Ziekte van Batten: wat is het, symptomen, behandeling, prognose

Wat is de ziekte van Batten?

Ziekte van Batten Is de generieke naam voor een brede klasse van zeldzame, dodelijke erfelijke ziekten van het zenuwstelsel, ook wel bekend als: neuronale ceroïde lipofuscinose (NCL). Bij deze ziekten veroorzaakt een defect in een bepaald gen een cascade van problemen die interfereren met het vermogen van de cel om bepaalde moleculen te verwerken. De ziekte heeft verschillende vormen die dezelfde kenmerken en symptomen hebben, maar verschillen in ernst en leeftijd wanneer de symptomen net beginnen te verschijnen. Elke vorm wordt veroorzaakt door een mutatie in een gen. Hoewel "de ziekte van Batten" oorspronkelijk specifiek verwees naar juveniele NCL, wordt de term de ziekte van Batten steeds vaker gebruikt om alle vormen van NCL te beschrijven.

De meeste vormen van de ziekte van Batten / NCL beginnen meestal in de kindertijd. Kinderen met de ziekte lijken vaak gezond en ontwikkelen zich normaal voordat ze symptomen krijgen. Kinderen met een infantiele of laat-infantiele vorm ontwikkelen de symptomen meestal eerder dan op de leeftijd van 1 jaar. Veel voorkomende symptomen van de meeste vormen zijn verlies van gezichtsvermogen, toevallen, vertraging en mogelijk verlies van eerder verworven vaardigheden.

Dementie en abnormale bewegingen. Naarmate de ziekte voortschrijdt, kunnen kinderen een of meer symptomen ontwikkelen, waaronder veranderingen in persoonlijkheid en gedrag, onhandigheid, leerproblemen, slechte concentratie, verwarring, angst, slaapproblemen, onvrijwillig en traag beweging. Na verloop van tijd kunnen getroffen kinderen last krijgen van verergerende aanvallen en progressief verlies van taal, spraak, intellectuele vaardigheden (dementie) en motorische vaardigheden. Als gevolg hiervan worden kinderen met de ziekte van Batten blind, rolstoelgebonden, bedlegerig, niet in staat om te communiceren en verliezen ze alle cognitieve functies. Neuronale ceroïde lipofuscinose is ongeneeslijk, maar één vorm (NCL2-ziekte) is goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA). Sectie "Behandeling").

Kinderen met alle vormen van de ziekte van Batten hebben een significant kortere levensverwachting. Over het algemeen hangt het verhoogde risico op vroegtijdig overlijden af ​​van de vorm van de ziekte en de leeftijd van het kind op het moment van ontstaan. Kinderen met de ziekte van Batten sterven voortijdig, vaak in de vroege kinderjaren, terwijl kinderen met meer gevorderde vormen de adolescentie en 30 jaar kunnen bereiken. Als de ziekte zich op volwassen leeftijd ontwikkelt, zijn de symptomen meestal milder en hebben ze mogelijk geen invloed op de levensverwachting.

Oorzaken

De ziekte van Batten is een erfelijke genetische aandoening die de functie lijkt te beïnvloeden van kleine lichaampjes in cellen die lysosomen worden genoemd. Lysosomen zijn de "afvalbak" van de cel en breken regelmatig afval, eiwitten en natuurlijk voorkomende stoffen af vetachtige verbindingen die lipiden worden genoemd, in kleinere componenten die uit de cel kunnen worden gegooid, of recyclen. Lipiden omvatten vetzuren, oliën, wassen en sterolen. Bij de ziekte van Batten / NCL produceren gemuteerde genen niet de vereiste hoeveelheid eiwitten die belangrijk zijn voor de lysosomale functie. Elk gen (dat staat voor een vorm van ziekte) geeft informatie over een bepaald eiwit, dat op zijn beurt defect is en niet wordt geproduceerd. Deze eiwitten zijn essentieel om hersencellen (neuronen) en andere cellen goed te laten functioneren. Een gebrek aan functioneel eiwit veroorzaakt een abnormale ophoping van "junk"-materiaal in de lysosomen, evenals een abnormale ophoping van een residu genaamd lipofuscine, dat van nature voorkomt als onderdeel van lysosomale afbraak lipiden. Het is niet bekend of lipofuscine zelf toxisch is of dat de accumulatie ervan een marker is van een verminderde lysosomale functie.

Erfenis

Mensen hebben meestal twee exemplaren van hetzelfde gen in hun cellen, één van hun vader en één van hun moeder. Dit betekent dat cellen in sommige gevallen een "back-up"-systeem hebben als er maar één kopie nodig is om de cel goed te laten functioneren. De ziekte van Batten treedt op wanneer beide kopieën (één van elke ouder) van een bepaald gen voor de ziekte defect zijn. Dit wordt een autosomaal recessieve aandoening genoemd. Mensen die slechts één defect exemplaar (drager) hebben, ontwikkelen geen symptomen en zijn zich meestal niet bewust van hun dragerschap. Een zeldzame uitzondering kan zijn voor volwassenen met NCL (zie. onderstaand).

Als beide ouders hetzelfde defecte gen dragen dat NCL veroorzaakt, is de kans op een baby met de aandoening 1 op 4 tijdens elke zwangerschap. Tegelijkertijd is er tijdens elke zwangerschap 50 procent kans dat de baby slechts één exemplaar erft. defect gen, waardoor het kind een "drager" wordt, net als de ouder, omdat de normale kopie van de andere wordt geërfd ouder. Dragers lijden meestal niet aan de ziekte, maar kunnen het abnormale gen op dezelfde manier doorgeven aan hun kinderen als ze het van hun ouders hebben geërfd. Ten slotte is de kans dat een kind twee volkomen normale genen erft 1 op 4.

Een risico voor elke vorm van de ziekte van Batten zijn kinderen van wie de ouders de ziekte van Batten hebben en kinderen, ouders die drager zijn van het NCL-gen dat ziekte veroorzaakt, maar geen ernstige ziekte hebben, of helemaal niet lijden.

Bij volwassenen kan de ziekte van NCL / Kufa B worden overgeërfd als een autosomaal recessieve aandoening of, minder vaak, als een autosomaal dominante aandoening. Bij autosomaal dominante overerving ontwikkelt de ziekte zich bij iedereen die het defecte gen voor de ziekte erft, zelfs als ze een normale kopie hebben geërfd.

Hoe worden de vormen van de ziekte van Batten en NCL geclassificeerd?

NCP-stoornissen worden geclassificeerd op basis van het gen dat de aandoening veroorzaakt, hoewel ze soms worden beschreven door de leeftijd van het kind op het moment dat de symptomen optreden. Elk gen wordt CLN genoemd (uit het Engels. ceroid lipofuscinosis, neuronaal) en heeft als subtype een nummeraanduiding. Door verschillende genmutaties variëren de tekenen en symptomen in ernst en vorderen ze met verschillende snelheden. De aandoeningen omvatten meestal een combinatie van verlies van gezichtsvermogen, epilepsie en dementie. Enkele vormen van NCL:

- Ziekte CLN1, infantiel begin.

Gen CLN1, gevonden op chromosoom 1, regelt de productie van een enzym genaamd palmitoylproteïne thiosterase 1 (PPT1). (Een chromosoom is een draadachtige structuur die alle noodzakelijke genetische informatie bevat en zich in de kern van de meeste menselijke cellen bevindt.) PPT1-eiwitdeficiëntie of slechte prestaties leiden tot abnormale ophoping van lipiden en eiwitten. In de klassieke kindervorm verschijnen de symptomen vóór de leeftijd van 1 jaar en nemen ze snel toe. Ontwikkelingsvaardigheden zoals staan, lopen en spreken worden niet bereikt of gaan geleidelijk verloren. Kinderen hebben vaak aanvallen op de leeftijd van 2 en worden uiteindelijk blind. Op 3-jarige leeftijd kunnen baby's volledig afhankelijk worden van hun verzorgers, en sommigen hebben mogelijk een sonde nodig om te voeden. De meeste patiënten overlijden in de vroege en middelste kinderjaren.

- CLN1-ziekte, juveniel begin.

Bij sommige kinderen met CLN1-afwijkingen ontwikkelt de ziekte zich na de kindertijd - rond de leeftijd van 5 of 6 - en verloopt de ziekte langzamer. Zieke kinderen kunnen tot in de adolescentie leven. Anderen vertonen mogelijk pas in de adolescentie symptomen en patiënten kunnen tot volwassenheid overleven.

- CLN2-ziekte, laat infantiel begin.

Gen CLN2, gevonden op chromosoom 11, produceert een enzym genaamd tripeptidyl peptidase 1 dat eiwitten afbreekt. Het enzym is niet actief genoeg bij de ziekte van CLN2. Een ontwikkelingsachterstand begint op de leeftijd van ongeveer 2 jaar. Kinderen krijgen epileptische aanvallen en verliezen geleidelijk hun vermogen om te lopen en te spreken. Korte onwillekeurige spiertrekkingen van een spier of spiergroep (myoclonische spiertrekkingen genoemd) beginnen meestal tussen de leeftijd van 4 en 5 jaar. Tegen de leeftijd van 6 zijn de meeste baby's volledig afhankelijk van hun verzorgers en velen hebben een sonde nodig om te voeden. De meeste kinderen met de ziekte van CLN2 overlijden tussen 6 en 12 jaar.

- CLN2-ziekte, laat begin.

Bij sommige kinderen met CLN2-afwijkingen ontwikkelt de ziekte zich later in de kindertijd - rond de leeftijd van 6 of 7 jaar - en verloopt de ziekte langzamer. Met de latere manifestatie van CLN2-ziekte, verlies van coördinatie (ataxie) kan het eerste symptoom zijn. Zieke kinderen kunnen tot in de adolescentie leven.

- CLN3-ziekte, jeugdbegin (leeftijd 4-7 jaar).

De ziekte wordt veroorzaakt door een mutatie in CLN3 een gen gevonden op chromosoom 16. Het gen regelt de productie van een eiwit genaamd batenin, dat wordt aangetroffen in celmembranen. De meeste kinderen met CLN3-ziekte missen een deel van het gen, wat op zijn beurt resulteert in een onvermogen om eiwitten te maken. Snel progressief verlies van het gezichtsvermogen begint tussen de leeftijd van 4 en 7. Kinderen ontwikkelen leer- en gedragsproblemen, evenals een langzame achteruitgang van de cognitieve functie (dementie), en dan beginnen de aanvallen rond de leeftijd van 10. Tijdens de adolescentie ontwikkelen kinderen met de ziekte van CLN3 langzame bewegingen, stijfheid en evenwichtsverlies (ook wel parkinsonisme genoemd). Patiënten hebben moeite met spraak en taal. Naarmate ze ouder worden, worden kinderen en adolescenten steeds afhankelijker van hun verzorgers. De meeste kinderen met de mutatie CLN3 overlijden op de leeftijd van 15-30 jaar.

- CLN4-ziekte, ontstaan ​​bij volwassenen.

Deze zeer zeldzame vorm, ook bekend als de ziekte van Kufs type B, begint meestal in de vroege volwassenheid (meestal rond de leeftijd van 30) en veroorzaakt bewegingsproblemen en vroege dementie. De symptomen vorderen langzaam en de ziekte van CLN4 veroorzaakt geen blindheid. De aandoening wordt veroorzaakt door mutaties in een gen DNAJC5 op chromosoom 20. De leeftijd van overlijden varieert tussen de getroffen personen.

- Ziekte CLN5, variant met laat infantiel begin.

Deze ziekte wordt veroorzaakt door problemen met een lysosomaal eiwit genaamd CLN5, waarvan de functie onbekend is. Gen CLN5 gelegen op chromosoom 13. In de eerste levensjaren ontwikkelen kinderen zich normaal voordat ze vaardigheden beginnen te verliezen en gedragsproblemen ontwikkelen. Epileptische aanvallen en myoclonische spiertrekkingen beginnen meestal tussen de leeftijd van 6 en 13 jaar. Het zicht verslechtert en gaat uiteindelijk verloren. Kinderen hebben leerproblemen, problemen met concentratie en geheugen. Sommigen hebben mogelijk een voedingssonde nodig. De meeste kinderen met mutaties CLN5 leven tot in de late kindertijd of adolescentie.

- CLN6-ziekte, laat infantiele variant.

Gen CLN6, gelegen op chromosoom 15, regelt de productie van het CLN6-eiwit, ook wel linklin genoemd. Eiwit wordt aangetroffen in celmembranen (voornamelijk in een structuur die het endoplasmatisch reticulum wordt genoemd). Zijn functie is ongedefinieerd. Symptomen bij kinderen variëren, maar treden meestal op na de eerste levensjaren en omvatten ontwikkelingsachterstanden, gedragsveranderingen en epilepsie. Kinderen verliezen na verloop van tijd hun loop-, speel- en spreekvaardigheid. Ze ontwikkelen ook myoclonische spiertrekkingen, slaapproblemen en verlies van gezichtsvermogen. De meeste kinderen met de CNL6-mutatie overlijden in de late kindertijd of vroege adolescentie.

- Ziekte CLN6, begin volwassen.

Deze vorm van CLN6-ziekte, ook bekend als de ziekte van Kufs type A, vertoont tekenen in de vroege volwassenheid, waaronder epilepsie, invaliditeit controle van de spieren in de armen en benen (resulterend in een gebrek aan evenwicht of coördinatie, of problemen met lopen) en een langzame maar progressieve achteruitgang cognitieve functies.

- ZiekteCLN7, variant met late aanvang van de zuigeling.

Deze ziekte wordt veroorzaakt door mutaties in het gen CLN7gelokaliseerd op chromosoom 4, dat het MFSD8-eiwit produceert, een lid van een familie van eiwitten genaamd superfamilie van belangrijke begeleiders. Deze superfamilie is betrokken bij het transport van stoffen door celmembranen. Zoals bij alle vormen van de ziekte van Batten leidt een gendefect tot onvoldoende eiwitproductie. Vertragingen in de ontwikkeling beginnen na een paar jaar bij een normaal ontwikkelend kind. Kinderen ontwikkelen meestal epilepsie in de leeftijd van 3 tot 7 jaar, samen met slaapproblemen en myoclonische spiertrekkingen. Kinderen beginnen het vermogen om te lopen, spelen en spreken te verliezen naarmate de ziekte voortschrijdt, met snelle progressie van symptomen tussen de leeftijd van 9 en 11 jaar. De meeste kinderen met deze aandoening leven tot in de late kindertijd of adolescentie.

- Ziekte CLN8 met epilepsie en progressieve mentale retardatiestoornissen (EIPPD).

CLN8 het gen veroorzaakt epilepsie met progressieve achteruitgang van de mentale functie. Een gen op chromosoom 8 codeert voor een eiwit, ook wel CLN8 genoemd, dat wordt aangetroffen in celmembranen - voornamelijk in het endoplasmatisch reticulum (onderdeel van het afvalverwijderingsmechanisme) cellen). De eiwitfunctie is niet vastgesteld. Symptomen beginnen te verschijnen tussen de leeftijd van 5 en 10 en omvatten epilepsie, cognitieve achteruitgang en gedragsveranderingen. Na de adolescentie worden aanvallen meestal zeer intermitterend. Sommige mensen ervaren verlies van spraak. Patiënten kunnen volwassen worden. Een zeer zeldzame vorm van de ziekte wordt soms het noordelijke epilepsiesyndroom genoemd omdat het in bepaalde families in dezelfde regio van Finland voorkomt.

- CLN8-ziekte, variant met late aanvang.

Kinderen in de leeftijd van 2 tot 7 jaar ontwikkelen symptomen zoals verlies van gezichtsvermogen, cognitieve problemen, onbalans, myoclonische spiertrekkingen en gedragsveranderingen. Kinderen vanaf 10 jaar ontwikkelen therapieresistente epilepsie en een duidelijk verlies van cognitieve vaardigheden. Veel kinderen verliezen het vermogen om zonder hulp te lopen of te staan. De levensverwachting is onbekend; sommige kinderen overleefden het tweede decennium van hun leven.

- Ziekte CLN10.

Dit is een zeer zeldzame ziekte die wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen CTSDgelokaliseerd op chromosoom 11, dat een eiwit produceert dat bekend staat als cathepsine D. Cathepsine D is een enzym dat andere eiwitten in het lysosoom afbreekt. De ziekte begint meestal kort na de geboorte, hoewel het later in de kindertijd of op volwassen leeftijd kan optreden. Sommige kinderen hebben microcefalie, een abnormaal klein hoofd met een verminderde hersenomvang.

• Bij aangeboren aanvallen kunnen aanvallen optreden vóór de geboorte, maar deze zijn moeilijk te onderscheiden van normale babybewegingen. Na de geboorte kunnen baby's epileptische aanvallen krijgen die niet reageren op de behandeling, ademhalingsproblemen die kunnen leiden tot ademhalingsfalen, en obstructieve slaapapneu. De baby kan kort na de geboorte of tijdens de eerste levensweken overlijden.
• De late infantiele vorm van de ziekte wordt gekenmerkt door een later begin van symptomen en een langzamere progressie van de ziekte. Naarmate kinderen ouder worden, ontwikkelen kinderen epileptische aanvallen en progressieve problemen met zicht, evenwicht en intellectuele vaardigheden. Patiënten kunnen ook problemen hebben met de coördinatie van spierbewegingen en problemen met lopen (ataxie), evenals zeer stijve spieren (spasticiteit). Kinderen met de ziekte sterven vaak vroeg in de kindertijd.

Epidemiologie

Het is niet bekend hoeveel mensen de ziekte van Batten hebben, maar volgens sommige schattingen kan de incidentie in sommige populaties oplopen tot 1 op 12.500. Veel andere mensen kunnen drager zijn (zie. hieronder) een defect gen dat de ziekte van Batten kan veroorzaken. Hoewel de ziekte van Batten zeldzaam is, zijn varianten op de kindertijd de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoeningen bij kinderen. Soms komt de ziekte van Batten bij meer dan één persoon voor in families met de defecte genen.

Diagnostiek

Na individuele en familiegeschiedenis en neurologisch onderzoek, kunnen verschillende tests worden gebruikt om de ziekte van Batten en andere neuronale ceroid lipofuscinose te diagnosticeren. Momenteel worden de meeste diagnoses van de ziekte van Batten gesteld door genetische tests. Mogelijke diagnostische tests zijn onder meer:

• DNA-analyse / genetische testen kan de aanwezigheid bevestigen van een gemuteerd gen dat neuronale ceroid lipofuscinose veroorzaakt, en kan ook worden gebruikt voor prenatale (vóór de geboorte) diagnose van deze ziekte. In toenemende mate worden NCL-genen opgenomen in commercieel beschikbare genetische panels voor epilepsie die meerdere genen tegelijkertijd testen.
• Meting van enzymactiviteit kan worden gebruikt om CLN1- en CLN2-ziekten te bevestigen of uit te sluiten.
• Bloed- of urineonderzoek kan afwijkingen identificeren die kunnen wijzen op de ziekte van Batten. Er worden bijvoorbeeld verhoogde niveaus van een chemische stof genaamd dolichol gevonden in de urine van veel mensen met NCL, en de aanwezigheid van abnormale witte bloedcellen met gaten of holtes, gevacuoleerde lymfocyten genoemd, komt vaak voor bij sommige mutaties ziekten.
• Huid- of weefselmonsters kan onderscheidende vormen vertonen die zijn gevormd door de ophoping van lipofuscine - sommige zien eruit als halve maantjes en andere als vingerafdrukken wanneer ze onder een speciale microscoop worden bekeken. Lipofuscinen worden ook groengeel wanneer ze onder een microscoop onder ultraviolet licht worden bekeken.
• Elektro-encefalogram (EEG) bewaakt de hersenactiviteit met behulp van elektroden die op de hoofdhuid worden geplaatst. Patronen in de elektrische activiteit van de hersenen suggereren dat de patiënt epilepsie heeft en dat sommige patronen, samen met testresultaten en medische geschiedenis, kunnen sterk wijzen op een specifiek type ziekte lat.
• Elektrische oogonderzoeken, waaronder visueel opgeroepen reacties (die de elektrische activiteit in de hersenen meten die door visie wordt gegenereerd) en een elektroretinogram (gebruikt om afwijkingen van het netvlies op te sporen) kan verschillende oogproblemen aan het licht brengen die verband houden met: meerdere NTSL. De groengele kleur van lipofuscine kan soms worden bepaald door de achterkant van het oog te onderzoeken. Ze komen nu minder vaak voor omdat de meeste diagnoses kunnen worden gesteld met DNA-onderzoek.
• Diagnostische beeldvorming het gebruik van computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) kan artsen helpen veranderingen in het uiterlijk van de hersenen te vinden.

Standaard behandelingen

Er is geen specifieke behandeling bekend die de symptomen van enige vorm van de ziekte van Batten ongedaan maakt. In 2017 keurde de FDA enzymvervangingstherapie goed voor de behandeling van: een CLN2-ziekte (TTP1-deficiëntie) genaamd cerliponase alfa (Brineira®), waarvan is aangetoond dat het de progressie vertraagt ​​of stopt symptomen. Er is geen behandeling die de progressie van de ziekte bij andere neuronale ceroid lipofuscinose kan vertragen of stoppen.

Epileptische aanvallen kunnen soms worden verminderd of onder controle worden gehouden met anti-epileptica. Er zijn andere medicijnen beschikbaar om angst te behandelen. depressie, parkinsonisme (stijfheid en moeite met lopen/taken uitvoeren) en spasticiteit (spierstijfheid). Aanvullende medische problemen kunnen op de juiste manier worden behandeld als ze zich voordoen. Fysiotherapie en ergotherapie kunnen patiënten met de ziekte van Batten helpen om zo lang mogelijk productief te blijven. Steungroepen kunnen getroffen kinderen, volwassenen en gezinnen helpen om gemeenschappelijke problemen en zorgen te delen en om te gaan met ernstige symptomen.

Prognose (hoeveel patiënten leven)

Na verloop van tijd verliezen getroffen kinderen hun gezichtsvermogen, lijden ze aan een verstandelijke handicap, verergerde aanvallen en een progressief verlies van motorische vaardigheden. Als gevolg hiervan zijn patiënten met de ziekte van Batten bedlegerig, hebben ze 24 uur per dag zorg nodig en overlijden ze voortijdig. De snelheid van ontwikkeling van symptomen en de duur van het ziekteverloop zijn afhankelijk van het begin van de symptomen (klassieke vormen van Batten).

HET FORMULIER	LEEFTIJD VAN BEGIN	EIND VAN HET LEVEN
infantiel	6 maanden tot 2 jaar	Midden kindertijd
laat infantiel	2 tot 4 jaar oud	8 tot 10 jaar oud
Jeugdig	5 tot 10 jaar oud	Van de late adolescentie tot de vroege jaren 20
Volwassen	25 tot 43 jaar oud	Normale levensduur