de leeftijd van 2-3 jaar en eenvoudige woorden kunnen uitspreken op de leeftijd van 3-4 jaar. Hoewel de aangedane jongen fysiek normaal lijkt te zijn, zullen zijn hoofdomtrek en lengte in het lagere normale bereik liggen. Na de puberteit zullen de testikels kleiner zijn dan normaal. Diagnose is erg moeilijk, vooral als er maar één persoon met een verstandelijke beperking in het gezin is. De diagnose moet gebaseerd zijn op bewijs van overerving als een eigenschap van het X-chromosoom en de vaststelling dat het aangetaste gen zich op de korte arm (bij Xp11.1-p11.4) van het X-chromosoom bevindt.

Diagnostiek

Meer dan 99% van de mensen met het Martin-Bell-syndroom heeft een volledige mutatie (meer dan 200 CHH-herhalingen en abnormale methylering) in het gen FMR1. Moleculair genetisch testen wordt gebruikt om het aantal CHG-herhalingen in het FMR1-gen te bepalen, en voor: om de methylatiestatus van het FMR1-gen te bepalen, wordt testen vaak gebruikt om een ​​uitgebreid gebied te identificeren CHG.

Chromosoomanalyse met behulp van speciale technieken om fragiele gebieden in chromosomen te induceren, werd ooit gebruikt om het Martin-Bell-syndroom te diagnosticeren, maar wordt niet langer voor dit doel gebruikt. Fragile X-syndroom is de tweede naam die aan deze aandoening wordt gegeven omdat sommige getroffen mensen, zag het X-chromosoom eruit alsof het was "gebroken" en werd bij elkaar gehouden door de geringste verbindingen. Deze methode wordt niet meer gebruikt bij de diagnose van dit syndroom, omdat deze minder nauwkeurig en kostbaar is dan moleculaire methoden.

Standaard behandelingen

Er zijn veel behandelingen voor het Martin Bell-syndroom die het leven van getroffen mensen en hun families kunnen verbeteren. Deze omvatten speciaal onderwijs, spraaktraining, professionele en sensorische integratie en gedragsveranderingsprogramma's. Door middel van educatieve inspanningen, therapie en ondersteuning kunnen alle mensen met het Martin-Bell-syndroom vooruitgang boeken. Aanvullende behandeling kan afhankelijk zijn van de specifieke symptomen van de patiënt. Genetische counseling wordt ook aanbevolen voor getroffen personen en hun families.

Er zijn veel klinieken in de Verenigde Staten en over de hele wereld die het fragiele X-syndroom behandelen. Deze klinieken zijn gespecialiseerd in de behandeling, therapie en ondersteuning van mensen met het syndroom en kunnen ouders helpen bij het kiezen van medicijnen om specifieke symptomen te behandelen. Er zullen waarschijnlijk nieuwe medicijnen verschijnen om patiënten te behandelen, en gespecialiseerde klinieken kunnen ouders helpen met actuele informatie.

Voorspelling

De levensverwachting van mensen met het fragiele X-syndroom is over het algemeen normaal. Veel getroffen mensen zijn actief en in goede gezondheid. Sommige mensen zijn vatbaarder voor verschillende medische aandoeningen, zoals oorinfecties en/of epileptische aanvallen. Regelmatige controles en bewustwording van verhoogde gezondheidsrisico's kunnen de prognose van patiënten verbeteren.