Apoptose: wat is het, mechanisme, anatomische pathologie, klinische betekenis

Wat is apoptose?

apoptose Is een ATP-afhankelijke, enzym-gemedieerde, genetisch geprogrammeerde dood van cellen die niet langer nodig zijn of een bedreiging vormen voor het lichaam. Apoptose treedt op wanneer het cytoskelet (door proteasen) en DNA (door endonucleasen) wordt vernietigd. Beide worden gemedieerd door caspases.

Anatomische pathologie

Stervende cellen krimpen als gevolg van verstoring van het cytoskelet van de cel, voornamelijk veroorzaakt door caspases. De cellen worden diep eosinofiel. Een cel beweegt weg van zijn buren met verlies van contact tussen cellen. De kern van een stervende cel wordt diep basofiel.

Een kenmerk van apoptose is pycnose, waarbij nucleair chromatine condenseert om een ​​of meer donkere massa's te vormen tegen de achtergrond van de nucleaire envelop. Het kernmembraan lost op en het endonuclease knipt het DNA in korte fragmenten, gelijkmatig verdeeld in grootte (karyorrhexis). Dit gecondenseerde cytoplasma en de kern vallen vervolgens uiteen in fragmenten die apoptotische lichamen worden genoemd en die van de cel worden losgemaakt zoals bladeren die van bomen vallen. De macrofagen verwijderen vervolgens deze apoptotische lichamen in een proces dat eferocytose wordt genoemd. Het celmembraan blijft intact zonder ontsteking, in tegenstelling tot necrose, waarbij celzwelling en ontsteking veel voorkomen. Apoptotische cellen worden snel verwijderd door macrofagen, terwijl er in de omliggende weefsels vrijwel geen ontsteking is.

Biochemische en genetische pathologie

Zoals hierboven beschreven, wanneer een cel stresssignalen van andere cellen ontvangt, komt er een extern pad in het spel.

- VEEL TNF.

TNF-alfa is een cytokine geproduceerd door macrofagen en is een belangrijke externe mediator van apoptose. Tumornecrosefactor (TNF-alfa) bindt aan zijn receptor TNFR1, wat leidt tot de activering van caspases.

- Fas PAD.

De Fas-receptor is een transmembraaneiwit van de TNF-familie dat de Fas-ligand (FasL) bindt. Deze interactie tussen de Fas-receptor en Fas L resulteert in de activering van het caspase.

Zo verwijdert apoptose geactiveerde T-lymfocyten nadat de infectie is verdwenen. T-cellen produceren de oppervlakte-FAS-receptor. De FAS-productie neemt toe tijdens infectie en na een paar dagen beginnen geactiveerde T-lymfocyten het FAS-ligand te produceren. De binding van FAS aan het FAS-ligand op dezelfde of verschillende cellen veroorzaakt apoptose door de activering van caspasen.

- Genetische regulatie van mitochondriale apoptose en de rol van cytochroom C.

Wanneer een cel van binnenuit wordt gestrest, komt de rol van Bcl-2-familie-eiwitten in het spel, die de mitochondriale permeabiliteit reguleren als reactie op apoptotische signalen.

- Bcl-2-genfamilie.

Deze genen bevinden zich op chromosoom 18 en zijn anti-apoptotisch omdat ze het Bcl-2-eiwit produceren. Bcl-2 bindt aan en remt APAF-1, waardoor de afgifte van cytochroom c uit mitochondriën wordt voorkomen. Cytochroom c is aanwezig tussen de binnen- en buitenmembranen van mitochondriën. Eenmaal vrijgegeven, bindt het zich aan APAF-1 en activeert het procaspase 9.

- Genonderdrukker TP53.

Dit gen codeert voor een eiwit dat de celcyclus reguleert en tumorsuppressie veroorzaakt. Als DNA wordt beschadigd, bijvoorbeeld door ioniserende straling, chemotherapeutische middelen of hypoxie, TP53 stopt de cel in de G1-fase van de celcyclus en voorkomt de proliferatie van cellen met beschadigd DNA en DNA-herstel. Maar als de DNA-schade te groot is, zal het apoptose bevorderen door de BAX-apoptose-genen te activeren. BAX-genproducten inactiveren het BCL2-anti-apoptotische gen.

Mechanismen

In alle normale weefsels van meercellige organismen zijn celproliferatie en celdood in evenwicht. Deze normale celdood, essentieel voor normale celontwikkeling en gezondheid, wordt apoptose genoemd en omvat de volgende routes. Alle routes omvatten de activering van caspases als een laatste hulpmiddel.

- Interne route (mitochondriale route).

Het wordt geactiveerd wanneer een cel van binnenuit wordt belast door verschillende factoren, zoals schade aan DNA door röntgenstralen of UV-straling; chemotherapeutische middelen; hypoxie; ophoping van verkeerd gevouwen eiwitten in de cel, zoals bijvoorbeeld in ziekte van Alzheimer, ziekte van Parkinson of de ziekte van Huntington; en nog veel meer. Wanneer een cel wordt blootgesteld aan stress, lekt cytochroom c uit de intermembrane ruimte van mitochondriën in het cytosol, wat leidt tot de activering van caspases 9. De genen van de Bcl-2- en TP53-familie reguleren deze route.

- Extern pad.

Deze route wordt geactiveerd wanneer een cel doodssignalen ontvangt van een andere cel(len). De extrinsieke route is geassocieerd met een receptor en liganden van andere cellen binden aan deze doodsreceptoren op het celoppervlak, wat resulteert in de activering van apoptose. Dit omvat de volgende celoppervlakreceptoren en bijbehorende liganden, die uiteindelijk leiden tot de activering van caspase 8:

• Fas-receptor (CD95) geactiveerd door FasL (Fas-ligand);
• TNFR geactiveerd door het cytokine TNF.

- Cytotoxische CD8+ T-cel gemedieerde route.

CD8+ T-cellen scheiden perforines af, die gaten in doelcellen creëren. CD8+ T-cellen scheiden vervolgens granzymen af, die via deze gaten de doelcellen binnendringen en caspases activeren.

- Caspas.

Caspasen zijn een groep protease-enzymen. Zij zijn de primaire effectoren van de apoptotische respons. Ze zijn onderverdeeld in de volgende 2 soorten:

Initiatiefnemer van Caspase.

Initiator caspases zijn 2,8.9.10,11,12 en effector caspases zijn — dit zijn caspases 3,6,7. Caspasen bestaan ​​in de cel in een inactieve vorm en vereisen proteolytische splitsing tot een actieve vorm.

Effector caspasen.

Geactiveerde initiator-caspasen veroorzaken de activering van effector-caspasen. Deze actieve effector-caspasen veroorzaken de splitsing van verschillende eiwitten in de cel, wat resulteert in celdood en, uiteindelijk, fagocytose en verwijdering van celafval.

Van alle caspasen wordt caspase 3 het vaakst geactiveerd, wat de splitsing van basische cellulaire eiwitten en chromatinecondensatie katalyseert. Caspase activeert ook DNase-enzymen die DNA-fragmentatie veroorzaken, gevolgd door internucleosomale fragmentatie.

Klinische en pathologische correlaties

- Tijdens de embryogenese (voor normale ontwikkeling).

De vorming van vingers tijdens embryogenese bij de foetus vindt plaats door apoptose van interdigitale weefsels.

Verlies van Müller-structuren bij een mannelijke foetus onder invloed van Müller's remmende factor gesynthetiseerd door Sertoli-cellen.

- Tijdens de menstruatiecyclus.

Loslating van de binnenwand van de baarmoeder (endometrium) na ontwenning van oestrogeen en progesteron menstruatiecyclus.

— apoptose nodig om gevaarlijke cellen te vernietigen (voor het welzijn van het lichaam).

• Cellen geïnfecteerd met het virus: cytotoxische T-cellen doden met virus geïnfecteerde cellen door apoptose.
• Cellen met DNA-schade: cellen waarvan het DNA is beschadigd door blootstelling aan straling of chemotherapeutische middelen worden vertraagd in de G1-fase van de celcyclus om te herstellen door p53-activering. P53 is een tumorsuppressorgen. De P53-mutatie onderdrukt apoptose, wat leidt tot de overleving van abnormale cellen en de ontwikkeling van carcinomen.
• Autoreactieve T-cellen: Autoreactieve T-cellen in de thymus worden gedood door apoptose.

- Apoptose is essentieel voor een gezond immuunsysteem.

Apoptose is essentieel voor de ontwikkeling en het onderhoud van een gezond immuunsysteem. Wanneer B- en T-lymfocyten voor het eerst worden gevormd, worden ze getest om te zien of ze reageren op een van de lichaamseigen componenten. De cellen die reageren sterven als gevolg van apoptose. Als deze cellen niet worden verwijderd, kunnen zelfreactieve cellen het lichaam binnendringen, wat weefsels kan aanvallen en auto-immuunziekten kan veroorzaken.

Apoptose is nodig om het immuunsysteem uit te schakelen nadat de veroorzaker van de ziekte uit het lichaam is geëlimineerd; bijvoorbeeld het verwijderen van acute ontstekingscellen zoals neutrofielen van genezingsplaatsen.

Bovendien is de vernietiging van B- en T-lymfocyten corticosteroïden gebeurt door apoptose.

- Verwijdering van verkeerd gevouwen eiwitten.

Dit gebeurt door apoptose; bijvoorbeeld amyloïde, eiwitten bij priongerelateerde ziekten.

Klinische betekenis

Te weinig of te veel apoptose kan ernstige klinische gevolgen hebben, zoals:

- Tumorvorming.

Een afname van apoptose leidt tot een toename van de celoverleving, wat leidt tot de ontwikkeling van kanker.

1. Bij folliculair lymfoom gen translocatie optreedt BCL 2 van chromosoom 18 naar chromosoom 14. Dit leidt tot overtranscriptie van verhoogde niveaus BCL 2, die overmatige remming van APAF-1 veroorzaakt en dus inactivering van caspases en apoptose, wat leidt tot folliculair lymfoom.
2. Een mutatie of deletie van de p53-genen verhoogt de kans op het ontwikkelen van een tumor dramatisch, aangezien cellen met beschadigd DNA zich ongecontroleerd blijven delen. Chemicaliën, straling en virussen kunnen P53 beschadigen. Patiënten met het Li-Fraumeni-syndroom hebben slechts één functionele kopie van p53, dus ze hebben meer kans op het ontwikkelen van een tumor in de vroege volwassenheid.

— Auto-immuunziekten.

Verminderde apoptose van autoreactieve immuuncellen kan leiden tot de ontwikkeling van auto-immuunziekten, zoals Reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus (SLE), auto-immuun lymfoproliferatief syndroom en andere.

- Neurodegeneratieve ziekten.

Celdood is ook betrokken bij veel neurodegeneratieve aandoeningen. Zowel necrose als apoptose komen voor bij acute neurologische aandoeningen zoals acuut ischemisch syndroom. Bij chronische neurodegeneratieve aandoeningen wordt neuronale celdood, voornamelijk als gevolg van apoptose, geassocieerd met ziekten zoals: ziekte van Parkinson, ziekte van Alzheimer en de ziekte van Huntington.

- Myocardinfarct.

Necrose werd lange tijd als de enige oorzaak beschouwd myocardinfarctmaar recente studies hebben aangetoond dat apoptose ook voornamelijk optreedt tijdens de reperfusiefase na een acuut infarct, wat leidt tot verdere myocardiale schade.