Ziekte van Refsum: wat is het, symptomen, oorzaken, behandeling, prognose

Wat is de ziekte van Refsum?

Ziekte van Refsum Is een stofwisselingsstoornis die wordt gekenmerkt door de ophoping van vetten (lipiden), fytaanzuur genaamd, in bloedplasma en weefsels. Mensen met de ziekte van Refsum zijn meestal gezond bij de geboorte, maar de symptomen beginnen zich te ontwikkelen tussen de leeftijd van 10 en 20, te beginnen met verlies nachtzicht (retinitis pigmentosa) en uiteindelijk inclusief zwakte in de armen en benen of onvastheid (cerebellaire ataxie). Andere veel voorkomende symptomen die in de loop der jaren optreden, zijn onder meer reukverlies (anosmie), ruwe, schilferige huid (ichthyosis) en doofheid.

De behandeling van de ziekte van Refsum is gebaseerd op het beperken van de consumptie van voedingsmiddelen met een hoog fytaanzuurgehalte. Ons lichaam kan geen fytaanzuur produceren; het wordt eerder aangetroffen in voedingsmiddelen zoals zuivelproducten, rundvlees, lamsvlees en sommige zeevruchten. De ziekte van Refsum wordt veroorzaakt door een verandering (mutatie) in een gen dat een enzym aanmaakt dat verantwoordelijk is voor de afbraak van fytaanzuur, een bepaald type vetzuur dat wordt geproduceerd door bacteriële fermentatie van groene planten, of algen. Gebrek aan enzymfunctie (fytanoyl-CoA-hydroxylase) leidt tot de ophoping van fytaanzuur in bloedplasma en weefsels. De ziekte wordt autosomaal recessief overgedragen.

De ziekte van Refsum is een lid van een familie van genetische ziekten die bekend staat als leukodystrofieën, die optreden als gevolg van fouten in het lipidenmetabolisme. Deze fout, die één proces beïnvloedt, voorkomt dat de myelineschede, een isolerende laag die bestaat uit: vetten en eiwitten die onze zenuwcellen omringen, inclusief onze oogcellen, groeien of functioneren naar behoren manier.

De ziekte van Refsum wordt soms de ziekte van Refsum bij volwassenen of de klassieke ziekte van Refsum genoemd. Het werd voor het eerst beschreven door Dr. Sigwald Refsum in 1946. Deze aandoening verschilt van de infantiele (kinderlijke) vorm van de ziekte van Refsum, die een andere oorzaak heeft en behoort tot een groep aandoeningen die spectrumstoornissen van het Zelwegersyndroom worden genoemd (zie hieronder). Verwante aandoeningen hieronder) veroorzaakt door assemblagedefecten in cellulaire subcomponenten die peroxisomen worden genoemd.

Tekenen en symptomen

Bij de geboorte zien mensen met de ziekte van Refsum er meestal normaal uit, hoewel ze kortere botten in hun armen en benen kunnen hebben. Foto). Tussen de 10 en 20 jaar kunnen mensen hun eerste symptomen ervaren, die meestal gepaard gaan met verlies van nachtzicht (retinitis pigmentosa). Sommige mensen vertonen mogelijk geen symptomen tot de leeftijd van 50 jaar. Retinitis pigmentosa treedt op wanneer de lichtgevoelige cellen in het netvlies, de laag aan de achterkant van het oog, geleidelijk afbreken. Het aanvankelijke verlies van nachtzicht treedt meestal op tijdens de kindertijd, en progressie naar verlies van perifeer zicht en volledige blindheid kan in de loop der jaren optreden.

Mensen met de ziekte van Refsum hebben vaak retinitis pigmentosa en een combinatie van andere symptomen. Andere mogelijke oogproblemen zijn onder meer abnormaal kleine pupillen, snelle onwillekeurige oogbewegingen (nystagmus) en vertroebeling van het oog, waardoor mensen stervormige halo's rond heldere objecten kunnen zien (staar). Mensen kunnen hun reuk- en smaakvermogen verliezen (anosmie), en na vele jaren zal doofheid optreden.

Getroffen mensen kunnen ook gevoelloosheid, zwakte, tintelingen of verlies van reflexen in de armen en benen ervaren (perifere polyneuropathie) geassocieerd met onvast lopen (cerebellaire ataxie), als hun aandoening gezondheid verslechtert. Bovendien kunnen mensen met de aandoening ruwe, schilferige plekken op de huid (ichthyosis) en algemene zwakte door het hele lichaam hebben. Verkorting van de botten van de armen en benen en abnormale vorming van groeischijven die de knieën, schouders en ellebogen aantasten (skeletdysplasie) kunnen optreden. Hoewel dit zeldzaam is, kunnen aritmieën (onregelmatige hartslag) optreden als de fytaanzuurspiegels erg hoog worden bij mensen met de ziekte van Refsum, die levensbedreigend kunnen zijn.

Het type en het aantal symptomen dat aanwezig is bij mensen met de ziekte van Refsum varieert sterk van persoon tot persoon, en de ernst hangt af van het niveau van fytaanzuur in het lichaam. Als een persoon meer fytaanzuur heeft verzameld, wordt verwacht dat hij ernstigere symptomen heeft. Het aantal en de ernst van de symptomen kan ook toenemen met de leeftijd.

Oorzaken

De meeste gevallen (90%) van de ziekte van Refsum zijn het gevolg van een verandering (mutatie) in het gen PHYH. De meeste van de overige gevallen zijn het gevolg van een mutatie in het gen PEX7, die PHYH naar het peroxisoomcompartiment van de cel transporteert. Genmutaties PHYH en PEX7 verstoring van de werking van peroxisomen veroorzaken, dit zijn structuren die de afbraak van vetzuren, waaronder fytaanzuur, mogelijk maken. Vooral, PHYH codeert voor het enzym fytanoyl-CoA-hydroxylase, dat in het peroxisoom wordt gebruikt om fytaanzuur af te breken. Fytaanzuur komt uit voedsel en wordt gevormd door bacteriële fermentatie van groene planten of algen. Het wordt vaak aangetroffen in zuivelproducten, rundvlees, lamsvlees en ander voedsel voor herkauwers, evenals in sommige zeevruchten. Door het slecht functioneren van het peroxisoom en de bijbehorende enzymen kan fytaanzuur niet worden afgebroken en zich in de cel ophopen. Het is momenteel onduidelijk hoe de accumulatie van fytaanzuur giftig is en het gezichtsvermogen beïnvloedt, of hoe het andere tekenen van ziekte veroorzaakt.

De ziekte van Refsum is een autosomaal recessieve genetische aandoening. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon een niet-werkend gen van elke ouder erft. Als een persoon één werkend gen en één niet-werkend gen voor een ziekte krijgt, is hij drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders om een ​​niet-werkend gen door te geven en dus een ziek kind te krijgen is bij elke zwangerschap 25%. Het risico om een ​​drager te krijgen, zoals een ouder, is bij elke zwangerschap 50%. De kans dat een kind werkende genen van beide ouders krijgt is 25%. Het risico is hetzelfde voor mannen en vrouwen.

Getroffen populaties

De ziekte van Refsum komt voor bij ongeveer 1 op 1.000.000 mensen. Mannen en vrouwen lijden evenveel.

Verwante aandoeningen

Fytaanzuurspiegels kunnen ook onder andere omstandigheden verhoogd zijn.

• Spectrumstoornissen van het Zellweger-syndroom Is een groep zeldzame genetische multisysteemaandoeningen die ooit als afzonderlijke ziekten werden beschouwd. Deze aandoeningen worden nu geclassificeerd als verschillende manifestaties (varianten) van hetzelfde ziekteproces vanwege hun gemeenschappelijke biochemische basis. Samen vormen ze een spectrum of continuüm van ziekten. De meest ernstige vorm van deze aandoeningen werd voorheen het syndroom van Zelweger genoemd, de tussenvorm werd neonatale genoemd adrenoleukodystrofie en mildere vormen werden refsum infantiele ziekte of het syndroom van Heimler genoemd, afhankelijk van klinisch beeld. Spectrumstoornissen van het Zelweger-syndroom tasten de meeste organen in het lichaam aan. Neurologische gebreken, verlies van spierspanning (hypotensie), gehoorverlies, problemen met het gezichtsvermogen, leverdisfunctie en nierafwijkingen komen vaak voor. De aandoening leidt vaak tot ernstige, levensbedreigende complicaties in de vroege kinderjaren. Sommige mensen met mildere vormen overleven tot volwassenheid. De ziekte wordt autosomaal recessief overgeërfd.
• Ander defecten in het afbraakpad van fytaanzuurwaarschijnlijk overeenkomsten met de ziekte van Refsum. Er zijn defecten in enzymen zoals alfa-methylacyl-co-enzym A-racemase (AMACR) beschreven die verband houden met met symptomen die de lange zenuwen aantasten (tintelingen, gevoelloosheid), maar minder vaak bij ernstige ziekte oog. AMACR beïnvloedt ook de processen die verband houden met bepaalde specifieke galzuren.
• PHARC-syndroom. Een zeer zeldzame ziekte met een vroeg begin genaamd polyneuropathie (gevoelloosheid, tintelingen) met gehoorverlies, ataxie, retinitis pigmentosa en cataracten (eng. Polyneuropathie - gehoorverlies - ataxie - retinitis pigmentosa - cataract, afgekort syndroom PHARC), heeft veel klinische kenmerken gemeen met de ziekte van Refsum, maar wordt veroorzaakt door een defect in een ander enzym genaamd abhydrolase-domein dat 12-lysofosfolipase (ABHD12) bevat, dat betrokken is bij de afbraak van natuurlijke cannabinoïden.

Diagnostiek

De ziekte van Refsum kan worden gediagnosticeerd door verhoogde fytaanzuurspiegels in een bloedmonster te detecteren. De volgende analyse is het niveau van perstatisch zuur, dat meestal laag is. Deze initiële diagnose moet vervolgens worden bevestigd door middel van moleculair genetisch testen op mutaties in PHYH-genen, of PEX7, of een enzymtest op een huidbiopsie om te bepalen of er een abnormale enzymactiviteit is in de fytanoyl-CoA-hydroxylaseroute.

Standaard behandelingen

Behandeling van de ziekte van Refsum vereist het minimaliseren van de consumptie van rundvlees, lamsvlees, sommige zeevruchten en zuivelproducten wanneer: het handhaven van de inname van koolhydraten, wat helpt voorkomen dat fytaanzuur in de bloedbaan terechtkomt vanuit vetopslag of -opslag lever. Verwijdering en herinfusie van bloed (plasmaferese of aferese) kan ook nodig zijn als de bloedspiegels erg hoog zijn of als algemene symptomen zoals ernstige zwakte aanwezig zijn. Andere behandelingen zijn op symptomen gebaseerd en meestal ondersteunend. Vasten en snel gewichtsverlies moeten worden vermeden bij Refsum-patiënten, omdat dit de afgifte van fytaanzuur in het lichaam veroorzaakt. Patiënten dienen ibuprofen te gebruiken omdat het de afbraakroute van fytaanzuur kan verstoren.

Patiënten moeten advies inwinnen bij een gekwalificeerde diëtist en arts over het minimaliseren van de risico's van acute afgifte van fytaanzuur en hoe een dieet met weinig fytaanzuur te volgen? zuur.

Genetische counseling wordt aanbevolen voor patiënten en hun families.

Voorspelling

Onbehandelde patiënten hebben meestal een slechte prognose. Disfunctie van gemyeliniseerde zenuwvezels en het hartgeleidingssysteem leidt tot centrale en perifere neuropathische symptomen, visusstoornissen en hartritmestoornissen. Deze laatste zijn vaak de doodsoorzaak. Reversibele vestibulaire neuropathie is beschreven.

In vroeg gediagnosticeerde en behandelde gevallen neemt het fytaanzuurgehalte langzaam af, na gevolgd door een verbetering van de peeling van de huid en, in verschillende mate, het verdwijnen van recente neurologische aandoeningen symptomen. Behoud van gezichtsvermogen en gehoor is gemeld. Verlichting van neurologische, oogheelkundige en cardiale symptomen vereist consequente naleving van een geschikt dieet en plasmaferese.