Ziekte van Werdnig-Hoffmann: wat is het, symptomen, behandeling, prognose?

Wat is de ziekte van Werdnig-Hoffmann?

Ziekte van Werdnig-Hoffmann Is type 1 spinale musculaire atrofie (type 1 SMA). Spinale musculaire atrofie gekenmerkt door degeneratie van zenuwcellen (motorische kernen) in het onderste deel van de hersenen (onderste hersenstam) en bepaalde motorneuronen in het ruggenmerg (voorhoorncellen), wat in het begin leidt tot spierzwakte van de romp en spieren van de ledematen, gevolgd door problemen met kauwen, slikken en ademen. Motorneuronen zijn zenuwcellen die zenuwimpulsen van het ruggenmerg of de hersenen (centraal zenuwstelsel) naar spier- of klierweefsel overbrengen.

Ongeveer 80 procent van de mensen met SMA heeft ernstige SMA (d.w.z. de ziekte van Werdnig-Hoffmann of SMA 1). Zuigelingen met de ziekte van Werdnig-Hoffmann ervaren ernstige zwakte vóór de leeftijd van 6 maanden en kunnen niet zelfstandig zitten wanneer ze worden geplaatst. Spierzwakte, gebrek aan motorische ontwikkeling en lage spierspanning zijn de belangrijkste klinische manifestaties van type 1 SMA. Zuigelingen met de meest ernstige prognose hebben problemen met zuigen of slikken. Sommige mensen ervaren middenrif (buik) ademhaling in de eerste paar maanden van hun leven. Buikademhaling treedt op wanneer de buik naar voren steekt tijdens het inademen. Gewoonlijk zet de ribbenkast uit tijdens het inademen, terwijl de intercostale spieren (de spieren tussen de ribben) tijdens het inademen uitzetten. Buikademhaling treedt op wanneer de intercostale spieren zwak zijn en de middenrifspier verantwoordelijk is voor het inademen. De beweging van het middenrif (de spieren tussen borst en buik) zet uit, waardoor de buik beweegt tijdens de inademingscyclus. Spiertrekkingen van de tong (fasciculaties) komen vaak voor. Cognitieve ontwikkeling is normaal. De meeste getroffen kinderen overlijden vóór de leeftijd van 2 jaar, maar de overleving kan afhangen van de mate van ademhalingsfunctie en ademhalingsondersteuning.

De verschillende subtypes, SMA 0-4, hangen af ​​van de leeftijd waarop de symptomen optreden en het beloop en de progressie van de ziekte. SMA is een continuüm of spectrum van ziekten met een mild tot ernstig einde. Patiënten met SMA 0 zijn bij de geboorte erg zwak, hebben onmiddellijke mechanische ventilatie nodig en kunnen nooit zelfstandig ademen. Ziekte van Werdnig-Hoffmann, ook bekend als type 1 spinale musculaire atrofie (SMA 1) of acuut spinale musculaire atrofie, verwijst naar mensen die symptomen ontwikkelen vóór de leeftijd van 6 jaar maanden. Patiënten met SMA 2 vertonen symptomen vóór de leeftijd van 1 jaar, kunnen zitten, maar nooit lopen. Patiënten met SMA 3 (ziekte van Kugelberg-Welander) vertonen symptomen na 1 jaar en kunnen een tijdje lopen voordat ze motorisch vermogen verliezen. Patiënten met SMA type 4 zullen pas veel eerder dan 10 jaar symptomen krijgen.

Alle spinale musculaire atrofieën worden autosomaal recessief overgeërfd. Moleculair genetisch onderzoek heeft aangetoond dat alle soorten autosomaal recessieve SMA worden veroorzaakt door afwijkingen of fouten (mutaties) in het gen SMN1 (uit het Engels. Overleving van motorneuron 1, oftewel overleving motorneuron 1) op chromosoom 5.

Tekenen en symptomen

Symptomen en progressie van type 1 SMA of de ziekte van Werdnig-Hoffmann variëren van persoon tot persoon. Zieke baby's zijn zwak tot een leeftijd van 6 maanden. Vroege tekenen zijn onder meer algemene spierzwakte, verminderde spierspanning (hypotensie) resulterend in "lethargie", abnormale flexibiliteit (hypermobiliteit) van de gewrichten, gebrek aan peesreflexen, spiertrekkingen (fasciculatie) van de tong, kikkerhouding met heupen en gebogen knieën uit elkaar (opzij gezet), evenals alert (alarmerend) weergave. De gezichtsspieren worden aanvankelijk niet aangetast. De mentale ontwikkeling is meestal normaal. Meestal heeft het kind geen controle over het hoofd, kan het niet omrollen en kan het niet zitten of staan. Bovendien kunnen kinderen met SMA moeite hebben met zuigen, slikken en ademen; verhoogde gevoeligheid voor luchtweginfecties of andere complicaties die kunnen leiden tot mogelijk levensbedreigende afwijkingen in de eerste maanden of jaren van het leven.

Zuigelingen die enkele maanden voor het begin van de ziekte normale spierzwakte lijken te ontwikkelen, kunnen langzamer vorderen. De spieren van de onderste ledematen worden onevenredig aangetast. Naarmate de ziekte vordert, kunnen de spiertonus en zwakte geleidelijk afnemen verspreiden en beïnvloeden bijna alle willekeurige spieren, met uitzondering van bepaalde spieren, oogbewegingen controleren.

De snelheid van progressie van de ziekte van Werdnig-Hoffman varieert. Ademhalingsmoeilijkheden kunnen zich in de loop van enkele maanden ontwikkelen (kortademigheid) en constipatie. Het kind kan mogelijk niet slikken. Ademhalingsproblemen kunnen optreden of voedsel dat de longen binnendringt (aspiratie) kan verstikking veroorzaken. De meeste getroffen kinderen overlijden vóór de leeftijd van 2 jaar, maar de overleving kan afhangen van de mate van ademhalingsfunctie.

Oorzaken

Alle vormen van spinale musculaire atrofie worden veroorzaakt door genmutaties SMN1 (uit het Engels. Overleving van motorneuron 1, wat betekent overleving motorneuron 1) op chromosomale locus 5q11-q13. Het tweede gen, bekend als het gen SMN2 (survival motor neuron 2), speelt een rol bij het ontstaan ​​van SMA. Gen SMN2 ligt naast het gen SMN1 op chromosoom 5. Hoewel SMA genmutaties veroorzaakt SMN1, werd bewijs verkregen dat SMN2 beïnvloedt de ernst van de ziekte; mensen met veel kopieën van het gen SMN2hebben meestal een mildere vorm van spinale musculaire atrofie.

Chromosomen die aanwezig zijn in de kern van menselijke cellen dragen de genetische informatie ervan. De cellen van het menselijk lichaam hebben meestal 46 chromosomen. Paren van menselijke chromosomen zijn genummerd van 1 tot 22 en de geslachtschromosomen zijn gelabeld met X en Y. Mannen hebben één X- en één Y-chromosoom, terwijl vrouwen twee X-chromosomen hebben. Elk chromosoom heeft een korte arm, aangeduid met de letter "p", en een lange arm, aangeduid met de letter "q". Chromosomen zijn verder onderverdeeld in vele genummerde banden. Bijvoorbeeld, "chromosomale locus 5q11-q13" verwijst naar banden 11-13 op de lange arm van chromosoom 5. De genummerde strepen geven de locatie aan van de duizenden genen die op elk chromosoom aanwezig zijn.

Genetische ziekten worden gedefinieerd door een combinatie van genen voor een specifieke eigenschap die worden aangetroffen op chromosomen die van de vader en de moeder zijn ontvangen. Alle SMA worden autosomaal recessief overgeërfd. Recessieve genetische aandoeningen treden op wanneer een persoon hetzelfde abnormale gen voor dezelfde eigenschap van elke ouder erft. Als een persoon één normaal gen en één gen voor de ziekte krijgt, is hij drager van de ziekte, maar meestal asymptomatisch. Het risico voor twee dragerouders om het defecte gen door te geven en dus een ziek kind te krijgen, is 25% bij elke zwangerschap. Het risico om een ​​kind te krijgen dat drager zal zijn van de ziekte, zoals de ouders, is 50% bij elke zwangerschap. De kans dat een kind van beide ouders normale genen krijgt en genetisch normaal is voor deze eigenschap is 25%.

De ouders van verschillende mensen met de ziekte van Werdnig-Hoffmann waren naaste familieleden. Alle mensen dragen 4-5 abnormale genen. Bloedverwante ouders hebben meer kans dan niet-verwante ouders om hetzelfde abnormale gen te hebben, wat het risico op kinderen met een recessieve genetische aandoening verhoogt.

De specifieke onderliggende oorzaak van de ziekte van Werdnig-Hoffmann is onbekend. In SMA, genen SMN1 en SMN2 een eiwit produceren (coderen) dat nodig is voor het goed functioneren van motorneuronen. Mutatie SMN1 zorgt ervoor dat een gen een defect eiwit produceert dat zijn functie niet kan uitoefenen. Er wordt aangenomen dat het gen SMN2 produceert een gedeeltelijk effectief eiwit dat motorneuronen nodig hebben om te functioneren. Dit is de reden waarom mensen met veel kopieën SMN2 hebben een lichtere vorm van SMA.

Extra genen kunnen de ontwikkeling van SMA beïnvloeden. Gene verwijdering NAIP (een eiwit dat neuronale apoptose remt), dat dicht bij het gen ligt SMNkan ook worden geassocieerd met SMA. Meer patiënten met de ziekte van Werdnig-Hoffmann (SMA type 1) hebben deleties NAIP. Sommige onderzoekers suggereren dat genverlies NAIP en/of verschillende genmutaties SMN kan een rol spelen bij het beïnvloeden van de ernst van de ziekte. Sommige onderzoekers wijzen er ook op dat andere genetische factoren kunnen bijdragen aan de variabele klinische presentatie van de aandoening.

Getroffen populaties

De ziekte van Werdnig-Hoffmann is een zeldzame ziekte die zowel mannen als vrouwen treft. Geschatte prevalentie van alle typen spieratrofie de wervelkolom is 4-7,8 per 100.000 levendgeborenen. Ongeveer 80% van de patiënten met SMA heeft een Werdnig-Hoffmann-vorm.

Symptomatische aandoeningen

Symptomen van de volgende ziekten kunnen vergelijkbaar zijn met die van de ziekte van Werdnig-Hoffmann. Vergelijkingen kunnen nuttig zijn voor differentiële diagnose:

• Prader-Willi-syndroom - een zeldzame genetische aandoening die wordt gekenmerkt door verminderde spiertonus (hypotensie), voedingsproblemen en een onvermogen om te groeien en aan te komen (onvermogen om zich te ontwikkelen) kinderschoenen; korte gestalte; genitale anomalieën; mentale achterstand. Bovendien kunnen patiënten overgewicht krijgen (zwaarlijvigheid), vooral in de lagere delen van het lichaam (bijv. onderbuik, dijen, billen). Progressieve obesitas treedt op als gevolg van onvoldoende lichaamsbeweging en overmatige voedselinname, wat gepaard kan gaan met een gebrek aan gevoelens van tevredenheid (verzadiging) na het beëindigen van een maaltijd, voedselobsessies, ongewone voedselrituelen en eetgewoonten die eetbuien. Mensen met het Prader-Willi-syndroom kunnen ook een onderscheidend uiterlijk hebben vanwege bepaalde kenmerken, waaronder amandelvormige ogen, een dunne bovenlip en volle wangen. De diagnose is door chromosomale analyse.
• Ziekte van Pompe - erfelijke stofwisselingsziekte veroorzaakt door een volledige of gedeeltelijke deficiëntie van het enzym zuur alfa-glucosidase. Dit enzymtekort zorgt ervoor dat een overmaat aan glycogeen zich ophoopt in de lysosomen van veel celtypen, maar voornamelijk in spiercellen, waaronder hartspiercellen. De ziekte van Pompe is een enkelvoudig ziektecontinuüm met een variabele mate van progressie. De infantiele vorm wordt gekenmerkt door ernstige spierzwakte en abnormaal verminderde spierspanning (hypotensie) en treedt gewoonlijk op tijdens de eerste levensmaanden. Bijkomende afwijkingen kunnen zijn: vergroting van het hart (cardiomegalie), lever (hepatomegalie) en/of taal (macroglossie). Progressief hartfalen veroorzaakt meestal levensbedreigende complicaties tussen 12 en 18 maanden oud. De zuigeling vorm begint meestal in de kinderschoenen of vroege kinderjaren. De mate van orgaanschade kan van persoon tot persoon verschillen; skeletspierzwakte is echter meestal aanwezig met minimale betrokkenheid van het hart. Behandeling voor de ziekte van Pompe is beschikbaar.
• Congenitale spierdystrofie (AMD) is een algemene term voor een groep genetische spierziekten die optreden bij de geboorte (aangeboren) of vroege kindertijd en vergelijkbare bevindingen vertonen bij microscopisch onderzoek spierweefsel. Congenitale spierdystrofie wordt meestal gekenmerkt door verminderde spierspanning (hypotensie); progressieve zwakte en degeneratie (atrofie) van de spieren; Abnormaal gefixeerde gewrichten, die optreden wanneer weefsel dikker en korter wordt, zoals spiervezels, waardoor vervormingen ontstaan ​​en de beweging van het getroffen gebied wordt beperkt (contracturen); en vertragingen bij het bereiken van basismotorische vaardigheden, zoals zitten of staan ​​zonder hulp. Sommige vormen van LMD kunnen in verband worden gebracht met structurele defecten in de hersenen en mogelijk mentale retardatie. De ernst, specifieke symptomen en progressie van deze aandoeningen variëren sterk. Bijna alle bekende vormen van AMD worden autosomaal recessief overgeërfd.
• Congenitale myopathieën - een groep spieraandoeningen (myopathieën) die bij de geboorte aanwezig zijn (aangeboren). Deze aandoeningen worden gekenmerkt door spierzwakte, verlies van spierspanning (hypotensie), verminderde reflexen en vertraging bij het bereiken van motorische mijlpalen (bijv. lopen). In sommige omstandigheden neemt de spierzwakte toe en kan dit leiden tot levensbedreigende complicaties. Deze groep aandoeningen omvat centrale kernziekte, nemaline myopathie centrale kern, myopathie met hyalinelichamen, centrale nucleaire myopathie, congenitale structurele myopathie met een disproportie van spiervezeltypes. Congenitale myopathieën verschijnen meestal in de neonatale (neonatale) periode, maar kunnen veel later verschijnen, zelfs op volwassen leeftijd. In de meeste gevallen is de overerving van deze aandoeningen autosomaal recessief of autosomaal dominant. De diagnose wordt gesteld door microscopisch onderzoek van spierweefsel.

Aanvullende aandoeningen zijn opgenomen in de differentiële diagnose van spieratrofie van de wervelkolom, waaronder: meervoudige congenitale arthrogryposis, adrenoleukodystrofieen aangeboren myasthenia gravis.

Diagnostiek

De diagnose van SMA kan worden vermoed op basis van een gedetailleerde geschiedenis van de patiënt, zorgvuldig klinisch onderzoek en identificatie van kenmerkende symptomen. De diagnose kan worden bevestigd door moleculair genetisch onderzoek, dat kan bepalen of er een mutatie in het gen aanwezig is SMN. SMA wordt veroorzaakt door gedeeltelijk of volledig verlies van een gen SMNen bij ongeveer 95 procent van de getroffen patiënten worden deleties van beide kopieën van een bepaald deel (exon 7 of exon 8) van het gen gevonden. Ongeveer 5 procent van de getroffenen zal een exon 7-deletie hebben in één kopie van het gen SMN en nog een mutatie in een andere kopie van het gen SMN.

Voordat moleculaire testen beschikbaar kwamen, werd elektroneuromyografie gebruikt voor de diagnose. (neurofysiologisch onderzoek van spieren) en microscopisch onderzoek van monsters van aangetast spierweefsel (biopsie).

De media testen SMA gen is een moleculair genetisch onderzoek, oftewel DNA-diagnostiek, waarbij het aantal kopieën van een gen wordt bepaald SMNwaarin exons 7 en 8 aanwezig zijn.

Standaard behandelingen

Er is geen medicijn dat de ziekte van Werdnig-Hoffmann kan genezen. De behandeling is gericht op specifieke symptomen die bij elke patiënt aanwezig zijn. Voor de behandeling kan een team van specialisten nodig zijn.

Nusinersen is een antisense-oligonucleotide gericht op de overleving van motor neuron-2 (SMN2) en is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van SMA bij volwassenen en kinderen. Het wordt intrathecaal toegediend. Het verhoogt de opname van exon 7 in het boodschapper ribonucleïnezuur SMN2 (mRNA) en bevordert de productie van het SMN-eiwit van volledige lengte.

- Ondersteunende behandeling.

Geneesmiddelen die vaak worden gebruikt om de symptomen te verbeteren, zijn onder meer fenylbutyraat, valproïnezuur, albuterol en hydroxyureum. Helaas hebben klinische onderzoeken geen definitief bewijs opgeleverd dat deze medicijnen ziekteprogressie voorkomen. De behandeling is gericht op het beheersen van symptomen. Symptomatische behandeling is gericht op ondersteuning van voeding, ademhaling en motorische zwakte.

Voedingsproblemen.

Baby's hebben vaak moeite met eten en kunnen ondervoeding of aspiratiepneumonie hebben, veroorzaakt door moeite met slikken. Percutane endoscopische gastrostomie (PEG) slangen kunnen helpen bij de voeding.

Ademhalingsproblemen.

Kinderen kunnen in een vroeg stadium niet-invasieve beademingsondersteuning nodig hebben omdat de ziekte de ademhalingsspieren aantast. Naarmate de symptomen verergeren, kunnen ze tracheostomie en mechanische ventilatie nodig hebben.

Motorische zwakte.

Fysiotherapie en ergotherapie kunnen helpen bij het strekken, versterken van spieren en het minimaliseren van contracturen. Chirurgische procedures en beugels kunnen nuttig zijn om te helpen bij scoliose.

Voorspelling

De prognose voor de ziekte van Werdnig-Hoffman is erg slecht. De ziekte manifesteert zich vóór de leeftijd van 6 maanden en is een progressieve spierziekte die vaak leidt tot vroegtijdig overlijden. De meeste patiënten overlijden voortijdig, in de kindertijd of in de vroege kinderjaren, vaak op de leeftijd van 2 jaar. Het is de meest voorkomende genetische oorzaak van kindersterfte.

Complicaties

• Orthopedische complicaties komen vaak voort uit hypotensie, spierzwakte en verspilling. Vaak waargenomen scoliose, gewrichtscontracturen, ankylose. Fysieke en ergotherapie, orthopedische chirurgie en beugels kunnen deze symptomen helpen beheersen.
• Aspiratie longontsteking kan zich ontwikkelen tegen de achtergrond van bulbaire verlamming.
• Ondervoeding is een veel voorkomende complicatie die secundair is aan moeite met slikken.