Ziekte van Gaucher: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is de ziekte van Gaucher?

ziekte van Gaucher (sfingolipidose) Is een zeldzame erfelijke stofwisselingsziekte waarbij een tekort aan het enzym glucocerebrosidase leidt tot een ophoping van schadelijke hoeveelheden van bepaalde vetten (lipiden), in het bijzonder glycolipide glucocerebroside, door het hele lichaam, vooral in botten brein, milt en lever.

De symptomen en lichamelijke symptomen die gepaard gaan met de ziekte van Gaucher variëren sterk van patiënt tot patiënt. Sommige mensen hebben weinig of geen symptomen; anderen kunnen ernstige complicaties hebben. Veel voorkomende verschijnselen van de ziekte zijn een abnormaal vergrote lever en/of milt (hepatosplenomegalie), laag aantal circulerende rode bloedcellen (bloedarmoede), laag aantal bloedplaatjes (trombocytopenie) en skelet afwijkingen. Bloedplaatjes zijn bloedcellen die de bloedstolling helpen, en patiënten met trombocytopenie kunnen bloedingsproblemen hebben.

Er zijn drie hoofdvormen van de ziekte van Gaucher, die worden gekenmerkt door de afwezigheid of aanwezigheid en de mate van neurologische complicaties. Alle drie de vormen van de ziekte worden autosomaal recessief overgeërfd.

De ziekte van Gaucher is geclassificeerd als: lysosomale stapelingsziekte (LBN). Lysosomen zijn de belangrijkste spijsverteringseenheden in cellen. Enzymen in lysosomen breken voedingsstoffen af ​​of "verteren" ze, waaronder enkele complexe koolhydraten en vetten. Bij de ziekte van Gaucher wordt bepaalde suiker (glucose) die vet bevat, bekend als glycolipiden, abnormaal opgebouwd in het lichaam door een gebrek aan een enzym, glucocerebrosidase. Deze ophoping van lipiden resulteert in verschillende symptomen of fysieke tekenen die verband houden met lysosomale stapelingsziekte. De ziekte van Gaucher is het op één na meest voorkomende type lysosomale stapelingsziekte (ziekte van Fabry is de meest voorkomende LBN).

Tekenen en symptomen

Onderzoekers hebben drie verschillende vormen van de ziekte van Gaucher geïdentificeerd, gescheiden door de afwezigheid (type 1) of de aanwezigheid en mate (type 2 of type 3) van neurologische complicaties. Andere vormen van de ziekte van Gaucher zijn de perinatale vorm en de cardiovasculaire vorm. De specifieke symptomen die aanwezig zijn bij mensen met de ziekte variëren sterk. Sommige patiënten hebben weinig symptomen, sommige hebben geen symptomen (asymptomatische dragers); anderen hebben chronische en soms ernstige complicaties.

Ziekte van Gaucher type 1 ook bekend als niet-neuropathisch omdat het geen invloed heeft op het centrale zenuwstelsel (hersenen en ruggenmerg). De ziekte van Gaucher type 1 is de meest voorkomende vorm van de ziekte. De meeste mensen met type 1-ziekte hebben lichte blauwe plekken als gevolg van lage bloedstollingscellen, bekend als bloedplaatjes (trombocytopenie), chronische vermoeidheid als gevolg van lage niveaus van circulerende rode bloedcellen (Bloedarmoede) en een abnormaal vergrote lever en/of milt (hepatosplenomegalie). Getroffen mensen kunnen ook geen bloedtoevoer naar verschillende botten in het lichaam hebben, wat resulteert in: doffe of intense botpijn, degeneratie en vervorming van de aangetaste botten, dunner worden en verzwakken botten (osteoporose). Dergelijke skeletafwijkingen leiden tot een verhoogde vatbaarheid voor fracturen.

Ziekte van Gaucher type 2, ook bekend als acute neuronopathische ziekte van Gaucher, komt voor bij pasgeborenen en zuigelingen en wordt gekenmerkt door neurologische complicaties als gevolg van abnormale accumulatie van glucocerebroside in brein. miltvergroting (splenomegalie) is vaak het eerste symptoom en kan optreden vóór de leeftijd van 6 maanden. vergrote lever (hepatomegalie) is niet altijd duidelijk. Getroffen kinderen kunnen eerder verworven motorische vaardigheden verliezen en een lage spierspanning vertonen (hypotensie), onwillekeurige spierspasmen (spasticiteit) die leiden tot langzame, starre handbewegingen en poten scheel. Bovendien kunnen getroffen kinderen last krijgen van:

• Moeite met slikken (dysfagie), wat kan leiden tot voedingsproblemen;
• onjuiste positionering of buiging van de nek (retroflectie);
• een onvermogen om aan te komen en te groeien met de verwachte snelheid (onvermogen om zich te ontwikkelen);
• piepende ademhaling luidruchtige ademhaling (stridorademhaling) als gevolg van spiersamentrekking van het stemapparaat (larynxkramp).

Bloedarmoede en trombocytopenie kunnen ook optreden.

Ziekte van type 2 ontwikkelt zich vaak tot levensbedreigende complicaties, zoals respiratoir distress syndroom van de pasgeborene of aspiratie longontsteking. Ernstig zieke pasgeborenen kunnen in de eerste levensweken huidafwijkingen en gegeneraliseerd oedeem met overlijden ervaren. Voor sommige kinderen met de ziekte van Gaucher type 2 is de levensverwachting aanzienlijk verminderd, waarbij de dood zich gewoonlijk voordoet tussen 1 en 3 jaar.

Ziekte van Gaucher type 3Ook bekend als chronische neuronopathische ziekte van Gaucher, komt het voor tijdens het eerste decennium van het leven. Naast de hierboven besproken bloed- en botafwijkingen, ontwikkelen zich zieke mensen neurologische complicaties die zich langzamer ontwikkelen en vorderen dan bij stoornis type. Bijbehorende neurologische complicaties zijn onder meer:

• mentale achteruitgang;
• onvermogen om vrijwillige bewegingen te coördineren (ataxie);
• kort, vergelijkbaar met schok spierkrampen in de armen, benen of het hele lichaam (myoclonische aanvallen).

Sommige mensen met type 3-ziekte kunnen moeite hebben om hun ogen heen en weer te bewegen (horizontale blikverlamming). Patiënten met type 3-ziekte kunnen ook verticale blikverlamming hebben, die meestal later optreedt dan horizontale blik. Een aanzienlijk deel van de patiënten ontwikkelt ook longziekte (interstitiële longziekte). Patiënten met type 3-stoornis kunnen een grote variabiliteit hebben in presentatie en klinisch beloop. Sommige zieke patiënten kunnen adolescent of 20 jaar oud worden, terwijl anderen veel langer leven (30-40 jaar). Naarmate de moeilijkheidsgraad toeneemt, hebben mensen mogelijk hulp nodig bij dagelijkse taken (zoals eten, baden en zich verplaatsen).

Perinatale dodelijke vorm of foetale / pasgeboren ziekte van Gaucher komt voor bij minder dan 5% van de patiënten. Dit type is zeer ernstig en wordt geassocieerd met overlijden vóór de leeftijd van 3 maanden of zelfs in de baarmoeder. De foetus/pasgeborene kan wijdverbreid huidoedeem hebben, resulterend in een ophoping van: vocht in de longen, hart of onder de huid. Andere symptomen zijn onder meer bloedingen in de schedel (intracraniële bloeding), vervellen van de huid (vaag ichthyosiform erythrodema) met een roodachtig uiterlijk en fixatie van de gewrichten in gebogen positie (congenitale meervoudige artrogryposis).

Cardiovasculaire vorm gekenmerkt door schade aan het centrale zenuwstelsel, bijvoorbeeld met de moeilijkheid om oogbewegingen in de gewenste richtingen te initiëren (oculomotorische apraxie). Andere symptomen zijn onder meer verkalking van de mitralis- en aortakleppen, troebelheid van het hoornvlies en milde splenomegalie. Calciumafzettingen in het hart kunnen de bloedtoevoer naar deze kleppen verminderen en de bloeddruk verhogen. Supernucleaire oftalmoplegie kan ook aanwezig zijn, wat problemen veroorzaakt met evenwicht, lopen en denken. Hartgerelateerde complicaties en bijbehorende neurologische problemen leiden tot een kortere levensverwachting.

Oorzaken

De ziekte wordt veroorzaakt door veranderingen (mutaties) in een gen GBA.

Alle drie de vormen van de ziekte van Gaucher worden autosomaal recessief overgeërfd. Menselijke eigenschappen, waaronder klassieke genetische ziekten, zijn het product van de interactie van twee genen, één van de vader en de andere van de moeder.

Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon een abnormaal gen van elke ouder erft. Als een persoon van elke ouder één normaal gen en één abnormaal gen voor de ziekte ontvangt, is de persoon drager van de aandoening, maar meestal asymptomatisch. De kans dat twee dragerouders allebei het afwijkende gen doorgeven en daarmee de baby besmetten is bij elke zwangerschap 25%. Het risico om een ​​kind te krijgen dat net als de ouders drager zal zijn, is 50% bij elke zwangerschap. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Getroffen populaties

Alle vormen van de ziekte van Gaucher treffen mannen en vrouwen in gelijke aantallen. Type 1-ziekte is het meest voorkomende type, goed voor meer dan 90 procent van de blanke gevallen. Bij mensen met type 1-stoornis treden de symptomen meestal op tijdens de adolescentie, maar de beginleeftijd varieert van kindertijd tot volwassenheid. De leeftijd waarop de ziekte van Gaucher type 2 begint, is de vroege kindertijd. De leeftijd waarop de ziekte van Gaucher type 3 begint, varieert, maar de aandoening begint meestal in de kindertijd of adolescentie. De incidentie van neuropathische vormen van de ziekte van Gaucher, dat wil zeggen het aandeel van dergelijke gevallen, is hoger bij het niet-blanke ras.

Er zijn ongeveer 6.000 mensen met de ziekte van Gaucher in de Verenigde Staten. In Rusland is het niet bekend. De aandoening is de meest voorkomende genetische aandoening bij Asjkenazische Joodse mensen, waarbij de incidentie kan oplopen tot 1 op 450 geboorten. Er is geen etnische prevalentie geassocieerd met de ziekte van Gaucher type 2 of 3. Er is echter een subtype van de ziekte van Gaucher type 3 dat vaker voorkomt in de regio Norrbotten in Zweden (ziekte van Norrbotten). De geschatte prevalentie in de Zweedse bevolking van Norrbotten is 1 op 50.000.

Diagnostiek

De diagnose van de ziekte van Gaucher moet worden overwogen bij mensen met onverklaarbare bloedarmoede en lichte blauwe plekken, vooral als ze een vergrote milt en lever en fracturen hebben. De diagnose van de ziekte kan worden bevestigd door zorgvuldige klinische evaluatie en verschillende gespecialiseerde tests, met name tests (bijvoorbeeld enzym analyse) die de activiteit van zure bèta-glucosidase in leukocyten of huidcellen (fibroblasten) meten en genetische (DNA) analyse van oorzakelijke gendefecten (mutaties). Opmerking: de enzymtest kan geen betrouwbare dragers detecteren.

Enzymanalysetest Is een standaardhulpmiddel dat door artsen wordt gebruikt om iemand te diagnosticeren waarvan wordt aangenomen dat hij de ziekte van Gaucher heeft, aangezien deze patiënten gewoonlijk een lage glucocerebrosidase-enzymactiviteit hebben. Als de resultaten enigszins laag zijn, moet de arts de persoon doorverwijzen voor genetisch onderzoek naar mutaties in het gen. GBA. Genetische tests worden gedaan via bloed of speeksel. De identificatie van twee oorzakelijke gendefecten in combinatie met de resultaten van enzymtesten bevestigt de diagnose van de ziekte. Personen met slechts één gendefect kunnen drager zijn of, als ze een lage bèta-glucosidase hebben, worden beïnvloed door een tweede gendefect (mutatie) dat niet is gedetecteerd. In deze situatie kan de patiënt worden doorverwezen naar een geschikte genetisch specialist. DNA-analyse identificeert mensen die de mutatie in het gen dragen GBAdie de mutatie kunnen doorgeven aan kinderen.

Prenatale diagnose van de ziekte van Gaucher is mogelijk als een bekende genmutatie in de familie aanwezig is GBA. Testen kunnen worden gedaan met vruchtwaterpunctie of vlokkentest (CVS), maar dit is zeldzaam tenzij er een familiegeschiedenis is van de ziekte van Gaucher type 2. Tijdens vruchtwaterpunctie wordt een monster van de vloeistof die de foetus omringt (vruchtwater) verwijderd en geanalyseerd, terwijl bij CVS weefselmonsters uit een deel van de placenta worden verwijderd. Een prenatale diagnose kan een definitieve diagnose van de ziekte bevestigen, maar bepaalt niet het type.

Standaard behandelingen

Het belangrijkste doel van therapie is om de kwaliteit van leven van patiënten te verbeteren door hen in staat te stellen hun gebruikelijke dagelijkse routines uit te voeren. activiteiten, zoals werken zonder zich overdreven moe te voelen of normaal lopen zonder pijn in gewrichten. Andere doelen zijn onder meer het voorkomen van ernstige complicaties, zoals het verminderen van de botdichtheid tot dunner worden, het verzwakken van botten (osteoporose) en kleine breuken of kortademigheid door een verminderde longfunctie. Het normaliseren van de groei van een kind om een ​​normale groei te bereiken kan ook het doel zijn van therapie gedurende meerdere jaren van behandeling en om een ​​normaal begin van de puberteit te bereiken.

De behandeling is individueel voor elke patiënt, afhankelijk van het type ziekte. De ziekte van Gaucher type 1 wordt als geneesbaar en mild beschouwd omdat er geen neurologische symptomen zijn omdat de hersenen niet zijn aangetast. Type 2 wordt op dit moment niet als geneesbaar beschouwd vanwege de snelle en onomkeerbare hersenbeschadiging tijdens de kindertijd. Type 3 omvat nog steeds neurologische schade, maar deze symptomen vorderen langzamer dan type 2. Er zijn momenteel door de FDA goedgekeurde medicamenteuze therapieën die enzymvervangingstherapie (ERT) en substraathersteltherapie (SVT) omvatten.

Enzymvervangende therapie (ERT) bleek effectief te zijn voor patiënten met type 1-pathologie. In onderzoeken naar ERT verbeterden de anemie en het lage aantal bloedplaatjes, waren een vergrote lever en milt significant verminderd en verbeterden de skeletparameters. Deze systemische manifestaties verbeteren ook bij personen met de ziekte van Gaucher type 2 en 3 die ERT ondergaan. ERT is echter niet effectief bij de behandeling van enkele van de neurologische symptomen die gepaard gaan met de ziekte van Gaucher type 2 en 3.

ERT wordt elke 2 weken toegediend via intraveneuze infusie of in infusiecentra, in National Gaucher Disease Center, of thuis met de hulp van een familielid/vriend of verpleegkundige thuiszorg. Drie huidige door de FDA goedgekeurde ERT-geneesmiddelen zijn imiglucerase (Cerezyme), velaglucerase alfa (Vpriv) en taliglucerase (Eliso).

Injectie van een weesgeneesmiddel met allucerase (Ceredase) afgeleid van de placenta is goedgekeurd Door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) in 1991 voor de behandeling van de ziekte van Gaucher 1e soort. Dit was de eerste ERT die effectief was voor de behandeling van type 1-ziekte.

Een synthetische vorm van dit medicijn, imiglucerase (Cerezyme), werd in 1994 goedgekeurd. Om Cerezyme te verkrijgen, wordt recombinant-DNA-technologie of genetische manipulatie gebruikt. Dit was een belangrijke stap in het overwinnen van de beperkingen van de beschikbaarheid van Ceredase, dat werd verkregen uit de menselijke placenta. Bijgevolg werd Ceredase uit de handel genomen vanwege de productie van vergelijkbare geneesmiddelen zonder problemen met de biologische beschikbaarheid van van mensen afgeleide cellen. Cerezyme, vervaardigd door Genzyme, vervangt het menselijke lysosomale enzym glucocerebrosidase, dat afwezig is bij mensen met de ziekte van Gaucher.

Een ander door de FDA goedgekeurd glucocerebrosidase-medicijn genaamd velaglucerase alfa (handelsnaam Vpriv), afgeleid van een continue menselijke cellijn, wordt vervaardigd door Shire.

Eliso (ook bekend als taliglucerase alpha) van Pfizer Inc. onder licentie van Protalix BioTherapeutics Inc., werd in 2012 door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van de ziekte van Gaucher type 1. Eliso is een injecteerbare langdurige enzymvervangende therapie die om de twee weken moet worden toegediend door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Het gebruikt genetisch gemanipuleerde wortelcellen om glucocerebrosidase te vervangen.

Substraatherstellende therapie kan ook bij bepaalde patiëntengroepen worden gebruikt. Het werkt anders dan ERT en blokkeert de productie van glucocerebroside (een vettige stof) door het enzym glucosylceramidesynthase te remmen. Ze komen in tabletten/capsules en worden dagelijks ingenomen. SVT mag niet worden gebruikt bij kinderen en adolescenten, zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven, oudere patiënten en mensen met ernstige nierziekte of lever. De twee huidige door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen zijn Eliglustat en Miglustat.

In 2014 werd Genzyme's Eliglustat goedgekeurd door de FDA voor de langdurige behandeling van volwassen patiënten met type 1 ziekte.

In 2003 keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration orale therapie met Miglustat goed voor de behandeling van volwassenen patiënten met milde tot matige ziekte van Gaucher 1 die vanwege allergieën geen baat konden hebben bij enzymvervangende therapie, overgevoeligheid, enz...

Voorspelling

De prognose voor type 1 is goed. Bij type 2 vindt de dood meestal plaats vóór de leeftijd van 2 jaar. Zonder speciale behandeling ontwikkelt type 3 zich over meerdere jaren tot de dood.