Carcinoïdsyndroom: wat is het, tekenen, behandeling, prognose?

Wat is carcinoïdsyndroom?

Carcinoïde syndroom verwijst naar een groep symptomen veroorzaakt door de systemische afgifte van verschillende soorten humorale factoren, zoals: zoals polypeptiden, biogene aminen en prostaglandinen, voornamelijk van goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren. Voorheen stonden goed gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren bekend als: carcinoïde tumoren. Neuro-endocriene tumoren zijn afkomstig van enterochromaffiene cellen die alomtegenwoordig zijn in ons lichaam. Het is gemeld dat slechts ongeveer 10% van de neuro-endocriene tumoren leidt tot carcinoïdsyndroom.

Tekenen en symptomen

Carcinoïdsyndroom komt voor bij ongeveer 10% van de carcinoïdtumoren en treedt op wanneer vasoactieve stoffen van tumoren in de systemische circulatie komen, waarbij vernietiging door de lever wordt vermeden. Als de primaire tumor uit het maagdarmkanaal komt (vandaar de afgifte van serotonine in de leverportaalcirculatie), carcinoïdsyndroom treedt meestal pas op als de ziekte zich voldoende heeft ontwikkeld om het vermogen van de lever om vrijgekomen serotonine te metaboliseren, te onderdrukken.

• Roodheid: Het belangrijkste klinische teken is blozen van de huid, meestal van het hoofd en de borstkas.
• Diarree: Kan gepaard gaan met buikkrampen. Dit symptoom wordt geassocieerd met de werking van serotonine, histamine en gastrine.
• Buikpijn: komt voort uit hepatomegalie, obstructie van de dunne darm of gebrek aan zuurstof in de dunne darm.
• bronchospasme, die kan worden veroorzaakt door histamine of serotonine, treft ongeveer 15% van de patiënten met carcinoïdsyndroom en gaat vaak gepaard met roodheid van de huid, niezen en kortademigheid.
• Carcinoïde hartziekte: 19% tot 60% van de patiënten met carcinoïdsyndroom ontwikkelt een carcinoïde hartziekte. Serotonine veroorzaakt fibrose van de rechter hartkleppen, vooral de tricuspidalisklep.

Oorzaken

Carcinoïdsyndroom wordt meestal veroorzaakt door neuro-endocriene tumoren in de middendarm die uitzaaien naar de lever. Neuro-endocriene tumoren van het voorste en achterste colon veroorzaken ook zelden carcinoïdsyndroom. Neuro-endocriene tumoren komen het vaakst voor in het maagdarmkanaal (ongeveer 70%) en vervolgens in de luchtwegen (ongeveer 25%). Neuro-endocriene tumoren komen zelden voor in andere gebieden, zoals de eierstokken, teelballen en nieren.

Epidemiologie

Neuro-endocriene tumoren zijn relatief zeldzame tumoren. Zoals hierboven vermeld, resulteert slechts ongeveer 10% van de neuro-endocriene tumoren in het carcinoïdsyndroom. SEER (National Cancer Institute's Surveillance, Epidemiology and Outcomes Program is de bron van epidemiologische informatie over incidentie en overleving van kanker in de Verenigde Staten), is de incidentie van neuro-endocriene tumoren in de niet-pancreaszone, gecorrigeerd voor leeftijd, 4,7 per 100 000. De incidentie van neuro-endocriene tumoren neemt toe. De incidentie van neuro-endocriene tumoren, waaronder niet-pancreas- en alvleesklier, steeg van 1,09 naar 5,25 per 100.000 tussen 1973 en 2004 (volgens SEER). Deze toename van morbiditeit in de afgelopen decennia is waarschijnlijk te wijten aan een toename van het aantal endoscopische en radiobeeldvormende onderzoeken. De incidentie is afhankelijk van geslacht en ras. Recente gegevens tonen aan dat de incidentie van neuro-endocriene tumoren hoger is bij zwarte mannen dan bij Europeanen (6,46 versus 4,6 per 100.000). De verhouding van de incidentie van tumoren bij mannen en vrouwen is nagenoeg gelijk, bij mannen iets hoger. De gemiddelde leeftijd bij diagnose van neuro-endocriene tumoren is 55 tot 60 jaar.

Pathofysiologie

De pathofysiologie van het carcinoïdsyndroom is gebaseerd op het feit dat biologisch actieve amines en peptiden de systemische circulatie binnendringen en ontsnappen uit het first-pass-metabolisme in de lever. Gewoonlijk worden deze biologisch actieve producten in de lever geïnactiveerd. In gevallen van neuro-endocriene tumoren met levermetastasen komen deze biologisch actieve producten echter rechtstreeks in de systemische circulatie of worden ze niet geïnactiveerd vanwege leverdisfunctie.

Minder vaak kan carcinoïdsyndroom optreden zonder levermetastasen bij aandoeningen zoals een primaire darmtumor met wijdverspreide metastasen in de retroperitoneale lymfeklieren, ovariumtumor of bronchiale carcinoïde, die bioactieve amines direct in de systemische Bloedstroom.

Neuro-endocriene tumoren scheiden ongeveer 40 soorten biologisch actieve amines en peptiden uit. De meest voorkomende zijn serotonine, histamine, tachykininen, kallikreïne en prostaglandinen. De meeste klinische manifestaties zijn geassocieerd met serotonine, een eindproduct van het tryptofaanmetabolisme.

Gewoonlijk wordt slechts 1% van tryptofaan omgezet in serotonine. In het geval van neuro-endocriene tumoren wordt echter tot 70% van tryptofaan gemetaboliseerd tot serotonine. Serotonine ondergaat oxidatieve reacties die leiden tot de vorming van 5-hydroxyindolazijnzuur (5-HIAA) via aldehydedehydrogenase, dat vervolgens wordt uitgescheiden in de urine.

Serotonine veroorzaakt verhoogde beweeglijkheid en overmatige afscheiding van het maagdarmkanaal, wat leidt tot diarree. Aangezien de meeste tryptofaan door neuro-endocriene tumoren naar de serotonineroute wordt geleid, leidt dit tot een tekort aan tryptofaan, dat nodig is voor de synthese van niacine. Vandaar dat niacine-deficiëntie resulteert in pellagra, wat zich manifesteert door de triade dermatitis, Dementie en diarree. Prostaglandinen zijn ook betrokken bij het verhogen van de darmmotiliteit en vochtafscheiding in het maagdarmkanaal, waardoor diarree ontstaat.

Carcinoïde tumoren van de voordarm en de longen missen het aromatische L-aminozuur decarboxylase-enzym, dat 5-hydroxytryptofaan tot serotonine metaboliseert. Carcinoïde tumoren van de longen en de voordarm produceren dus geen serotonine. Aan de andere kant produceren neuro-endocriene tumoren van de dikke darm meestal geen bioactieve hormonen.

Pulmonale carcinoïde tumoren produceren voornamelijk histamine, wat atypische blozen en jeuk kan veroorzaken. Tachykininen (stof p, neurokinine A, neuropeptide k) zijn ook verantwoordelijk voor erytheem vanwege hun vaatverwijdende werking.

Diagnostiek

Voor een zekere mate van klinische verdenking is de meest bruikbare eerste test: bepaling van het niveau van 5-hydroxyindolazijnzuur, het eindproduct van het serotoninemetabolisme, in dagelijkse urine. Patiënten met carcinoïdsyndroom scheiden doorgaans meer dan 25 mg 5-HIAA per dag uit.

- Visualisatiestudies.

Voor de lokalisatie van zowel primaire laesies als metastasen is de initiële beeldvormingsmethode octreoscan, waarbij de gelabelde indium-111 somatostatine-analogen (octreotide) worden gebruikt in scintigrafie om tumoren te detecteren die receptoren tot expressie brengen somatostatine. De mediane detectiegraad met octreoscan is ongeveer 89%, in tegenstelling tot andere beeldvormende technieken zoals computertomografie (CT) en MRI, met een detectiegraad van ongeveer 80%. Met gallium-68 gelabelde somatostatine-analogen zoals 68Ga-DOTA-Octreotate (DOTATATE) uitgevoerd op een PET/CT-scanner zijn superieur aan conventionele octreoscan.

Typisch tonen CT-scans arachnoïde / krabachtige veranderingen in het mesenterium als gevolg van fibrose veroorzaakt door de afgifte van serotonine. PET / CT met 18F-FDG, dat een verhoogd glucosemetabolisme meet, kan ook helpen bij het lokaliseren van carcinoïde laesies of het beoordelen van metastasen. Chromogranine A en bloedplaatjes serotonine zijn verhoogd.

Transthoracale echocardiogram toont klepverdikking en verminderde klepmobiliteit. Cardiale MRI is nuttig voor het tonen van de anatomie en functie van de ventrikels.

- Lokalisatie van de tumor.

Tumorlokalisatie kan zeer complex zijn. Het inslikken van barium en daaropvolgend onderzoek van de darmen kan soms zwelling vertonen. Onlangs is capsule-video-endoscopie gebruikt om de tumor te lokaliseren. Laparotomie is vaak de definitieve manier om de tumor te lokaliseren. Octreoscan is een andere vorm van tumorlokalisatie. Indium-111 wordt geïnjecteerd in een ader waar tumoren de indium-111 radionuclide opnemen en zichtbaar worden op de scanner. Alleen de tumoren nemen de somatostatinestof indium-111 op, waardoor de scan effectief is.

Behandeling

Er zijn verschillende behandelingen voor carcinoïdsyndroom, waaronder somatostatine-analogen, therapeutische therapie gericht op: lever, chirurgische verwijdering in de vroege stadia van laaggradige neuro-endocriene tumoren en chemotherapie voor de behandeling van slecht gedifferentieerde neuro-endocriene tumoren of refractaire carcinoïde syndroom.

Chirurgie speelt een cruciale rol bij de behandeling van carcinoïdsyndroom met of zonder metastasen. Overweeg, indien mogelijk, altijd chirurgische resectie van de primaire tumor en nodulaire en levermetastasen om de tumorbelasting te verminderen.

- Medisch management.

Er zijn twee somatostatine-analogen beschikbaar voor medische behandeling: octreotide en lanreotide. Somatostatine is een aminozuurpeptide dat een remmend hormoon is dat wordt gesynthetiseerd door paracriene cellen die overal in het maagdarmkanaal worden aangetroffen. Het remt de afgifte van de meeste endocriene hormonen uit het maagdarmkanaal. Ongeveer 80% van de neuro-endocriene tumoren heeft somatostatinereceptoren. Het gebruik van een somatostatine-analoog remt de afgifte van biogene amines, wat resulteert in beheersing van symptomen zoals opvliegers en diarree.

Octreotide is beschikbaar als een kortwerkende subcutane injectie, evenals als een depot voor intramusculaire injectie (Sandostatin® LAR), die maandelijks kan worden toegediend. Patiënten moeten beginnen met 20-30 mg IM elke vier weken en het kan nodig zijn de dosis geleidelijk te verhogen. Kortwerkend octreotide kan worden gebruikt bij patiënten met ernstige of refractaire symptomen.

Lanreotide is een langwerkend geneesmiddel (depot somatuline) dat elke vier weken in een dosis van 60 tot 120 mg wordt toegediend. Het heeft dezelfde potentie als octreotide.

Beide somatostatine-analogen bieden symptoomverlichting bij 50-70% van de patiënten en biochemische reacties bij 40-60% van de patiënten. Veel onderzoeken hebben aangetoond dat octreotide en lanreotide ook de proliferatie van tumorcellen remmen.

De meest voorkomende bijwerkingen van somatostatine-analogen zijn misselijkheid, opgeblazen gevoel en steatorroe veroorzaakt door malabsorptie van de pancreas. Pancreasenzymsupplementen helpen meestal om ongunstige symptomen te verlichten. Door verminderde motoriek en contractie galblaas vanwege het remmende effect van somatostatine lopen patiënten het risico galsediment te ontwikkelen en galstenen.

- Chirurgie.

Bij patiënten met neuro-endocriene tumoren van de bronchiën met carcinoïdsyndroom die in een vroeg stadium worden gediagnosticeerd, leidt chirurgische resectie van de tumor tot volledige genezing van het carcinoïdsyndroom. Bij patiënten met chirurgisch reseceerbare levermetastasen, chirurgische resectie of gedeeltelijke hepatectomie verbeteren de symptomen. Er is gemeld dat bij patiënten met een ernstige tumorlast en uitgebreid gemetastaseerde ziekte palliatieve cytoreductieve chirurgie of operatie om de tumor te verwijderen verbetert de symptomen, morbiditeit en sterfte. Selectieve cholecystectomie kan ook worden voorgesteld tijdens de operatie om vorming te voorkomen afzettingen van de galwegen en de vorming van galstenen, die kunnen optreden bij analoge therapie somatostatine. Endoscopische resectie van vroege neuro-endocriene tumoren van de maag en het rectum (minder dan 1 cm) kan leiden tot volledig herstel van het carcinoïdsyndroom.

Bij patiënten met neuro-endocriene harttumoren met ernstige tricuspidalisregurgitatie kan vervanging van de tricuspidalisklep de mortaliteit verminderen.

Een patiënt die niet in aanmerking komt voor een operatie, maar een hogere tumorlast, vooral bij levermetastasen, transarterieel chemo-embolisatie.

- Refractaire symptomen.

De volgende therapieopties zijn beschikbaar voor een patiënt met refractaire symptomen:

1. Extra doses kortwerkend octreotide of frequentere depotdoses octreotide of lanreotide (elke drie weken in plaats van elke vier weken).
2. Telotristat: een orale tryptofaanhydroxylaseremmer die onlangs is goedgekeurd voor de behandeling van carcinoïdsyndroom, voor gebruik in combinatie met somatostatine-analogen om diarree onder controle te houden. Het wordt voorgeschreven in een dosis van 250 mg 3 maal daags bij de maaltijd.
3. Interferon: Interferon-alfa kan worden gebruikt bij een patiënt die niet reageert op een somatostatine-analoog. Interferon werkt door de celcyclus in tumorcellen te stoppen, T-cellen te stimuleren en angiogenese van tumorcellen te remmen, wat resulteert in tumornecrose.
4. Middelen tegen diarree zoals loperamide, lomotil, colestyramine (vooral voor degenen die een darmoperatie hebben ondergaan).
5. Systemische therapie. De meest voorkomende cytotoxische chemotherapie die wordt gebruikt voor het carcinoïdsyndroom is everolimus, een mTOR-remmer. Van everolimus is aangetoond dat het de symptomen verbetert door de klaring van 5-HIAA te verhogen, maar studies hebben geen verbetering van de ziektevrije overleving aangetoond.
6. Radioligandtherapie met peptidereceptoren voor de afgifte van gerichte straling aan tumoren die de somatostatinereceptor tot expressie brengen.

- Preventie en behandeling van carcinoïdcrisis.

Carcinoïde crisis: Patiënten met het carcinoïdsyndroom kunnen ernstige hemodynamische instabiliteit ervaren als gevolg van ernstige acute aanvallen van aanhoudende hyperemie met bronchospasme en hypotensie. Factoren die een carcinoïdcrisis kunnen veroorzaken zijn sedativa, anesthetica, catecholamines, chirurgie en tumornecrose. Dit komt door de plotselinge afgifte van de overweldigende hoeveelheid vasoactieve verbindingen.

Bij alle patiënten met metastasen moeten de dagelijkse 5-HIAA-spiegels in de urine worden bepaald. Bij een verhoging moet octreotide profylactisch worden voorgeschreven. Bij patiënten met functionerende tumoren of met levermetastasen is preoperatieve toediening van octreotide van 300 tot 500 g IM / verplicht om carcinoïdcrisis te voorkomen. Tijdens de operatie kan een aanvullende dosering nodig zijn. Adrenerge bloeddrukverlagende middelen, die een paradoxaal effect kunnen hebben, moeten worden vermeden.

Als zich een carcinoïdcrisis voordoet, moet octreotide 500-1000 mcg intraveneus worden toegediend als een bolus, gevolgd door continue infusie met een dosis van 50-200 mcg/uur. In het geval van intraoperatieve hypotensie moeten calcium en catecholamines worden vermeden, omdat ze de afgifte van mediatoren uit de tumor belemmeren.

- Aanbevelingen voor echocardiogrammen.

Patiënten met een significante toename (meer dan vijf keer de bovengrens van normaal) serum serotonine/5-HIAA in urine, tekenen en symptomen van carcinoïde hartziekte, of als een grote operatie gepland is, moet deze worden uitgevoerd echocardiogram.

Voorspelling

De prognose verschilt van patiënt tot patiënt. Het varieert van 95% 5-jaarsoverleving voor gelokaliseerde ziekte tot 80% 5-jaarsoverleving voor patiënten met levermetastasen. De mediane overlevingstijd sinds de start van de behandeling met octreotide is toegenomen tot ongeveer 12 jaar.