Het syndroom van Laron: wat is het, oorzaken, symptomen, behandeling, prognose

Wat is het syndroom van Laron?

syndroom van Laron Is een groep van uiterst zeldzame genetische aandoeningen waarbij het lichaam geen groeihormoon kan gebruiken (afgekort. GR) die het produceert. Het syndroom van Laron kan worden veroorzaakt door mutaties in het gen voor de groeihormoonreceptor (GH) of door mutaties in genen betrokken bij het werkingspad in de cel nadat groeihormoon aan zijn receptor bindt, waardoor de productie van insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1, IGF-1), een stof die verantwoordelijk is voor de effecten van groeihormoon op het lichaam. Nog zelden ontwikkelen kinderen met een deletie van het GH-gen die zijn behandeld met recombinant GH antilichamen die de binding van groeihormoon aan de receptor ervan blokkeren. Getroffen kinderen kunnen niet normaal groeien.

Kinderen met STH-deficiëntie die vóór de puberteit met IGF-1 worden behandeld, hebben een verbeterde groei, maar In tegenstelling tot kinderen met GH-deficiëntie die worden behandeld met recombinant GH, herstellen ze niet van normaal groei. Behandeling van deze aandoeningen is alleen effectief als de groeiende botten nog open zijn, d.w.z. voor het einde van de adolescentie. IGF-1-ongevoeligheid als gevolg van mutatie van de IGF-1-receptor bootst het syndroom van Laron na, maar resulteert in minder ernstige groeistoornissen en reageert enigszins op behandeling met recombinant GH.

Het Laron-syndroom wordt gekenmerkt door een kleine gestalte en onvolgroeide botgroei en normale tot hoge circulerende somatotropinespiegels. Andere veel voorkomende symptomen zijn vertraagde puberteit, uitpuilend voorhoofd, lage bloedsuikerspiegel in de kindertijd en vroege kinderjaren, en zwaarlijvig op volwassen leeftijd. Met uitzondering van een uiterst zeldzame vorm van het syndroom, waarbij het IGF-1-gen defect is, maar de hersenontwikkeling normaal is, blijkbaar omdat IGF-1 tijdens het leven van de foetus kan worden verkregen zonder stimulatie van groeihormoon in andere conditie. Sommige, maar zeker niet alle, patiënten met de minder zeldzame toestand van IGF-1-receptordeficiëntie kunnen een lichte verstandelijke beperking hebben.

Geschiedenis

Laron en zijn collega's uit Israël rapporteerden voor het eerst STH-tekort in 1966, gebaseerd op waarnemingen die in 1958 begonnen en tot op heden voortduren. De moleculaire basis van het syndroom dat ze beschreven - een mutatie van het STH-gen bij sommige Israëlische patiënten was voor de eerste keer beschreven in 1989, en sindsdien hebben veel onderzoekers meer dan 60 verschillende mutaties in het gen hiervoor gevonden eekhoorn. Mutaties in genen in de route van groeihormoonwerking na binding aan groeihormoon en geassocieerd met verschillende effecten van IGF-1-deficiëntie zijn in de afgelopen 15 jaar beschreven.

Tekenen en symptomen

Er is een breed scala aan symptomen, afhankelijk van de betrokken genmutaties (zie. sectie "Oorzaken"). Zeer weinig mensen met een IGF-1-genmutatie hebben ernstige verstandelijke beperkingen en intra-uteriene groeistoornissen met doofheid en micrognathie. GH-deficiëntie resulteert in ernstig groeifalen zonder de intra-uteriene groei of hersenontwikkeling nadelig te beïnvloeden, en de mutatie STAT5b, verantwoordelijk voor een belangrijk activator-eiwit, heeft vergelijkbare effecten op de groei, maar wordt ook geassocieerd met ernstige aantasting van de immuuncompetentie. IGFALS mutaties die een belangrijk stabiliserend bestanddeel van circulerend IGF-1 beïnvloeden, hoewel geassocieerd met zeer lage circulerende IGF-niveaus, hebben slechts een matig effect op de groei.

Het Laron-syndroom wordt gekenmerkt door een ernstige maar evenredige kleine gestalte als gevolg van een groeistoornis die begint bij de geboorte. Naast groeiachterstand zijn er kinderziektes. Er is ook een wanverhouding tussen de groei van de schedel en het gezicht, de zadelneus en diepliggende ogen. De seksuele ontwikkeling is bij beide geslachten matig vertraagd. Bij vrouwen met deze aandoeningen begint de menstruatie meestal tussen de 16-19 jaar. De armen en benen zijn kleiner dan normaal in verhouding tot de totale lichaamsgrootte. Ook kan er bij volwassen patiënten een hoge stem en zwaarlijvigheidvooral bij vrouwen.

Hoge bloedspiegels van GH worden gevonden bij kinderen, maar zijn mogelijk niet duidelijk zonder stimulatie bij volwassenen. Een hoog percentage jonge patiënten heeft een lage bloedsuikerspiegel (hypoglykemie), die bij sommige zeer jonge kinderen gepaard kan gaan met epileptische aanvallen. Onlangs ontdekten onderzoekers dat de GH-deficiënte populatie in Ecuador (waar ongeveer 1/3 van de wereldbevolking is geïdentificeerd met een tekort aan GH-receptoren) geen kanker had en suikerziekte met moleculair bewijs van bescherming tegen veroudering veranderingen in hun DNA. Dit kan te wijten zijn aan een beschermend effect tegen lage niveaus van IGF-1, en in de afwezigheid van diabetes ondanks obesitas, vanwege de afwezigheid van tegenregulerende effecten van groeihormoon.

Oorzaken

Het syndroom van Laron wordt overgeërfd als een autosomaal recessieve genetische aandoening en wordt veroorzaakt door een mutatie in het groeihormoongen of door mutaties in genen die betrokken zijn bij de werkingsroute in de cel nadat GH aan zijn receptor bindt, inclusief STAT5b, IGF-1 en IGFALS.

Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon twee exemplaren van een abnormaal gen voor dezelfde eigenschap erft, één van elke ouder. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte erft, is de persoon drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders die allebei het veranderde gen doorgeven en de baby besmetten, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​kind te krijgen dat drager wordt, zoals een ouder, is 50% bij elke zwangerschap. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt, is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Ouders die naaste verwanten zijn (broer en zus) lopen een groter risico dan niet-verwante ouders die hetzelfde afwijkende gen hebben, waardoor het risico op een kind met een recessieve genetische wanorde.

Getroffen populaties

Wereldwijd zijn er slechts ongeveer 300 gevallen van het syndroom van Laron gemeld als gevolg van STH-deficiëntie. Van de meerderheid (90%) van de gemelde gevallen is de etniciteit bekend. Van de ongeveer 250 getroffen personen met het syndroom die wereldwijd zijn geïdentificeerd, is ongeveer tweederde Semitisch en de helft van de rest is van mediterrane of Zuid-Aziatische afkomst. De Semitische groep omvat de Arabische, Oosterse of Midden-Oosterse Joodse bevolking en de grootste groep, genetisch homogeen 100+ Converse in Ecuador (Joden die zich bekeerden tot het christendom tijdens Inquisitie).

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende aandoeningen kunnen vergelijkbaar zijn met die van het syndroom van Laron. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

Naast de genetische vormen van het syndroom van Laron, komt het onvermogen om normaal te groeien ondanks adequate GH-productie vaak voor bij een aantal aandoeningen, waaronder chronische ziekte, ondervoeding, nierziekte, leverziekte en aangeboren syndromen.

• Doodskist-Siris-syndroom Is een ziekte van onbekende oorzaak. Het is aanwezig bij de geboorte en treft beide geslachten. De ziekte wordt vooral gekenmerkt door voedingsproblemen, frequente luchtweginfecties en slechte groei.
• Cockayne-syndroom Is een progressieve aandoening die zich manifesteert in het tweede levensjaar. Het wordt gekenmerkt door verhoogde gevoeligheid voor zonlicht en groeiachterstand.
• Groeihormoondeficiëntie (GDR) in zijn meest ernstige vorm lijkt erg op het primaire syndroom van Laron, met als belangrijkste verschil dat: kinderen met het syndroom van Laron hebben hoge bloedspiegels van GH en de toediening van recombinant GH leidt niet tot normalisatie groei. De oorzaak van GHR is vaak onbekend, maar genetische defecten in de groeihormoonreceptor die vrijkomen een hormoon uit de hersenen en in het GH-molecuul, evenals in factoren die samen met het hormoon leiden tot een tekort aan andere hormonen groei. Het kan vrij gemakkelijk en betrouwbaar worden behandeld met recombinante GH-injecties.
• Hydrocephalus - de aandoening kan worden verward met het syndroom van Laron vanwege STH-deficiëntie in de kindertijd als gevolg van de bolling van het voorhoofd, de aanwezigheid de sclera (tunica albuginea) boven de iris, het kleine gezicht ten opzichte van de schedel en de uitpuilende aderen op hoofd. Snelle hoofdgroei wordt echter niet gezien bij het syndroom van Laron, zoals te zien is bij hydrocephalus.

Er zijn nog veel meer aandoeningen die een kleine gestalte kan veroorzaken.

Diagnostiek

De diagnose van het syndroom van Laron wordt meestal gesteld wanneer het onvermogen om te groeien gepaard gaat met een typische gezichtsuitdrukking en centrale wallen, wat wijst op een GH-tekort, maar met de identificatie van een verhoogd niveau GR.

Standaard behandelingen

Het geneesmiddel voor zeldzame ziekten rhIGF-1 (recombinant IGF-1) is goedgekeurd voor kinderen bij wie groeistoornis is geassocieerd met GH-deficiëntie of GH-inactiverende antilichamen.

Behandeling van het Laron-syndroom met recombinant humaan GH is niet effectief omdat het lichaam het hormoon niet kan gebruiken om te groeien. Recombinante IGF-1-therapie is geassocieerd met het risico op hypoglykemie, wat kan worden voorkomen door te voeden. Gelukkig werden de langetermijneffecten van hypoglykemie niet opgemerkt.

Genetische counseling wordt ook aanbevolen voor patiënten en hun families.

Voorspelling

Langetermijnprognose lijkt normaal te zijn voor patiënten met STH-deficiëntie en postreceptordefecten, met uitzondering van de mutatie STAT5b. In feite hebben proefpersonen met STH-deficiëntie, ondanks dat ze zwaarlijvig zijn, een verhoogde gevoeligheid voor insuline en geen diabetes ontwikkelen en ook tegen kanker worden beschermd.

Mensen met een mutatie STAT5bhebben waarschijnlijk een lage levensverwachting als gevolg van chronische longziekten.