Glioom: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is glioom?

glioom Is een tumor van het centrale zenuwstelsel die ontstaat uit gliale stamcellen of voorlopercellen. Gliacellen zijn een type cel dat overvloedig aanwezig is in het zenuwstelsel. Gliomen komen voornamelijk voor in de hersenen en zelden in het ruggenmerg. Tumoren ontwikkelen zich in ongeveer 6,6 gevallen per 100.000 mensen per jaar. Ze komen op verschillende leeftijden voor, afhankelijk van het subtype.

Het ontwikkelen van gliomen kan de gebieden van de hersenen samendrukken waar ze voorkomen en een verscheidenheid aan symptomen veroorzaken, waaronder hoofdpijn, misselijkheid, braken, cognitieve stoornis, toevallen, verstoord looppatroon, tongstoornis (afasie), gevoelloosheid of zwakte aan één kant van het lichaam (hemiparese), veranderingen in het gezichtsvermogen en persoonlijkheid.

Behandeling voor gliomen vereist vaak een combinatie van neurochirurgie, bestralingstherapie en chemotherapie.

Classificatie

De classificatie van gliomen is complex en is deels gebaseerd op het microscopische uiterlijk van de tumor (histologische classificatie) en deels op genveranderingen (mutaties) die geassocieerd zijn met tumorontwikkeling. Differentiatie is een belangrijk concept in de histologische classificatie van gliomen en verwijst naar de "specialisatie" van de cel. Sommige hersencellen kunnen bijvoorbeeld neuronale of gliale differentiatie vertonen, terwijl embryonale stamcellen niet differentiëren. Histologische classificatie van gliomen hangt af van de microscopische gelijkenis van tumorcellen met verschillende subtypes van gliacellen (zoals astrocyten en ependymale cellen), de groei en het gedrag van de tumor en de mate van celdifferentiatie in de tumor (rang).

Gliomen kunnen vier verschillende graden van differentiatie hebben. Graad 1 gliomen vertonen het hoogste niveau van differentiatie en zijn het minst kwaadaardig, terwijl graad 4 tumoren het minst gedifferentieerd en meest kwaadaardig zijn. Het verlies van differentiatie staat bekend als anaplasie, vandaar de naam voor verschillende graad 3 gliomen. Gliomen van graad 1 en 2 worden vaak laaggradige gliomen genoemd en gliomen van graad 3 en 4 worden vaak kwaadaardige gliomen genoemd. Verdere classificatie is mogelijk afhankelijk van de genetische veranderingen die in de aangetaste cellen hebben plaatsgevonden. De 5 soorten gliomen worden hieronder besproken.

- Diffuse gliomen.

Diffuse gliomen zijn verreweg de meest voorkomende gliale tumoren bij volwassenen. Ze groeien diffuus en dringen de functionele weefsels van het centrale zenuwstelsel (CNS-parenchym) binnen. Ze kunnen verder worden onderverdeeld volgens het type gliacel waaruit ze ontstaan: astrocytische tumoren ontstaan ​​uit astrocyten, een type gliacel die betrokken is bij het onderhoud van neuronen, bij het proces van weefselherstel in de hersenen en het ruggenmerg en bij de vorming van de bloed-hersenbarrière. Diffuse astrocytische tumoren bovendien gekenmerkt door de vraag of ze mutaties hebben in IDH1 of IDH2, die genen zijn die betrokken zijn bij het cellulaire metabolisme. Ze kunnen ook mutaties hebben in genen zoals tumoreiwit 53 (TP53, het belangrijkste tumorsuppressorgen) en het gen ATRXbetrokken bij de hermodellering van chromatine, een complex van DNA-RNA-eiwit. Glioblastoom is het meest voorkomende en kwaadaardige subtype van diffuus glioom. Diffuus middellijnglioom Is een ander type kwaadaardig astrocytair glioom (graad IV) geassocieerd met de H3-K27M-mutatie. Deze mutatie beïnvloedt histonen, die deel uitmaken van een eiwitcomplex dat betrokken is bij het vouwen van DNA in de cel.

Olidendrogliomen ontstaan ​​uit oligodendrocyten, die verantwoordelijk zijn voor de vorming van de myelineschede van neuronen in het centrale zenuwstelsel. De myelineschede isoleert het axon, de "kabel" waardoor de elektrische stroom die door het neuron wordt gegenereerd, loopt. IHD1-mutaties en IDH2 ook kenmerkend voor diffuse oligodendrogliale tumoren. Verwijdering van de korte arm van chromosoom 1 (1p) en de lange arm van chromosoom 19 (19q), bekend als gezamenlijke verwijdering van 1p / 19q, is ook een kenmerk van deze gliale tumoren. Telomerase reverse transcriptase (TERT) gen codeert voor een belangrijke subeenheid van telomerase. Telomeren bevinden zich aan het einde van het chromosoom en worden bij elke celdeling korter. Telomerase is een eiwit dat telomeren kan verlengen. Mutaties in de promotorregio TERT kan aanwezig zijn in diffuse oligodendrogliomen en leiden tot overexpressie van telomerase, wat kan leiden tot ongecontroleerde verlenging van telomeren en oneindig replicatiepotentieel in tumor cellen.

- Andere astrocytische tumoren.

Zoals met de meeste andere niet-diffuse gliomen, hebben andere astrocytische tumoren de neiging langzaam te groeien en worden ze als meer ingekapseld beschouwd. Ze worden het meest gezien bij kinderen en jonge volwassenen. Bekende tumoren in deze categorie zijn onder meer pilocytisch astrocytoom (graad I) en subependymaal reuzencelastrocytoom. Pilocytische astrocytomen zijn de meest voorkomende gliomen bij kinderen en worden geassocieerd met talrijke genetische afwijkingen, waarvan genfusie de meest voorkomende is. KIAA1549 en BRAF. Dit leidt tot overexpressie van genen BRAFwat op zijn beurt leidt tot ongereguleerde celgroei. Subependymale reuzencelastrocytomen zijn nauw verwant aan een syndroom dat bekend staat als: tubereuze sclerose, en zijn daarom geassocieerd met mutaties in de genen van het complex van tubereuze sclerose type 1 en 2 (TSC1 en TSC2).

— Ependymaaltumoren.

Ependymale tumoren ontstaan ​​​​uit ependymale cellen die een gebied van de hersenen bekleden dat bekend staat als het ventriculaire systeem, waar cerebrospinale vloeistof (CSF) wordt aangemaakt en gecirculeerd. CSF heeft veel functies, waaronder het overbrengen van voedingsstoffen van en naar de hersenen en het beschermen tegen schokken. De meest voorkomende subtypes van ependymale tumoren zijn laaggradig ependymoom (graad II) en anaplastisch ependymoom (graad III). De aanwezige genetische afwijkingen zijn afhankelijk van het subtype en de locatie van de tumor. Ependymale tumoren van graad II en III die zich boven het cerebellum bevinden (supratentoriale tumoren) zijn bijvoorbeeld geassocieerd met genfusie RELA en C11orf95. Deze genfusie leidt tot de activering van vele andere genen en draagt ​​bij tot de vorming van ependymale tumoren.

- Andere gliomen.

Gliatumoren in deze categorie kunnen tekenen van andere soorten gliomen vertonen, maar met hun eigen unieke kenmerken die per subtype verschillen. Bij de meeste patiënten groeien ze langzaam en goed gedefinieerd.

- Gemengde neuronale-gliale tumoren.

Zoals hun naam suggereert, bevatten gemengde neuronale-gliale tumoren cellen van gliale en neuronale differentiatie. Diagnose van deze tumoren kan een uitdaging zijn, omdat ze kunnen worden aangezien voor diffuse gliomen die neuronen omringen. In de regel zijn gemengde neuron-gliale tumoren goed gedefinieerd en langzaam groeiend. Ze vertonen ook duidelijke moleculaire profielen. Diffuse leptomeningeale glioneuronale tumoren hebben bijvoorbeeld geen mutaties IDH1maar hebben meestal mutaties BRAF en deleties van de korte arm van chromosoom 1 (1p) met of zonder bijbehorende deleties van de lange arm van chromosoom 19 (19q).

Tekenen en symptomen

Symptomen die verband houden met gliomen zijn voor alle typen hetzelfde, maar kunnen variëren afhankelijk van de patiënt en de locatie van de tumor. Epileptische aanvallen (focaal of gegeneraliseerd), tongstoornis (afasie), zwakte van een lichaamsdeel (hemiparese), sensorische veranderingen in een lichaamsdeel en hoofdpijn zijn veelvoorkomende symptomen van de ziekte. Andere mogelijke symptomen zijn onder meer:

• loopstoornissen;
• vermoeidheid;
• duizeligheid;
• visuele veranderingen;
• braken;
• veranderingen bij het plassen.

Er kunnen ook psychische symptomen optreden, zoals:

• cognitieve beperking;
• persoonlijkheidsveranderingen;
• depressie;
• spanning;
• geheugenstoornis.

De meeste symptomen zijn te wijten aan de samendrukkende werking van de tumor en de omringende vloeistof (peritumoraal oedeem) op de hersenen. Maligne gliomen (graad 3 en 4) worden ook in verband gebracht met de ontwikkeling van bloedstolsels in de diepe aderen, vooral in de benen (diepe veneuze trombose van de onderste ledematen), die kan verschuiven en migreren, waardoor de slagaders van de longen worden geblokkeerd (longtrombo-embolie).

Gliomen kunnen zich op elke leeftijd ontwikkelen. De gemiddelde leeftijd waarop ze optreden varieert sterk, afhankelijk van het subtype van glioom. Zo komt de helft van de pilocytische astrocytomen voor bij kinderen onder de 12 jaar en de helft van de glioblastomen bij mensen ouder dan 65 jaar. Dezelfde manier, overleving sterk afhankelijk van het subtype van het glioom. Pilocytisch astrocytoom heeft een overlevingspercentage van 96,9% na 5 jaar bij kinderen jonger dan 14 jaar, terwijl bij volwassenen ouder dan 40 jaar met glioblastoom dit cijfer 4,3% is.

Voorspelling

Naast het gebruik voor diagnose en classificatie, worden genmutaties die aanwezig zijn in aangetaste cellen ook gebruikt om te voorspellen: verloop en overleving van de ziekte (prognose). Bijvoorbeeld, mutaties in het gen IDH1 geassocieerd met een hogere 5-jaarsoverleving voor glioblastoom en andere diffuse gliomen. Veranderingen die niet direct de genetische code beïnvloeden, maar de manier waarop deze wordt gelezen en uitgedrukt (epigenetische modificaties), spelen ook een rol bij de prognose. Een voorbeeld van een epigenetische verandering is een DNA-reparatiegen genaamd MGMT. Wanneer dit gen actief is, kan het het beschadigde DNA van tumorcellen repareren, waardoor hun overleving wordt bevorderd en ze resistenter worden tegen bepaalde behandelingen. Als dit gen echter tot zwijgen wordt gebracht door specifieke chemische modificaties (de zogenaamde eilandjesmethylering) CpG), is het niet in staat DNA-schade te herstellen, waardoor het vatbaarder wordt voor bepaalde behandeling. Epigenetische stilte MGMT (via promotormethylering) wordt waargenomen bij ongeveer 40% van de patiënten met glioblastoom en wordt geassocieerd met een betere overleving en een verhoogde respons op de behandeling.

Na verloop van tijd kunnen gliomen in graad toenemen en daardoor kwaadaardiger worden (maligne progressie). De snelheid van maligne progressie hangt af van het subtype van glioom en van de genetische kenmerken van de aangetaste cellen. Hogere niveaus van tumoren worden meestal geassocieerd met lagere overlevingspercentages.

Oorzaken en risicofactoren

Gliomen worden veroorzaakt door de opeenhoping van genetische mutaties in gliale stam- of voorlopercellen, waardoor ze ongecontroleerd groeien. Gemuteerde genen zijn vaak betrokken bij functies zoals tumoronderdrukking, DNA-herstel en regulatie van celgroei. Voorbeelden van gemuteerde genen in bepaalde soorten glioom omvatten: TP53, PTEN (tumorsuppressorgenen), ATRX (betrokken bij de hermodellering van chromatine, DNA-RNA-eiwitcomplex), TERT (codeert voor een subeenheid van telomerase, een enzym dat kan leiden tot oneindig splijtingspotentieel in cellen) BRAF (betrokken bij celgroei) en IDH1 (betrokken bij het cellulaire metabolisme).

De exacte onderliggende oorzaak van de ontwikkeling van glioom bij de overgrote meerderheid van de mensen is onbekend. De enige geïdentificeerde risicofactor voor het milieu, geassocieerd met gliomen is blootstelling aan ioniserende straling. Maligne gliomen kunnen op zichzelf voorkomen (mutatie de novo), of kan het gevolg zijn van verdere accumulatie van genetische mutaties in laaggradige gliomen (maligne progressie). Kwaadaardige glioomcellen verliezen gewoonlijk hun gespecialiseerde structuur en functie (dedifferentiatie of anaplasie). Aanvankelijk bevatten alle cellen in een glioom dezelfde genetische code en zijn ze identiek. Na verloop van tijd hopen verschillende mutaties zich op in verschillende tumorcellen, wat resulteert in verschillende subklonen en een genetisch heterogene tumor. Veranderingen die niet direct de genetische code beïnvloeden, maar eerder hoe deze wordt gelezen en uitgedrukt (epigenetische modificaties), zijn ook betrokken bij de groei en ontwikkeling van gliomen.

Cellen in gliomen hebben een veranderd glucosemetabolisme (het overheersende gebruik van aerobe glycolyse, bekend als het Warburg-effect) en zijn in staat hun eigen netwerk van bloedvaten ontwikkelen (angiogenese), waardoor ze een hoge energiebehoefte kunnen behouden voor deling en groei cellen. Ontsteking en ophoping van vocht rond de tumor (peritumoraal oedeem) zijn ook tekenen van glioom. Na verloop van tijd kunnen bepaalde soorten gliomen groeien en gezond hersenweefsel binnendringen.

Getroffen populaties

Exclusief metastasen van andere vormen van kanker die het centrale zenuwstelsel aantasten, zijn gliomen goed voor 26% van alle hersentumoren (primaire hersentumoren) en 81% van alle kwaadaardige hersentumoren. Ze ontwikkelen zich bij ongeveer 6,6 per 100.000 mensen per jaar en bij 2,94 per 100.000 mensen onder de 14 jaar. De gemiddelde leeftijd (d.w.z. de helft van de getroffen personen is jonger dan deze leeftijd en de andere helft is ouder) voor de ontwikkeling van glioom is 12 tot 65 jaar, afhankelijk van het subtype. Pilocytisch astrocytoom is het meest voorkomende glioom bij mensen onder de 14 jaar (34,4% van alle gliomen), terwijl glioblastoom het meest voorkomende volwassen glioom is (56,6% van alle gliomen).

Gliomen komen iets vaker voor bij mannen. Ze treffen meestal oudere mensen en komen vaker voor in landen met een hoger ontwikkelingsniveau, aangezien deze landen over het algemeen een groter aandeel ouderen hebben. Er zijn ook verschillende syndromen geassocieerd met een hoger risico op het ontwikkelen van glioom.

Diagnostiek

Diagnose van glioom vereist een uitgebreide geschiedenis van de patiënt, evenals een volledig lichamelijk en neurologisch onderzoek. Tekenen dat verder onderzoek nodig kan zijn, zijn onder meer nieuwe aanvallen, ernstige cognitieve achteruitgang en andere neurologische symptomen. Hoofdpijn die plotseling optreedt of verergert, die na 50 jaar begint op te treden, waardoor de patiënt zelfs in slaap ontwaakt mild zijn en die gepaard gaan met verminderde cognitieve functies, zijn waarschuwingssignalen die wijzen op de aanwezigheid van een tumor in brein.

Met behulp van medische beeldvorming kan de aanwezigheid van een hersentumor worden vermoed. Magnetische resonantie beeldvorming (MRI) is de beeldvormingstechniek die de voorkeur heeft voor de eerste beoordeling van glioom. De definitieve diagnose en daarmee het behandelplan kan pas worden vastgesteld na microscopisch onderzoek van een stukje tumorweefsel. Verdere evaluatie kan worden uitgevoerd door het DNA van aangetaste cellen te testen om de aanwezigheid van mutaties in genen te bepalen die zijn geassocieerd met bepaalde subtypes van glioom.

De leeftijd van de patiënt, klinische symptomen, beeldvormingsresultaten en pathologieanalyse helpen bij het bepalen van de beste behandelingsopties en prognose voor de patiënt.

Standaard behandelingen

De therapeutische behandeling van patiënten met gliomen vereist een groot multidisciplinair team van medische professionals en zorgverleners. Patiënten gaan meestal naar de afdeling spoedeisende hulp of worden door de behandelend arts doorverwezen voor magnetische resonantie beeldvorming. Een MRI van de hersenen van de patiënt wordt vervolgens geïnterpreteerd door een radioloog of neuroradioloog. Nadat een eerste diagnose is gesteld, komt de patiënt in aanmerking voor neurochirurgie om zo veel mogelijk van de tumor veilig te verwijderen (chirurgische resectie). 5-aminolevulinezuur (5-ALA) is een medicijn dat kan worden voorgeschreven tijdens operaties, in waardoor tumorcellen, vooral kwaadaardige, fluoresceren en de mate van resectie. Na de operatie zal een neuroloog de tumor onder een microscoop onderzoeken en karakteriseren.

Therapeutische behandeling hangt af van het type glioom, de grootte en locatie en de specifieke kenmerken van de patiënt. Vooral bij patiënten bij wie de tumor niet volledig kan worden verwijderd omdat deze de hersenen in kritieke gebieden binnendringt of ontoegankelijk is, zal de operatie worden gevolgd door chemotherapie en bestraling. Daarom is de medewerking van radiotherapeut-oncologen en medisch-oncologen of neuro-oncologen vereist. Voorbeelden van chemotherapie voor glioom zijn temozolomide en lomustine. Deze twee geneesmiddelen maken deel uit van een klasse geneesmiddelen die bekend staat als alkylerende middelen. Hun therapeutische effect is om het DNA van tumorcellen te beschadigen, wat leidt tot de dood van tumorcellen. Goed omschreven gliomen kunnen alleen worden behandeld met chirurgische resectie.

Naast chemotherapie kunnen medicijnen die aan mensen met gliomen worden gegeven ook anti-epileptica bevatten (als de patiënt dit heeft) epilepsie), anticoagulantia (als zich bloedstolsels ontwikkelen) en corticosteroïden om neurologische symptomen te verlichten die worden veroorzaakt door vochtophoping rond de tumor (peritumoraal oedeem). Neurologen en mogelijk andere medische professionals moeten mogelijk voorschriften uitschrijven en de getroffen personen opvolgen.

Het is mogelijk dat patiënten na een operatie revalidatie moeten ondergaan om de door de tumor en de operatie aangetaste functies terug te krijgen. In de revalidatieteams zitten veel zorgprofessionals, waaronder fysiotherapeuten, ergotherapeuten en verpleegkundigen. Helaas, omdat sommige subtypes van gliomen erg agressief zijn, kunnen patiënten die eraan lijden gedwongen worden om palliatieve therapie te ondergaan, waarbij ze zullen een optimale behandeling krijgen om symptomen en pijn te minimaliseren, waaronder pijnstillers, anti-epileptica en anti-emetica fondsen.